Immungedächtnis nach SARS-CoV-2: Eine COVID-Infektion schützt mindestens so gut wie die Impfung

Immunität muss reifen, die Entwicklung eines abwehrbereiten Immungedächtnisses benötigt Zeit. Das kann auch bei einer SARS-CoV-2-Infektion gut gelingen, wie aus einer aktuellen Metaanalyse hervorgeht.

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Mit dem Stichtag 28. Februar 2023 waren in Deutschland laut der vom Robert Koch-Institut (RKI) veröffentlichten Statistik 38 144 033 Menschen mit dem SARS-CoV-2-Virus infiziert gewesen (1). Sie alle tragen erheblich zur künftigen Immunität der Bevölkerung gegen die mit COVID-19 verbundene Morbidität und Mortalität bei. Das lässt sich aus einem aktuell veröffentlichten, systematischen Review zum Immunschutz infolge einer durchgemachten SARS-CoV-2-Infektion ableiten (2). Denn diese bislang umfassendste Metaanalyse zum Abwehrstatus von Genesenen bescheinigt ihnen, dass ihre infektvermittelte Protektion vor erneuten Attacken durch das Coronavirus „mindestens ebenso hoch, wenn nicht höher“ zu veranschlagen sei wie die nach einer vollständigen zweifachen Impfung mit mRNA-Vakzinen.

Das COVID-19-Forecasting-Team um den Epidemiologen und Gesundheitsökonomen Prof. Dr. Stephen S. Lim vom Institute for Health Metrics and Evaluation an der University of Washington hat 65 Studien aus 19 Ländern analysiert. Daraus wurde abgeleitet, wie gut Personen nach einer Infektion im Vergleich zu jenen geschützt waren, die sich nicht infiziert hatten: erstens vor einer erneuten Infektion (Reinfektion), zweitens vor einer symptomatischen COVID-19-Erkrankung und drittens vor einem schweren Verlauf – und zwar abhängig von der SARS-CoV-2-Variante und abhängig davon, wie viel Zeit seit der durchgemachten Infektion vergangen war. Personen mit Hybridimmunität von einer Infektion plus Impfung waren von diesem Vergleich ausgeschlossen.

Langer Schutz nach Genesung

Die Auswertung zeigte, dass jedwede SARS-CoV-2-Infektion oder eine überstandene symptomatische COVID-Erkrankung hohen Schutz vor einer erneuten Infektion gegenüber dem Wildtyp, der Alpha-, Beta- und Delta-Variante bot, dass dieser Schutz jedoch geringer für die weniger gefährliche Omikron BA.1-Variante ausfiel. Die gepoolte Wirksamkeit, von Omikron BA.1 infiziert zu werden, betrug 45,3 % – im Vergleich zu einem 82 %igen Reinfektionsschutz gegenüber den anderen Varianten. Genesene waren zu 44 % gegen eine symptomatische Erkrankung durch Omikron BA.1 gefeit, zu mindestens 82 % gegen Symptome durch Wildtyp, Alpha-, Beta- oder die Delta-Variante.

Infizierte und Genesene blieben mit 78 % vor einer schweren Erkrankung (stationäre Aufnahme oder Tod) bewahrt – und dies im Hinblick auf alle Varianten, einschließlich Omikron BA.1.

Der Schutz vor einer Reinfektion nahm mit der Zeit zwar ab. Er betrug jedoch 40 Wochen nach Infektion oder Erkrankung immer noch 78,6 % gegenüber allen Varianten außer Omikron (36,1 %). Gegen eine schwere Erkrankung hatten einst Infizierte und Genesene sogar dauerhaft anhaltenden Schutz erworben: Er lag bei allen Varianten 40 Wochen nach Infektion noch bei 90,2 % und fiel für Omikron BA.1 knapp genauso hoch (88,9 %) aus.

Somit hat es die aufgrund einer Infektion oder Erkrankung erworbene Immunität gegenüber der ansteckenderen Omikron-Variante ähnlich schwer wie Impfungen, hohe und anhaltende Immunität gegen die bloße Ansteckung zu gewährleisten. Der Schutz nach Genesung schneidet im Vergleich zur Impfung insgesamt jedoch eher besser ab.

