MEDIZINREPORT
Antibiotikaresistenzen: Viele Erfolge wurden erreicht, aber neue Gefahren drohen
Antibiotika so wenig wie möglich, so viel wie nötig einzusetzen, ist noch nicht selbstverständlich. Laut aktuellen Daten der europäischen Surveillance antimikrobieller Resistenzen ist Deutschland immerhin auf dem richtigen Weg. Aber es warten neue Bedrohungen – etwa kriegsbedingte.
Am 18. November 2022 publizierte das European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC) in Kooperation mit der Weltgesundheitsorganisation (WHO/Europe) den 2. „Surveillance of antimicrobial resistance in Europe“-Report (1). Für 27 Länder der Europäischen Union (EU) sowie Norwegen und Island hat das am ECDC angesiedelte European Antimicrobial Resistance Surveillance Network (EARS-Net) Daten gesammelt, die bis zum Jahr 2021 reichen. Die kontinuierliche und standardisierte Erhebung durch das EARS-Net spiegelt für ausgewählte Erreger die zeitliche Entwicklungen von antimikrobiellen Resistenzen (AMR) und deren Unterschiede in den Ländern Europas (2). Das Monitoring zielt auf die relevantesten Erreger bakterieller Krankenhausinfektionen:
- Staphylococcus aureus,
- Streptococcus pneumoniae,
- Enterococcus faecium/faecalis,
- Escherichia coli,
- Pseudomonas aeruginosa,
- Klebsiella pneumoniae
sowie seit 2012 auch
- Acinetobacter spp.
Daten für Deutschland stammen aus der Antibiotika-Resistenz-Surveillance (ARS) des Robert Koch-Instituts (RKI).
Viel Sonne, aber auch Schatten bei den Resistenzen
Einen Überblick über die Lage hierzulande gaben Experten in einer Veranstaltung des Science Media Centers (SMC) Germany (3). Günstig ist die Entwicklung bei Escherichia coli als häufigstem Erreger nosokomialer Infektionen. Die kombinierte Resistenz dieses Bakteriums gegen Cephalosporine der 3. Generation (zum Beispiel Cefixim, Cefpodixim, Ceftriaxon), Fluorchinolone (zum Beispiel Ciprofloxacin, Levofloxacin) und Aminoglykoside (zum Beispiel Streptomycin) hatte um 2005 einen starken Anstieg in Deutschland und Österreich verzeichnet. Sie sank ab 2017 in beiden Ländern und bewegt sich nun bei rund 3 %, stellte Dr. med. Tim Eckmanns fest, Leiter des Fachgebiets Nosokomiale Infektionen, Surveillance von Antibiotikaresistenz und -verbrauch am RKI.
Noch günstig, mit einem diskreten Anstieg über die letzten Jahre, sei die Resistenzsituation von Klebsiellen gegen Carbapeneme (zum Beispiel Meropenem, Ertapenem). In Deutschland und in Österreich hält sie sich unter 1 %. Hingegen sind mittlerweile rund 15 % der Isolate von Pseudomonas aeruginosa resistent gegen diese wichtige Antibiotikagruppe. „Dies ist derzeit der einzige Resistenzanstieg, den wir in Deutschland sehen“, betonte Eckmanns, von Haus aus Hygieniker. Bei der Acinetobacter-Speziesgruppe sind rund 4 % in Deutschland, aber 19 % in Österreich resistent gegen Fluorchinolone, Aminoglykoside und Carbapeneme.
Eine günstige Entwicklung zeigt sich auch bei Staphylococcus aureus, dem Keim, an dem auch Laien lange Zeit eine Multiresistenz festgemacht haben. Die Methicillin-Resistenz von Staphylococcus aureus ist seit 10 Jahren auf dem Rückmarsch und sank deutlich unter 10 %.
Ein Problem für Deutschland zeigen die Daten allerdings bei Enterococcus faecium und der Resistenz gegen Vancomycin (VRE): Sie steigt tendenziell seit 20 Jahren und hält sich derzeit stabil mit mehr als 20 % auf einem hohem Niveau. „VRE ist die einzige Resistenz, wo Deutschland über dem Durchschnitt von anderen EU-Ländern liegt“, hielt Eckmanns fest. In Österreich bleibt die Kurve flach unter 5 %; in der Schweiz liegt sie bei weniger als 10 %. In der Schweiz, die nicht in EARS-Net erfasst wird, ist die Situation bezüglich der genannten Erreger insgesamt sehr ähnlich wie in Deutschland und Österreich (4).
