Post COVID und Post-Vakzin-Syndrom: Die Pandemie nach der Pandemie

Eine SARS-CoV-2-Infektion lässt sich heute erfolgreicher behandeln als in der Anfangszeit der Pandemie. Im Gegensatz dazu sind die Langzeitfolgen einer COVID-19-Erkrankung noch wenig verstanden und effektive Therapien hierfür noch nicht etabliert.

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Die als Post-COVID-Syndrom (PCS) zusammengefassten, alltagsrelevanten chronischen Verläufe haben erhebliche soziale und gesundheitsökonomische Auswirkungen: Die Krankheitslast ist hoch, internationale Studien gehen von einer Prävalenz von 10–15 % nach SARS-CoV-2-Infektion aus (1). Nach internationaler Studienlage persistiert mindestens die Hälfte der adulten PCS-Fälle über mehr als 12 Monate, von denen wiederum 20 % mit schweren Einschränkungen im Alltag einhergehen (2, 3, 4, 5).

Vom PCS sind häufig junge, sozial aktive, im Erwerbsleben stehende Menschen betroffen. Der Anteil der Frauen ist überproportional hoch. Für die erwartbare Welle an dieser „chronic disability“ ist das deutsche Gesundheitssystem bisher unzureichend aufgestellt, erkennbar an den langen Wartelisten der PCS- Ambulanzen. Long COVID (LC) und PCS sind definiert als anhaltende oder neu aufgetretene, anderweitig nicht erklärbare Beschwerden nach bestätigter oder wahrscheinlicher Infektion mit SARS-CoV-2. LC gilt als Oberbegriff für mindestens 4 Wochen bestehende Symptome nach Infektion; PCS empfiehlt die Weltgesundheitsorganisation WHO als Diagnose für SARS-CoV-2-assoziierte Symptome, die später als 3 Monate nach Infektion noch vorhanden sind, anhalten oder wiederkehren und den Alltag beeinträchtigen (ICD-10 U09.9). Die Symptome können sich verändern, zeitweilig sistieren und wieder neu auftreten (4). Es wird mindestens 28, alle Organsysteme betreffenden Symptome berichtet (6, 7). Am häufigsten sind Fatigue, Belastungsintoleranz, Dyspnoe, Schlafstörungen, Schmerzen und kognitive Dysfunktion sowie Anosmie und Dysgeusie (8). Trotz seiner klinischen Heterogenität gibt es zumindest teilweise diagnostisch abgrenzbare Subgruppen (Grafik) (9). Diese Subgruppenklassifizierung hat sich in Praxis und Forschung bewährt. Etliche Symptomkonstellationen lassen sich – obwohl es Cluster gibt – hier nicht einordnen. PCS-ähnliche Zustände gibt es nicht zuletzt nach Impfungen gegen SARS-CoV-2. Sie werden als Post-Vakzine-Syndrome, Post-Vac-Syndrome oder Post-Vakzinierungssyndrom (PVS) (10, 11) bezeichnet.

Grafik

Klinischer Algorithmus zur Abklärung von Patienten mit V. a. Post-COVID-Syndrom

Diagnostisch abgrenzbar sind:

• protrahierte postvirale Rekonvaleszenz, bei der erst nach Monaten die frühere Gesundheit erreicht wird; das gibt es auch bei anderen Infektionskrankheiten wie einer Influenza oder der Mononukleose
• Organschädigungen wie Lungenfibrose, Schlaganfälle, Herz- oder Nierenerkrankungen, die durch COVID-19 oder dessen Therapie hervorgerufen wurden
• Post-Intensive-Care-Syndrome (PICS) sowie posttraumatische Belastungsstörungen nach intensivmedizinischer Behandlung
• von COVID-19 verstärkte oder hervorgerufene Erkrankungen; vor allem Autoimmunerkrankungen, etwa das Guillain-Barré-Syndrom, Diabetes Typ 1, autoimmune Polyneuropathien und Enzephalitiden oder Lupus erythematodes
• spezifische Kreislaufregulationsstörungen wie das Posturale orthostatische Tachykardiesyndrom (POTS) und die Orthostatische Hypotonie (OH)
• Myalgische Enzephalomyelitis/Chronisches Fatigue-Syndrom (ME/CFS)

Das epidemiologische Profil des PCS unterscheidet sich nach Geschlecht, Alter und jeweiliger Subgruppe. Jugendliche sind seltener betroffen als Erwachsene, am wenigsten die Kinder (12). Die Prävalenz bei primär nichthospitalisierten, SARS-CoV-2-infizierten Minderjährigen liegt vermutlich im einstelligen Prozentbereich (13). Während organspezifische Folgen des PICS eher vorerkrankte ältere Männer betreffen, dominieren in den anderen Untergruppen vormals gesunde, oft weibliche Patienten im mittleren und jüngeren Lebensalter.