Das Autorenteam verweist auf einen eigenen, noch unveröffentlichten Vergleich und auf Studien anderer Arbeitsgruppen, die dies bekräftigen (3, 4). Zuletzt zeigte das ein im Januar veröffentlichter Review über Real-World-Daten (5). Eine schwedische Arbeitsgruppe hatte sogar über einen Zeitraum von 20 Monaten anhaltend gute Immunität aufgrund einer SARS-CoV-2-Infektion zeigen können (6). Daher formuliert die COVID-19-Forecasting-Gruppe als eine der wichtigsten Schlussfolgerungen, dass eine überstandene Infektion ebenso gut, vermutlich sogar besser gegen Reinfektion, symptomatische oder schwere Krankheit und Tod durch Corona schützt als die doppelte Dosis von mRNA-Impfstoffen (Moderna und BioNTech/Pfizer) (7).

„Diese jüngsten Resultate einer so großen Metaanalyse sind eigentlich aus immunologischer Sicht nicht verwunderlich“, stellt Prof. Dr. rer. nat. Andreas Radbruch fest. Sie bestätigten außerdem die schon vor eineinhalb Jahren veröffentlichten Beobachtungen aus der britischen SIREN-Studie (SARS-CoV-2 immunity and reinfection evaluation study) unter Mitarbeitenden des nationalen Gesundheitssystems (NHS) (8). Auch hier wurde beobachtet, dass die natürliche Immunität, erworben durch Erregerkontakt, verlässlich Immunität hervorrufe.

Dies sei ein Phänomen, das ebenfalls bei anderen Infektionen auftritt, erläutert der frühere wissenschaftliche Direktor des Deutschen Rheuma-Forschungszentrums Berlin. „Ein Impfstoff enthält nur einen Bruchteil der antigenen Information des Pathogens“, so Radbruch. Denn die bloße Imitation eines Erregers bei der Impfung wollte schließlich deren schwere Nebenwirkungen vermeiden. „Deshalb ist die Reaktion des Immunsystems auf die Impfung oftmals schwächer – und die muss daher gegebenenfalls auch wiederholt werden“, erläutert der Zellbiologe.

Plasmazellen als Schutzgaranten

Entscheidend für die Qualität des Immunschutzes ist die Interaktion zwischen B- und T-Zellen über CD40/CD154 zur Bildung eines Immungedächtnisses. Dieses Membranprotein wird von bestimmten Subgruppen (TH2) der T-Helferzellen exprimiert und aktiviert B-Lymphozyten. Letztendlich kommt es für die Haltbarkeit einer Immunantwort darauf an, ob langlebige Plasmazellen entstehen, die ins Knochenmark einwandern, dort über Jahrzehnte angedockt an spezialisierte mesenchymale Stromazellen persistieren und eine Erinnerung für einen Erreger – in diesem Fall SARS-CoV-2 – bewahren.

Sie sezernieren ständig Antikörper, die das Virus verklumpen, für Fresszellen markieren oder neutralisieren – man nennt das das protektive Gedächtnis. Gleichzeitig wird ein reaktives immunologisches Gedächtnis gebildet, das aus Gedächtnis-B- und T-Lymphozyten besteht, die im Gewebe ruhen oder im Blut zirkulieren. Diese greifen ein, falls das Virus die Antikörperschranke überwindet. Sie bilden zudem mehr antikörpersezernierende Plasmazellen und töten selbstständig virusinfizierte Zellen ab.

Radbruch hatte mit einem seiner Kollegen bereits im vorletzten Jahr in der Fachzeitschrift „Nature“ die immunologische Evidenz dafür geliefert, die nachvollziehbar macht, dass eine Infektion eine lang anhaltende Immunität gegen SARS-CoV-2 induzieren kann (9). Der aktuelle Review bestätigt diese Argumentation gleichsam auf epidemiologischer Ebene. Für entscheidend hielt Radbruch damals eine von der Arbeitsgruppe um Prof. Dr. Ali Ellebedy vom Department of Pathology and Immunology der Washington University in St. Louis/Missouri ebenfalls in „Nature“ veröffentlichte Studie. Die US-Forscher hatte seinerzeit die Schwierigkeit gemeistert, die raren langlebigen Gedächtniszellen aufzuspüren. Sie fanden in 15 von 19 Genesenen im Knochenmark jene extrem seltenen Plasmazellen, deren Antikörper spezifisch für das SARS-CoV-2-Spike-Protein waren – und zwar 7 Monate nach der Infektion (10).