Hohe Krankheitslast durch Resistenzen
Weitet man die Perspektive auf die WHO-Region Europa aus, fällt das massive Nord-Süd- und West-Ost-Gefälle antimikrobieller Resistenzen ins Auge, mit höheren Raten im Osten und im Süden. Die Klebsiellenresistenz gegen Carbapeneme beispielsweise, die sich in Nordwesteuropa unter 1 % hält, erreicht in Italien, der Türkei und einigen Ländern des Nahen Ostens 25 bis 50 %, in Griechenland und Russland über 50 %.
Wie massiv sich Resistenzen tatsächlich in verlorene gesunde Lebensjahre (DALY, disability-adjusted life years) übersetzen, zeigen die Daten des ECDC (5): In Griechenland, Italien und Rumänien wird ein Großteil der DALYs auf Infektionen mit Carbapenem-resistenten Klebsiellen zurückgeführt. Diese 3 Länder haben in der EU die höchste Krankheitslast durch Infektionen mit Antibiotika-resistenten Bakterien – mit jeweils weit über 400 DALYs pro 100 000 Einwohner und Land im Jahr 2020 sowie mehr als 2 000 DALYs von 2016 bis 2020. Deutschland lag in der Studie des ECDC im Mittelfeld mit 173 DALYs im Jahr 2020. Besser schnitten unter anderem Frankreich (128), Spanien (116), Österreich (81) und vor allem die Niederlande (46) ab. In Deutschland trugen besonders die Vancomycin-resistenten Enterococcus faecium und die gegen Cephalosporine der 3. Generation unempfindlichen Escherichia coli zum Verlust an gesunden Lebensjahren infizierter Patienten bei. Die zuletzt genannte Resistenz spielt die bedeutendste Rolle gerade in den hinsichtlich AMR am besten aufgestellten EU-Ländern (Grafik).
Die verschiedenen (multi)resistenten Keime sind aus klinischer Sicht unterschiedlich zu gewichten, führte Prof. Dr. med. Mathias W. Pletz, Direktor des Instituts für Infektionsmedizin und Krankenhaushygiene am Universitätsklinikum Jena, aus. MRSA, der Methicillin-resistente Staphylococcus aureus, lange Zeit der Inbegriff der Multiresistenz, stelle aus klinischer Sicht heute kein großes Problem mehr dar. Ein Rückgang zeige sich vor allem in Kliniken mit einer – nicht zuletzt dank des Hygieneförderprogramms der Bundesregierung – verbesserten Hygiene. Denn der auf der Haut getragene Staphylococcus aureus lässt sich mit antiseptischen Waschungen entfernen. Dass die MRSA-Resistenz auch therapeutisch keine große Herausforderung mehr ist, liege aber auch an neuen Antibiotika, die gut funktionieren, wie Linezolid, Daptomycin, Tigecyclin, Ceftarolin, Ceftobiprol, und alten Antibiotika, die noch nicht versagen, etwa Doxycyclin, Cotrimoxazol und Fosfomycin.
Problematischer stellt sich die Lage bei multiresistenten gramnegativen Erregern (MRGN) dar, die den Darm besiedeln. „Den Darm kann man nicht dauerhaft sanieren, das ist derzeit Stand der Wissenschaft. Sie können keine Antiseptika trinken“, unterstrich Pletz. Zu den wichtigsten MRGN-Bakterien gehören:
- Enterobacteriaceae, namentlich Escherichia coli,
- Klebsiella pneumoniae,
- Klebsiella oxytoca,
- Proteus spp.,
- Enterobacter spp.
Enterobacter-Spezies verursachen insbesondere Pneumonien, Septikämien, Wund- und Harnwegsinfektionen und bei Neugeborenen auch Meningitiden. Die Nonfermenter Pseudomonas aeruginosa und Acinetobacter baumannii können sich ebenfalls im Magen-Darm-Trakt ausbreiten. Acinetobacter baumannii hat als Erreger von Harn-, Wund- und Atemwegsinfektionen, nosokomialer Pneumonie und Sepsis an klinischer Bedeutung gewonnen (6).