Pathogenese noch unklar

Es gibt zahlreiche pathogenetische Erklärungsversuche; sie variieren je nach Subgruppe und werden intensiv beforscht. Die SARS-CoV-2-Infektion führt oft zu einer starken und länger anhaltenden Immunaktivierung, auch nach vorheriger Impfung (14). Inzwischen liefern eine Reihe von Studien Hinweise auf eine anhaltende Entzündungsreaktion mit im Vergleich zu Genesenen erhöhten Spiegeln von Interferonen und Zytokinen sowie aktivierten T-Zellen und myeloischen Zellen (15, 16). Mehrere Studien zeigen mehr als 6 Monate nach COVID-19 persistierende virale Proteine in Plasma, Monozyten oder Darmzellen, ohne dass sich eine virale Replikation nachweisen ließ (17, 18, 19).

Andere Studien liefern Hinweise auf eine endotheliale Dysfunktion und beeinträchtigte Mikrozirkulation, die wiederum eine verminderte Gewebeoxygenierung verursachen können (20). Welche Rolle dabei die Bindung des SARS-CoV-2-S1-Proteins an Endothelzellen sowie eine über den Angiotensin-II-Typ-1-Rezeptor (AT1R) vermittelte, proinflammatorisch wirkende Dysbalance im Renin-Angiotensin-System (RAS) spielen könnte, wird derzeit untersucht (21, 22). Auch erhöhte Konzentrationen des potenten Vasokonstriktors Endothelin-1 (ET-1) wurden festgestellt (20). Eine Herpesvirus-Reaktivierung, insbesondere des Epstein-Barr-Virus (EBV) könnte zur Entstehung eines PCS beitragen (17). Auch antinukleäre Autoantikörper sowie gegen Zytokine, Chemokine, Komplementkomponenten und neuronale Strukturen gerichtete Autoantikörper wurden bei PCS beschrieben. Möglicherweise spielt eine Kreuzreaktivität von Antikörpern gegen SARS-CoV-2 mit Wirtsproteinen eine pathogene Rolle (23).

Ebenso ist die Funktion von Autoantikörpern gegen G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCR) beim PCS verändert; deren Titer korrelierte mit dem Schweregrad von COVID-19 und der Symptomschwere des PCS (24, 25). Autoantikörper gegen GPCR sowie eine endotheliale Dysfunktion könnten ebenso bei ME/CFS nach anderen Infektionen eine Rolle spielen (26). Die SARS-CoV-2-Impfung kann ebenfalls Autoimmunphänomene oder eine EBV-Reaktivierung triggern; die möglichen Mechanismen des PVS sind allerdings bislang wenig untersucht und unklar (27).

Hohe diagnostische Hürden

Zu den Herausforderungen der Diagnostik liegt inzwischen eine kürzlich aktualisierte AWMF-Leitlinie auf S1-Niveau vor (28). Organbezogene Symptome und Befunde wie Dyspnoe, Thoraxschmerz oder neurologische Ausfälle werden nach etablierter Praxis abgeklärt. Oft dominiert beim PCS – bei fast allen Subgruppen – ein Cluster aus Fatigue, Belastungsintoleranz und kognitiver Dysfunktion mit verlangsamtem Denken, Gedächtnis- und Wortfindungsstörungen (Grafik).

Zudem ist gezielt auf Orthostatische Intoleranz (OI) und die häufige Post-Exertional Malaise (PEM) zu achten (29). PEM beschreibt als Sonderform der Belastungsintoleranz die Verschlechterung vorbestehender Krankheitssymptome infolge geringer körperlicher oder geistiger Belastung (30). Sie kann während Belastung, kurz danach oder deutlich verzögert auftreten. Die länger als 14 Stunden anhaltende PEM ist das Leitsymptom einer Myalgischen Enzephalomyelitis oder dem Chronischen Fatigue-Syndrom (ME/CFS); sie hat somit einen hohen diagnostischen Stellenwert (29, 31).