Steady State der Immunantwort

Darüber hinaus hatte sich dieses Immungedächtnis als stabil erwiesen: Bei einer erneuten Untersuchung 4 Monate später – also fast 1 Jahr nach der Infektion – war die Zahl dieser Plasmazellen bei allen Betroffenen (mit einer Ausnahme) erhalten geblieben. Deren Menge bewegte sich zudem in einer Größenordnung wie die jener Gedächtnisplasmazellen von Personen, die gegen Tetanus- oder Diphtherie geimpft worden waren. Von denen weiß man, dass sie jahrelange Immunität garantieren.

Nach 2 Impfungen mit einem mRNA-Impfstoff, so fand eine andere Arbeitsgruppe, sind es etwas weniger, rund 60 % davon (11). Dies stimmt ebenfalls mit den aktuellen Vergleichsresultaten zur besseren Immunität nach einer Infektion überein. Schließlich entsprach auch noch die Antikörperreaktion, die man gefunden hat, dem charakteristischen biphasischen Muster einer dauerhaften Immunantwort (Grafik). Zunächst werden in der Akutphase einer Infektion massiv Antikörper gegen das Virus produziert, nach rund 6 Monaten nur noch ¹∕5–¹∕10 dieser maximalen Menge. „Das ist genau das, was man erwarten würde“, erläutert Radbruch und präzisiert: „Der Shift von der Maximalproduktion in der Akutphase auf rund 10–20 % dieses Peaks markiert den Übergang von der Antikörperproduktion durch kurzlebige Plasmazellen auf langlebige Gedächtnis-Plasmazellen“.

Grafik

Die Antwort des Immunsystems auf eine SARS-CoV-2-Infektion

Dr. med. Michael B. Rothberg, Vizepräsident für Forschung an der Cleveland Clinic in Ohio, hat mit seinem Team während der Pandemie die Immunantwort nach Infektion ebenfalls untersucht. Er sieht in der jüngsten Metaanalyse die Bestätigung seiner eigenen Beobachtungen in Bezug auf die höhere Infektiosität der neueren Virusvarianten: Denn diesen gegenüber würden weder Impfungen noch vorherige Infektionen eine Ansteckung verlässlich verhindern, erläutert er auf Nachfrage (12, 13). Was nicht gravierend ist, denn: „Glücklicherweise“, so der US-Mediziner, „sind die aktuellen Varianten viel milder als frühere und daher die Mortalitätszahlen viel niedriger.“

Genesenenstatus überdenken

Entscheidend dürfe nämlich sein, dass sich der Schutz vor schweren Verläufen als hoch (88–90 %) und anhaltend (10 Monate) gegenüber allen Varianten erwiesen hat. Einig sind sich das Autorenteam und die Experten und Expertinnen, die sich international zu der aktuellen Metaanalyse äußern, dass sich niemand eine SARS-CoV-2-Infektion herbeisehnen sollte, um langfristig so gut geschützt zu sein (14, 15).

Der Immunschutz nach einer Infektion funktioniere zwar effektiv, die Impfung sei jedoch sicherer, weil man manche Infektionsfolgen nicht zu fürchten habe. Allerdings herrscht ebenso Einigkeit bei der Forderung, Genesene endlich angesichts der jüngsten Beobachtungen nicht länger als geringer geschützt zu betrachten als Geimpfte und ihnen gleiche Rechte zuzuerkennen. Ihr Immunstatus sei in puncto Infektanfälligkeit für SARS-CoV-2 und ebenso, was den Schutz vor symptomatischen und schwerwiegenden Verläufen angeht, keinesfalls schlechter als der von Geimpften.

