Penicillinallergie: Sicher und effektiv ausschließen

Viele Menschen mit einer dokumentierten Penicillinallergie haben letztlich keine. Ein konsequentes Delabeling, das heißt die Zurücknahme der Diagnose, ist notwendig. Hierbei könnten direkte orale Provokationstests von Nutzen sein.

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Penicilline als Hauptvertreter der Betalaktame gehören zu den wirksamsten und am besten verträglichen Antibiotika (1). Allerdings lösen sie am häufigsten allergische Reaktionen aus (2). Die Prävalenz einer in der Krankenakte dokumentierten Penicillinallergie wird in der Gesamtbevölkerung auf etwa 7 % geschätzt, bei hospitalisierten Patientinnen und Patienten liegt sie mit 10–20 % deutlich höher (2, 3, 4, 5, 6, 7). In 2 Punktprävalenzanalysen am Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf (UKE) in den Jahren 2019 und 2022 lag diese jeweils bei etwa 17 % (8).

Eine in der Krankenakte vermerkte Penicillinallergie, also das Vorliegen eines Penicillinallergie-Labels (PAL), kann mit einer Reihe negativer Folgen einhergehen. Die Betroffenen erhalten häufiger Antibiotika der 2. Wahl wie Cephalosporine, Fluorchinolone, Vancomycin oder Clindamycin. Diese weisen ein ungünstigeres Nebenwirkungsprofil und zum Teil eine schlechtere klinische Wirksamkeit auf (9, 10, 11, 12, 13, 14). Dadurch nehmen Mortalität, die Inzidenz von Infektionen mit Clostridioides difficile und multiresistenten Bakterien sowie die Dauer des stationären Aufenthalts zu und es kommt häufiger zu Wiederaufnahmen (10, 12, 14, 15, 16, 17, 18). Zudem fallen die Therapiekosten in der Regel deutlich höher aus (5, 15, 17, 19, 20, 21, 22, 23, 24). Dabei ist bekannt, dass nur bei 2–25 % der Patientinnen und Patienten mit PAL auch tatsächlich eine solche Allergie vorliegt (25). Somit erhält ein großer Teil der Betroffenen im Falle einer behandlungsbedürftigen bakteriellen Infektion unnötigerweise schlechter wirksame und nebenwirkungsreichere Wirkstoffe.

Das Entfernen des PAL aus der Krankenakte, das sogenannte Delabeling, ist daher eine wichtige Aufgabe für einen rationalen Einsatz von Antibiotika. Es gilt auch explizit als Antibiotic-Stewardship-Maßnahme (26). Bezüglich des praktischen Vorgehens beim Delabeling gibt es jedoch keine einheitlichen und im breiten Rahmen umsetzbaren Empfehlungen.

Passen anamnestische Angaben nicht zu dem Vorliegen einer Allergie, beispielsweise unspezifische gastrointestinale Beschwerden, Kopfschmerzen oder eine nicht näher spezifizierte Reaktion als Kleinkind, kann das PAL direkt aus der Krankenakte entfernt und bei entsprechender Indikation ein Antibiotikum aus der Klasse der Penicilline gegeben werden. Das Risiko für das Vorliegen einer echten Allergie ist hier nicht höher als in der Allgemeinbevölkerung.

Zunächst Risiko einschätzen

Bei einem kleineren Teil der Patientinnen und Patienten kann allein aufgrund der anamnestischen Angaben von einem sehr hohen Risiko für das Vorliegen einer Penicillinallergie ausgegangen werden, zum Beispiel wenn in der Vergangenheit mehrere Symptome einer Anaphylaxie oder sonstige Zeichen einer schweren allergischen Reaktion auftraten.

Ein beträchtlicher Teil der Betroffenen mit PAL fällt jedoch in keine dieser beiden Kategorien und benötigt eine weitergehende allergologische Abklärung. Laut S2k-Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Allergologie und klinische Immunologie (DGAKI) bieten sich Maßnahmen wie humorale und zelluläre In-vitro-Diagnostik, Prick-, Intrakutan- und Epikutantests an, Methoden die auch in deutschsprachigen Publikationen zum Delabeling von Penicillinallergien empfohlen werden (27, 28). Diese auf größtmögliche Sicherheit beim Ausschluss einer Allergie zielende Strategie scheitert jedoch sowohl in der ambulanten als auch in der stationären Realität. Es wurde bereits im Jahr 2018 berichtet, dass eine ambulante allergologische Abklärung zum Delabeling von Penicillinallergien nicht nur äußerst aufwendig ist, sondern zudem im deutschen Gesundheitssystem nicht kostendeckend vergütet wird (29). In der Folge findet eine ambulante allergologische Abklärung eines PAL in den meisten Fällen nicht statt.