Entwicklung neuer Antibiotika als große Herausforderung
Anders als MRSA sind MRGN in der Lage, verschiedenste Resistenzmechanismen zu erwerben und zu exprimieren. Manche reduzieren die Bildung der Porine, jener Kanäle, durch die Antibiotika die Zelle penetrieren. Andere nutzen Effluxpumpen, um die Angreifer aus der Bakterienzelle hinauszubefördern, oder spezifische Enzyme, die die Antibiotika „knacken“, zum Beispiel Betalaktamasen und Carbapenemasen.
„Die meisten multiresistenten Gramnegativen nutzen mehrere Mechanismen gleichzeitig. Hier ist es wirklich schwer, ein gutes Antibiotikum zu entwickeln. Auch die derzeit verfügbaren Reserveantibiotika mit ihren unterschiedlichen Wirkmechanismen funktionieren immer nur bei einem Teil dieser multiresistenten Erreger“, sagte Pletz. Schon jeder 10. Patient, der in die Jenaer Klinik komme, sei Träger von Extended-Spectrum-Betalaktamasen-(ESBL-)bildenden Bakterien. Diese sind resistent gegen Penicilline, Cephalosporine jeder Generation und Monobactame (zum Beispiel Aztreonam). Therapieoptionen sind – falls noch sensibel – Fluorchinolone oder, bei schweren Infektionen als „last resort“, Carbapeneme.
Kriegsverletzte häufig mit resistenten Keimen infiziert
Carbapenem-resistente MRGN seien bei uns noch selten, aber in Osteuropa sehe das ganz anders aus: „Ganz schnell kann vom Ausland plötzlich eine bestimmte Resistenz kommen, die sich dann aber bei uns ausbreitet“, merkte Eckmanns an. Eine aktuelle Untersuchung des Nationalen Referenzzentrums für gramnegative Erreger und eine Arbeit aus Jena zeigen zum Beispiel, dass Kriegsverletzte, die aus der Ukraine für die weitere Versorgung übernommen werden, häufig mit verschiedenen Carbapenemase-Bildnern kolonisiert oder infiziert sind.
Pletz empfahl in der derzeitigen Lage, alle Patienten, die aus ukrainischen Krankenhäusern übernommen werden – nicht nur Kriegsverletzte – unbedingt auf multiresistente Erreger (MRE, vor allem MRGN) nach Vorgaben der Kommission für Krankenhaushygiene und Infektionsprävention beim RKI (KRINKO) zu screenen und – falls möglich – bis zum Vorliegen des Screening-Befundes präemptiv zu isolieren. Beim MRGN-Screening werden Abstriche von Haut, Mund-Rachen-Raum und Rektum genommen (6). Bei Nachweis einer Carbapenemase ist der Erreger, auch bei phänotypischer Sensitivität im Antibiogramm, als 4-MRGN zu klassifizieren (7). 4-MRGN bedeutet, dass die Erreger gegen die Antibiotikagruppen Acylureidopenicilline, Cephalosporine der 3. und 4. Generation, Fluorchinolone sowie Carbapeneme resistent sind.
Teilentwarnung gab Pletz bei den Vancomycin-resistenten Enterokokken (VRE). Zwar liegt Deutschland hier über dem EU-Resistenzdurchschnitt, dies sei aber zumindest für Patienten ohne Immunschwäche klinisch nicht so relevant. „Die meisten Patienten, die an multiresistenten Erregern versterben, sterben typischerweise an der im Krankenhaus erworbenen Lungenentzündung. Und die kann der Vancomycin-resistente Enterococcus nicht hervorrufen. Er kann aber Blutstrominfektionen auslösen, vor allem bei Krebspatienten. Und da ist er tatsächlich ein Problem.“
In der Humanmedizin werden 85 % der Antibiotika im ambulanten Bereich verschrieben. Der größte Selektionsdruck herrscht auf den Intensivstationen, wo im Schnitt jeder Patient mehr als ein Antibiotikum erhält, manche 2, 3 oder 4. Hinzu komme, so Eckmanns, dass schwer erkrankte Patienten nicht selten zum Beispiel aus entlegenen Gegenden in ein regionales Krankenhaus und dann in eine Uniklinik „wandern“ und Resistenzen mitbringen.