Außerdem weisen Prof. Dr. Cheryl Cohen, Epidemiologin an der University of the Witwatersrand in Johannesburg, und Prof. Dr. Juliet Pulliam, South African Centre for Epidemiological Modelling and Analysis (SACEMA) an der Stellenbosch University in Südafrika, in ihrem Kommentar zu der aktuellen Metaanalyse auf die immense globale Bedeutung der Immunität durch Infektionen hin: Die SARS-CoV-2-Seroprävalenz wurde auf dem afrikanischen Kontinent im Dezember 2021 bereits auf 87 % geschätzt – zum Großteil sei dies das Resultat von Infektionen (16).

Was benötigen Genesene noch?

Zur Zeit sei unklar, hält Radbruch fest, ob Genesene überhaupt noch einen Booster brauchen. Wenn der Schutz vor schwerer Erkrankung selbst bei Omikron noch bei fast 90 % liege, müsse man dies bezweifeln. Vielmehr spräche die derzeitige Evidenz dafür, dass das Immungedächtnis stabil sei – von anderen SARS-CoV-Viren sei bekannt, dass sich die Antikörperspiegel über 17 Jahre konstant gehalten hätten (17).

Nach Ansicht von Radbruch ist es überdies nicht besonders schwierig, aus der immunologischen Evidenz, die jetzt umfassend von der epidemiologischen Evidenz bestätigt worden ist, Konsequenzen zu ziehen. „Es ist inzwischen belegt, dass die immunologischen Parameter sehr gut mit dem Schutz vor schwerer Erkrankung korrelieren“, erläutert der Immunologieexperte. Menge und Qualität der spezifischen Antikörper im Blut entsprächen dem Immunstatus, dem Schutz vor Infektion und Erkrankung. Es gehe dabei nicht nur um die neutralisierenden Antikörper gegen das Spike-Protein, sondern auch gegen andere Viruskomponenten. Denn agglutinierende, opsonisierende oder komplementbindende Antikörper würden ebenfalls systemisch vor schwerer Erkrankung schützen.

Es komme wesentlich darauf an, den Zeitverlauf für eine Prüfung eines ausreichenden Immunstatus mit in die Überlegungen einzubeziehen. Da die Antikörpermenge während der Immunreaktion im Verlauf von etwa 6 Monaten abnimmt, sollte man für jedwede Testung abwarten, bis dieser „steady state“ der Immunantwort erreicht ist. „Diese Werte sind einfach zu messen, das ist simple Serologie“, erklärt Radbruch. Anspruchsvoller wäre es, die Menge und die Qualität der Gedächtnis-T-Lymphozyten (CD4 und CD8) zu bestimmen, aber selbst dies ließe sich nach seinem Dafürhalten jenseits von Forschungsvorhaben etablieren. Es gäbe mithin genug Möglichkeiten, den Immunstatus von Genesenen im Zweifelsfall zu überprüfen.

Dies dürfte eine wichtige Handhabe für die Betroffenen darstellen, sollten bestimmte Rechte davon abhängig gemacht werden. Laut aktuellen Informationen auf der RKI-Homepage bestimmt § 22 a des Infektionsschutzgesetzes, wer rechtlich als „genesen“ gilt (18). Dazu muss 1. die Infektion durch einen Nukleinsäurenachweis (etwa PCR) nachgewiesen sein und 2. die Testung zum Nachweis der vorherigen Infektion mindestens 28 Tage und höchstens 90 Tage zurückliegen. Dr. med. Martina Lenzen-Schulte

Literatur im Internet: www.aerzteblatt.de/lit1023 oder über QR-Code.

aerzteblatt.de

Genesen und gut geschützt

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Wer eine SARS-CoV-2-Infektion überstanden hat, kann erneute Virusattacken erstaunlich effektiv abwenden.

►http://daebl.de/LN65

Literatur

1. Robert Koch-Institut: https://www.rki.de/DE/Content/InfAZ/N/Neuartiges_Coronavirus/Fallzahlen.html (last accessed 28 February 2023).