Im stationären Bereich gibt es ähnliche Erfahrungen. Im Rahmen einer Punktprävalenzanalyse wurden am UKE insgesamt 60 Patientinnen und Patienten mit PAL in einem strukturierten Interview befragt. Dabei hatten 42 Personen (70 %) ein mittleres Risiko, sodass eine weitergehende allergologische Abklärung empfohlen wurde. Im Rahmen des stationären Aufenthalts erfolgte diese allerdings nur bei 2 von 42 Patientinnen und Patienten (5 %) (8). Demnach findet ein konsequentes Delabeling von PAL in Deutschland aktuell wohl weder im ambulanten noch im stationären Bereich statt.

Mehrere Studien konnten bereits zeigen, dass der direkte orale Provokationstest (DOP) eine sichere und effektive Methode für die primäre Allergieabklärung in Niedrigrisikopopulationen ist (30, 31, 32, 33). Hierbei erfolgt eine orale Provokationstestung direkt nach der Stratifizierung der Patientinnen und Patienten in eine Niedrigrisikogruppe, ohne dass vorherige allergologische Testungen wie Blut- oder Hauttests erforderlich sind. Entscheidend ist hierbei, diejenigen mit einem niedrigen Risiko für allergische Reaktionen und besonders mit einem sehr niedrigen Risiko für schwere allergische Reaktionen zu identifizieren.

Die Literatur zur Anwendung von oralen Provokationstests ist umfangreich. So basierte eine Metaanalyse auf den Daten von insgesamt 26 595 ambulanten und stationären Patientinnen und Patienten mit PAL aus 112 Studien (33). Dabei wurden DOPs nur in einigen Studien untersucht. In anderen erfolgten zuerst Hauttests und erst bei negativem Ergebnis Provokationstests. In dieser großen Metaanalyse lag der Anteil der getesteten Personen mit schwerwiegenden Reaktionen bei 0,06 % (n = 93). Dabei traten in 86 % (n = 80) der Fälle Anaphylaxien auf. Die Rate schwerwiegender Reaktionen war bei verzögert aufgetretenen Indexreaktionen, die initial zur PAL-Vergabe führten, im Vergleich zu solchen vom Soforttyp erheblich niedriger (Odds Ratio [OR] 0,05). Dagegen fiel sie bei Betroffenen, die anaphylaktische Indexreaktionen schilderten, deutlich höher aus (OR 13,5). Direkt durchgeführte Provokationstests ohne vorherige allergologische Abklärung, zum Beispiel mittels Hauttests, gingen in Niedrigrisikogruppen außerdem nicht mit einem höheren Risiko für das Auftreten schwerwiegender Reaktionen einher (Häufigkeit 0,02 %; 95-%-Kredibilitätsintervall 0–0,12). Des Weiteren wurde in mehreren Studien das Potenzial zur weiteren Risikoreduktion durch Haut- oder In-vitro-Tests in Populationen mit einem niedrigen Risiko für das Vorliegen einer echten Allergie als fraglich beschrieben (34, 35, 36, 37).

In einem weiteren Review wurden nur Studien untersucht, die DOPs anwendeten, also auf eine vorangestellte Hauttestung verzichteten (38). Von 1 202 ambulant und stationären Personen aus 13 Studien reagierten nur 3,4 % (n = 41) mit einer allergischen Reaktion. Schwerwiegende Reaktionen oder Todesfälle gab es nicht.