Die Leitlinie empfiehlt wegen der hohen therapeutischen Relevanz beim Vorliegen von Fatigue, Belastungsintoleranz und anamnestischer OI einen Orthostasetest zur Abklärung von POTS oder OH. Auch Depressionen, Angststörungen und Panikzustände können im Kontext von PCS auftreten und werden entsprechend der Leitlinie abgeklärt (28). Hierbei ist wichtig, eine im Rahmen des PCS auftretende affektive Symptomatik nicht automatisch als psychogen zu klassifizieren, da diese auch durch die im Rahmen von POTS und ME/CFS oft bestehende adrenerge Hyperstimulation oder Dysautonomie bedingt sein kann.

ME/CFS – die Crux beim PCS

ME/CFS ist in der ICD-11 unter G93.3 als Erkrankung des Nervensystems kodiert. Sie zählt zu den schwerwiegendsten und komplexesten Ausprägungen des PCS-Spektrums, allerdings fehlen verlässliche epidemiologische Daten (29, 32). Es wird erwartet, dass sich die präpandemische Prävalenz des ME/CFS von etwa 0,3–0,8 % der Bevölkerung aufgrund von Post-COVID-ME/CFS deutlich steigern könnte (33, 34). Man beziffert die ökonomische Belastung der USA von aktuell etwa 1,5 Millionen ME/CFS-Fällen auf 36–51 Milliarden Dollar pro Jahr (33).

Dies ist der Krankheitsschwere geschuldet, die bei etwa 60 % der Betroffenen zur Erwerbsunfähigkeit und etwa ¼ zu einer Bindung an Haus oder Bett führt (35). ME/CFS ist altersübergreifend mit erheblich reduzierter sozialer Teilhabe und Lebensqualität assoziiert. Obwohl ME/CFS nach vielen anderen Infektionskrankheiten auch in Reviews gut beschrieben ist, ist die Erkrankung wenig erforscht und vielen Therapierenden nicht oder nicht gut bekannt (12, 36). Die Diagnose basiert auf einem mehrdimensionalen, international konsentierten klinischen Kriterienkatalog (Kasten). Das Screening auf ME/CFS kann in der Praxis anhand der konzisen Kriterien des Institute of Medicine (IOM) erfolgen (37). Für Kinder gibt es Adaptationen (38, 39). Je länger eine Fatigue im Rahmen des PCS persistiert (> 3 Monate bei Kindern und Jugendlichen, > 6 Monate bei Erwachsenen) und je länger eine damit verbundene PEM nach Belastung andauert, desto eher sollte eine ME/CFS abgeklärt werden (29, 40).

Bislang ist keine kausale Therapie des PCS, inklusive Post-COVID-ME/CFS etabliert. Dennoch können Beschwerden und Lebensqualität durch eine symptomorientierte Therapie erheblich gebessert werden. Strukturelle Organveränderungen und das PICS werden gemäß Befund und den dafür etablierten Therapieprotokollen behandelt. Fehlen Hinweise auf strukturelle Organerkrankungen, wird neben der symptomorientierten Therapie ausführlich zum Selbstmanagement angeleitet – orientiert an der individuellen Belastbarkeit (28, 41, 42).

Bei Fatigue, die im Rahmen anderer Erkrankungen wie Burn-out, Depression, degenerativen oder Stoffwechselerkrankungen auftritt, ist die Sporttherapie gut wirksam. Bei PEM steht indessen bei einer Fatigue das sogenannte Pacing im Vordergrund (35). Das Energiemanagement sollte vorausschauend die Belastung an die Alltagsaktivität anpassen, sodass eine lange anhaltende PEM bestmöglich vermieden wird (43). Ausreichend Ruhepausen, regelmäßige Entspannungsübungen, konsequente Schlafhygiene und Atemtechniken können beim Pacing hilfreich sein (12, 36). Abhängig von den führenden Symptomen ist multimodal, interdisziplinär, ambulant oder stationär zu therapieren. Mehrwöchige stationäre Rehabilitationen werden inzwischen von verschiedenen Institutionen angeboten. Für Betroffene mit ME/CFS gibt es dagegen nur sehr wenige spezialisierte Anlaufstellen. Bei schwerem ME/CFS muss die Versorgung aufsuchend erfolgen. Telemedizin kann eine wertvolle Ergänzung liefern.