Besorgt äußerten sich die Experten zur Anwendung von Antibiotika in der Veterinärmedizin. Zwar ging seit dem Start des Monitorings durch das Bundesamt für Verbraucherschutz und Lebensmittelsicherheit (BVL) der jährliche Verbrauch von Antibiotika in der Tiermedizin von 1 706 Tonnen (!) im Jahr 2011 auf 601 Tonnen im Jahr 2021 zurück (8). Darunter befinden sich aber immer noch 5,6 Tonnen Fluorchinolone – hochwirksame Antibiotika, die auch besonders schnell Resistenzen hervorrufen. Sie würden unter anderem in der Metaphylaxe in der Tierproduktion eingesetzt: Erkrankt ein Tier in einem Großstall, wird allen das Antibiotikum ins Futter gemischt. „Fluorchinolone haben eigentlich in der Tierproduktion nichts zu suchen“, unterstrich Pletz.
Welche Maßnahmen für Erfolge nötig sind
Der ECDC-Report berechnet, dass jedes Jahr 35 000 Menschen in der Europäischen Union durch antimikrobielle Resistenzen sterben (1). Für Deutschland schätzte Eckmanns die Zahl der Opfer typischer Erreger wie VRE, MRSA, Carbapenem-resistente Enterobakterien und Drittgenerations-Cephalosporin-resistente Bakterien auf 2 500 pro Jahr. Deshalb dürfe man sich nicht auf der relativ guten Resistenzlage in Deutschland ausruhen. „Wir werden das Problem Antibiotikaresistenz auf keinen Fall los. Das ist nicht eine Pandemie, die irgendwann endet.“ Es brauche eine Daueranstrengung auf klinischer, hygienischer, epidemiologischer und mikrobiologischer Ebene, um ein gutes Niveau zu halten, zusätzlich auch immer wieder neue Medikamente.
„Wir brauchen eine Bündelstrategie. Ohne neue Substanzen wird es nicht gehen“, betonte Pletz. Auf der anderen Seite müssen die verbliebenen Substanzen klug eingesetzt werden, mahnte der Kliniker. „Wir sehen die Erfolge des Antibiotic-Stewardship-Programms, wo Ärzte in rationaler Antibiotikatherapie geschult werden, sodass man nicht zu lange und so schmal wie möglich therapiert, und bei einem Therapieversagen nachdenkt und nicht einfach das nächst breitere Antibiotikum wählt.“ Nicht jede klinisch relevante Entzündungskonstellation sei durch eine Infektion bedingt. Ein Beispiel sei das Erysipel, das man klinisch nicht immer gut von einer Thrombose unterscheiden kann.
Pletz plädierte für eine „gewisse Diagnostik“ in den Arztpraxen. Gerade die niedergelassenen Kollegen – 85 % der Antibiotika werden im niedergelassenen Bereich eingesetzt – müssten schnell entscheiden. „Wir brauchen in den Arztpraxen Point-of-care-Geräte, mit welchen man innerhalb von ein paar Minuten weiß, ob das eine bakterielle oder eine Virusinfektion ist.“
Jedes neue Antibiotikum, das eingeführt wird, bewährt sich etwa 10 bis 15 Jahre, bevor sein Nutzwert zunehmend schmaler wird. Die Entwicklung einer neuen Substanz kostet die Pharmaindustrie Hunderte Millionen. „Ist sie marktreif, legen die Kliniker sie ganz weit nach hinten, um sie nicht zu verbrennen“, beschrieb Pletz das Dilemma. Weil neue Antibiotika für die Pharmakonzerne defizitär sind, haben sie sich aus der Entwicklung verabschiedet. Diese liegt derzeit oft in der Hand von kleinen Start-up-Unternehmen. Weder öffentliche Förderung noch Risikokapital reichen aber aus, um geeignete Kandidaten durch eine Phase-3-Studie zu bringen. Prof. Dr. rer. nat. Michael Müller, Lehrstuhlinhaber für Pharmazeutische und Medizinische Chemie an der Universität Freiburg, beschrieb dies gegenüber dem Deutschen Ärzteblatt als „klaren Fall von Marktversagen“ (9).