2. Stein C, Nassereldine H, Sorensen RJD, et al.: from the COVID-19 Forecasting Team: Past SARS-CoV-2 infection protection against re-infection: a systematic review and meta-analysis. 16. Februar 2023 (online first) https://doi.org/10.1016/S0140-6736(22)02465-5 (last accessed 28 February 2023).

3. Chemaitelly H, Ayoub HH, AlMukdad S, et al.: Protection from previous natural infection compared with mRNA vaccination against SARS-CoV-2 infection and severe COVID-19 in Qatar: a retrospective cohort study. Lancet Microbe 2022; 3 (12): e944–55

4. Cao Y, Wang J, Jian F, et al.: Omicron escapes the majority of existing SARS-CoV-2 neutralizing antibodies. Nature 2022; 602 (7898): 657–63

5. Mohammed H, Pham-Tran DD, Yeoh ZYM, et al.: A Systematic Review and Meta-Analysis on the Real-World Effectiveness of COVID-19 Vaccines against Infection, Symptomatic and Severe COVID-19 Disease Caused by the Omicron Variant (B.1.1.529). Vaccines (Basel) 19. Januar 2023; 11 (2): 224

6. Nordström P, Ballin M, Nordström A: Risk of SARS-CoV-2 reinfection and COVID-19 hospitalisation in individuals with natural and hybrid immunity: a retrospective, total population cohort study in Sweden. Lancet Infect Dis 2022; 22 (6): 781–90

7. Noch unveröffentlichte Daten aus der Begleitstudie von Nassereldine H des COVID-Forecasting Team (zitiert in 2).

8. Hall V, Foulkes S, Insalata F, et al.: SIREN Study Group. Protection against SARS-CoV-2 after Covid-19 Vaccination and Previous Infection. N Engl J Med 31. März 2022; 386 (13): 1207–20.

9. Radbruch A, Chang H-D: A long-term perspective on immunity to COVID. Nature 2021; 595 (7867): 359–60

10. Turner JS, Kim W, Kalaidina E, et al.: SARS-CoV-2 infection induces long-lived bone marrow plasma cells in humans. Nature 2021; 595 (7867): 421–5

11. Kim W, Zhou JQ, Horvath SC, et al.: Germinal centre-driven maturation of B cell response to mRNA vaccination. Nature 2022; 604 (7904): 141–5

12. Winchester NE, Shrestha NK, Kim P, et al.: Protection conferred by Delta and BA.1/BA.2 infection against BA.4/BA.5 infection and hospitalization: A Retrospective Cohort Study. J Infect Dis 10. Januar 2023; jiad003. DOI: 10.1093/infdis/jiad003

13. Rothberg MB, Kim P, Shrestha NK, et al.: Protection Against the Omicron Variant Offered by Previous Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 Infection: A Retrospective Cohort Study. Clin Infect Dis 8. Februar 2023; 76 (3): e142–7

14. Syal A: Immunity acquired from a Covid infection is as protective as vaccination against severe illness and death, study finds. The immunity generated from an infection was found to be “at least as high, if not higher” than that provided by two doses of an mRNA vaccine. NBC-News 17. Februar 2023. https://www.nbcnews.com/health/health-news/natural-immunity-protective-covid-vaccine-severe-illness-rcna71027.

15. Eckart N: Metaanalyse: Coronainfektion schützt mindestens 10 Monate vor schwerer Erkrankung. Deutsches Ärzteblatt 17. Februar 2023. https://www.aerzteblatt.de/nachrichten/141101/Metaanalyse-Coronainfektion-schuetzt-mindestens-10-Monate-vor-schwerer-Erkrankung.

16. Cohen C, Pulliam J: COVID-19 infection, reinfection, and the transition to endemicity. The Lancet 16 February 2023. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(22)02634-4

17. Anderson DE, Tan CW, Chia WN, et al.: Lack of cross-neutralization by SARS patient sera towards SARS-CoV-2. Emerg Microbes Infect Dezember 2020; 9 (1): 900–2

18. RKI COVID-19 und Impfen: Antworten auf häufig gestellte Fragen (FAQ) Gesamtstand: 23. Februar 2023. https://www.rki.de/SharedDocs/FAQ/COVID-Impfen/gesamt.html.