Im Vordergrund stehen meist Schmerzen, Schlaf- und Kreislaufstörungen. Bei POTS werden zunächst eine erhöhte Trinkmenge bis zu 3 l/d, eine Salzzufuhr bis 10 g/d – soweit kein arterieller Hypertonus vorliegt – sowie Kompressionsstrümpfe (+/− Leibbinden) empfohlen; nur bei fehlendem Ansprechen sollten kreislaufwirksame Medikamente wie Midodrin, Ivabradin, Mestinon, ß-Blocker, Hydrokortison (teilweise off-label) eingesetzt werden (44).

Hilfe durch Selbsthilfegruppen

Zum sozialmedizinischen Support zählen: einen Nachteilsausgleich in Schule, Ausbildungs- oder Arbeitsplatz sowie gegebenenfalls eine Erwerbsminderungsrente oder einen Behinderungs- oder Pflegegrad zu beantragen. Die Betroffenen sollten zudem auf PCS-spezifische Informationsportale, beispielsweise des Robert Koch-Instituts (RKI), auf Beratungshotlines der Krankenkassen sowie Unterstützungsangebote von regionalen und nationalen Selbsthilfegruppen und Betroffenenorganisationen hingewiesen werden.

Sehr informativ sind die Webseiten der großen nationalen Verbände „Long COVID Deutschland“ und „Deutsche Gesellschaft ME/CFS“ (45, 46). Eventuell haben Nahrungsergänzungsmittel wie Arginin und Vitamin C günstige Effekte auf das PCS (47). Eine klare Evidenz dafür fehlt jedoch. Positive Studienresultate gibt es indes zu ultramikronisiertem Palmitoylethanolamid und Luteolin bei Anosmie, negative zu Coenzym Q 10 (48, 49).

Zu den medikamentösen Kandidaten für die experimentelle und Off-Label-Behandlung von PCS (oder teilweise auch von ME/CFS) zählen etwa Antihistaminika, niedrig dosiertes Naltrexon oder niedrig dosiertes Aripiprazol, hyperbare Sauerstofftherapie sowie eine Blockade des Ganglions stellatum (50, 51, 52, 53, 54, 55, 56). Bislang nur in kleinen Studien geprüfte immunmodulatorische Ansätze beinhalten die Behandlung mittels Immunadsorption, Immunglobuline oder SARS-CoV-2-Vakzine (57, 58, 59, 60, 61). Lediglich Fallberichte gibt es zu Therapien mit dem Aptamer BC007, zu einer Apherese mittels Heparin-induzierter extrakorporaler LDL-Präzipitation, zur Plasmapherese und zu perispinalem Etanercept (65, 66, 67).

Die Versorgung von Betroffenen mit PCS erfordert eine engagierte, sektorenübergreifende, interdisziplinäre, multimodale, symptomorientierte Diagnostik und Therapie (siehe Kommentar). Wie bei anderen chronischen, komplexen oder schweren Erkrankungen sind dabei somatische und psychische Aspekte zu berücksichtigen und daher integrierte Konzepte sinnvoll.

Prof. Dr. med. Carmen Scheibenbogen Institut für Medizinische Immunologie,
Charité – Universitätsmedizin Berlin

Dr. med. Herbert Renz-Polster
Zentrum für Präventivmedizin und Digitale Gesundheit, Abteilung Allgemeinmedizin, Universität Mannheim/Heidelberg

Dr. med. Bettina Hohberger
Universitätsaugenklinik, Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg

Prof. Dr. med. Uta Behrends
Kinder- und Jugendmedizin,
Technische Universität München

Dr. med. Elisabeth Schieffer,
Prof. Dr. med. Bernhard Schieffer
Klinik für Kardiologie, Angiologie und Intensivmedizin, Universitätsklinikum Marburg