Marktversagen bei Antibiotika mit Anreizen begegnen
Als Ausweg würden verschiedene Zahlmodelle diskutiert, um die Entlohnung vom Verkaufsvolumen zu entkoppeln. „Wir müssen die Honorierung der Industrie vom Verkaufsvolumen entkoppeln. Wo sie vom Umsatz der Antibiotika abhängt, entstehen Resistenzen“, so Müller weiter. Große Firmen favorisieren das Voucher-System: Für die Entwicklung eines Antibiotikums, das während der Patentzeit kaum eingesetzt wird, darf das Unternehmen das Patent für einen seiner Blockbuster verlängern.
Ein anderes Modell sind Vorhaltepauschalen. Dabei erhält ein Hersteller fixe Zahlungen während beispielsweise 10 Jahren. Die britische Regierung hat ein Modell vorgeschlagen, bei dem zunächst der Wert eines Antibiotikums für das nationale Gesundheitssystem in einem Health Technology Assessment geschätzt wird. An einer entsprechenden Vorhaltepauschale für Pharmaunternehmen sollen sich anschließend weitere Länder beteiligen (10). Ralf Schlenger
Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit1123
oder über QR-Code.
| 1. | WHO/ECDC report: antimicrobial resistance a serious threat to patient safety in European Region. WHO Europe News 18. November 2022. https://www.who.int/europe/news/item/18-11-2022-who-ecdc-report--antimicrobial-resistance-a-serious-threat-to-patient-safety-in-european-region (last asccessed on 9 March 2023). |
| 2. | European Antimicrobial Resistance Surveillance Network (EARS-Net): https://www.ecdc.europa.eu/en/about-us/partnerships-and-networks/disease-and-laboratory-networks/ears-net (last asccessed on 9 March 2023). |
| 3. | Science Media Center (SMC) Germany. Antibiotika – Einsatz, Resistenzen und Alternativen. Pressbriefing vom 17. November 2022. |
| 4. | Federal Office of Public Health and Federal Food Safety and Veterinary Office: Swiss Antibiotic Resistance Report 2022 https://www.anresis.ch/publication-category/sarr/ (last asccessed on 9 March 2023). |
| 5. | EU/ECDC: ECDC TECHNICAL REPORT Assessing the health burden of infections with antibiotic-resistant bacteria in the EU/EEA, 2016–2020. 17. November 2022. https://www.ecdc.europa.eu/en/publications-data/health-burden-infections-antibiotic-resistant-bacteria-2016-2020 (last asccessed on 9 March 2023). |
| 6. | Hygienemaßnahmen bei Infektionen oder Besiedlung mit multiresistenten gramnegativen Stäbchen. Empfehlung der Kommission für Krankenhaushygiene und Infektionsprävention (KRINKO) beim Robert Koch-Institut (RKI). Bundesgesundheitsbl 2012; 55: 1311–54 . |
| 7. | Bayerische Landesarbeitsgemeinschaft resistente Erreger (LARE): Empfehlungen zum Screening auf 4-MRGN (multiresistente gramnegative Stäbchen-Bakterien gemäß KRINKO-Empfehlung 10/2012) (Stand: 25. September 2019): https://www.lgl.bayern.de/downloads/gesundheit/hygiene/doc/lare_merkblatt_mrgn_screening.pdf (last asccessed on 9 March 2023). |
| 8. | Bundesamt für Verbraucherschutz und Lebensmittelsicherheit (BVL): Antibiotikaresistenzen bei Lebensmittel liefernden Tieren. https://www.bvl.bund.de/DE/Arbeitsbereiche/05_Tierarzneimittel/03_Tieraerzte/05_Antibiotikaresistenzen/03_Lebensmittel_liefernde_Tiere/Lebensmittel_liefernde_Tiere_node.html (last asccessed on 9 March 2023). |
| 9. | Persönliche Kommunikation, 10. Januar 2023. |
| 10. | Department of Health and Social Care. Development of new antibiotics encouraged with new pharmaceutical payment system. 9 July 2019: https://www.gov.uk/government/news/development-of-new-antibiotics-encouraged-with-new-pharmaceutical-payment-system (last asccessed on 9 March 2023). |
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