Interessenkonflikte:
C. Scheibenbogen erklärt, Beraterhonorare von Celltrend, Reisekosten und Kongressgebühren von Long Covid Jena und vom Ärzteverband Long ‧Covid, Vortragshonorare von den Herstellerfirmen Bayer, BMS, BAAS, Fresenius, Novartis und Roche sowie Forschungsgelder vom Bundesministerium für Gesundheit (BMG), vom Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) und von der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) erhalten zu haben. U. Behrends erklärt, von der Weidenhammer-Zöbel-, der Lost-Voices-Stiftung und der Deutschen Gesellschaft für ME/CFS Reisekosten, Kongressgebühren, Vortragshonorare und Forschungsgelder sowie vom BMG, BMBF, von den Bayerischen Staatsministerien für Wissenschaft und Kunst sowie für Gesundheit und Pflege und vom Deutsches Zentrum für Infektionsforschung Forschungsgelder erhalten zu haben. H. Renz-Polster erklärt, Honorare vom Thieme- und Springer Verlag für ähnliche Publikationen erhalten zu haben. B. Schieffer erklärt, Vortragshonorare von Astra‧Zeneca, Bayer und Abiomed sowie Forschungsgelder der DFG und der Leduqe Foundation erhalten zu haben. E. Schieffer erklärt, dass keine Interessenkonflikte vorliegen.

Der Artikel unterliegt keinem Peer-Review-Verfahren.

Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit1323
oder über QR-Code.

Schlüsselsymptome des PCS

Fatigue, Orthostatische Intoleranz, Belastungsintoleranz, Post-Exertional Malaise

• Fatigue ist eines der im Rahmen des PCS am häufigsten auftretenden Symptome und bezeichnet nicht einfach „Müdigkeit“, sondern eine zu den vorausgegangenen körperlichen, seelischen oder kognitiven Belastungen unverhältnismäßige, durch Schlaf nicht zu beseitigende, krankhafte Erschöpfung, die sowohl körperlicher als auch geistiger Art sein kann. Muskuläre Fatigue kann über die Messung der Handkraft erfasst werden. Bei manchen PCS-Verläufen, insbesondere bei ME/CFS, geht die Fatigue regelhaft mit Schlafstörungen einher – dennoch liegt hier meist keine depressive Symptomatik vor, was sich an dem meist erhaltenen Antrieb und hoher Motivation zur Krankheitsbewältigung zeigt.
• Bei der häufig auftretenden Orthostatischen Intoleranz (OI) liegt wahrscheinlich eine Fehlregulation des autonomen Nervensystems (Dysautonomie) vor (68). Kernmerkmal der OI ist eine Symptomverschlechterung beim Aufrichten und entsprechende Besserung beim Hinlegen. Zu den Symptomen gehören Benommenheit, Schwindel, Synkopen und Palpitationen, aber auch Fatigue, Kopfschmerzen, Angstzustände, Thoraxschmerzen, Dyspnoe und Belastungsintoleranz (69, 70).
• Die Mehrheit der PCS-Fälle ist zudem von einer (unspezifischen) Belastungsintoleranz geprägt, also einer mangelnden körperlichen Belastbarkeit mit entsprechend inadäquater körperlicher Reaktion auf Belastung (z. B. Dyspnoe, überschießende Tachykardie, Leistungsdefizit). Eine Belastungsintoleranz kann bei vielen Unterformen des PCS beobachtet werden.
• Im Falle einer anstrengungsinduzierten Symptomexazerbation spricht man von Post-Exertional Malaise (post exertional malaise, PEM). PEM kann in leichterer Ausprägung bei verschiedenen Formen des PCS auftreten (34). Auslöser können (auch geringfügige) körperliche, kognitive, emotionale, sensorische oder orthostatische Belastungen sein. Die PEM setzt oft erst mit Verzögerung von mehreren Stunden ein und kann über mehrere Tage (bis Wochen) anhalten. Eine länger als 14 Stunden nach der Belastung anhaltende PEM ist das Kardinalsymptom von ME/CFS (PEM zählt zu den obligaten klinischen ME/CFS-Diagnosekriterien, siehe Kasten 2). Die PEM kann mit einem validierten Fragebogen der DePaul University (DSQ-PEM) erfasst werden ([33], online verfügbar unter https://www.leonardjason.com/wpcontent/uploads/2021/06/DSQ-Short-Form-PEM-Questionnaire-1.pdf).

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