Allergien sicher ausschließen

Somit lässt sich festhalten, dass der DOP eine sichere und effektive Methode zum Ausschluss einer dokumentierten Penicillinallergie darstellt, wenn er bei Betroffenen mit niedrigem Risiko angewandt wird. Wesentlich ist hierbei die Frage nach dem Auftreten schwerer allergischer, insbesondere anaphylaktischer Reaktionen vom Soforttyp, schwerer verzögerter Hautreaktionen (sehr ausgedehnte und lang anhaltende Exantheme, gegebenenfalls mit Blasenbildung oder Hämorrhagien) oder von Endorganschäden. Werden alle 3 Punkte verneint, kann ein DOP sicher durchgeführt werden. Unter stationären Bedingungen ist für den seltenen Fall einer allergischen Reaktion zudem eine Versorgung durch notfallmedizinisch erfahrenes Personal jederzeit gegeben. Grafik 1 zeigt schematisch den möglichen Ablauf eines DOP, im Kasten stehen die Voraussetzungen für die Durchführung.

Grafik 1

Schematische Darstellung eines möglichen Ablaufs des direkten oralen Provokationstests

In Deutschland ist der orale Provokationstest zwar prinzipiell etabliert, aber im stationären und ambulanten Alltag nur schwer großflächig umzusetzen. Die DGAKI-Leitlinie stellt diesen explizit ans Ende der allergologischen Diagnostik, nachdem In-vitro-Diagnostik sowie Hauttests erfolgt sind (27). In einer weiteren Publikation wird der orale Provokationstest zwar als Option für Patientinnen und Patienten „mit geringem Risiko für nichtschwere Reaktionen“ aufgeführt, allerdings nur nach negativem „Nachweis von spezifischem IgE gegen kommerziell verfügbare validierte Penicilloylderivate wie Penicilloyl G, Penicilloyl V, Ampicilloyl, Amoxicilloyl und Cefaclor“ (28). Eine Abklärung, die viele aus den oben genannten Gründen jedoch nicht erhalten dürften und deren Nutzen zum Teil kontrovers diskutiert wird (35, 39, 40).

Daher empfiehlt sich die Durchführung des DOP als zusätzliche Methode zur Abklärung eines PAL bei Patientinnen und Patienten mit niedrigem Risiko auch hierzulande. Sie könnten mittels eines strukturierten Interviews in 4 verschiedene Risikogruppen eingeteilt werden (Grafik 2). Der DOP kann in der Gruppe mit niedrigem Risiko für das Vorliegen einer echten Penicillinallergie (grüner Kasten in Grafik 2) helfen, ein Delabeling sicher und effektiv durchzuführen.

Grafik 2

Überarbeiteter Algorithmus zur Abklärung einer dokumentierten Penicillinallergie bei stationären Patienten im Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf

In der oben beschriebenen Punktprävalenzanalyse am UKE wurde bei 70 % (n = 42) der Befragten eine weitere allergologische Abklärung empfohlen. Eine erneute Auswertung ergab, dass für 95 % (n = 40) ein DOP infrage gekommen wäre. Es ist also davon auszugehen, dass ein Delabeling bei der Mehrheit der Personen mit sehr niedrigem Risiko für eine schwere allergische Reaktion möglich gewesen wäre.

Auch Schulungen notwendig

Das Problem der übermäßig dokumentierten Penicillinallergien wird sich aber nicht alleine durch die Einführung des DOP im stationären Rahmen lösen lassen. Zusätzlich werden umfangreiche Schulungen nicht nur von ärztlichem, sondern auch von pflegerischem Personal benötigt, da beide Berufsgruppen Allergieanamnesen erheben und dokumentieren. Die Bedeutung der Personalschulungen zeigt sich auch daran, dass es nach erfolgreichem Delabeling bereits mehrfach zu einem Relabeling kam.

Im ambulanten Bereich schließlich braucht es zusätzliche Lösungen, da ein DOP zum einen recht zeitaufwendig und zum anderen eine qualifizierte Notfallversorgung nicht in gleichem Maße wie im stationären Bereich gegeben ist. Hier wäre zum Beispiel ein Delabeling im Rahmen eines tagesklinischen Aufenthalts denkbar.

In Deutschland fehlt es aktuell an sicheren Methoden zum Delabeling von PAL. Im stationären Bereich stellt der DOP bei definierten Niedrigrisikogruppen eine weitere sichere und effektive Möglichkeit dar, um ein Delabeling von Penicillinallergien vorzunehmen.

Dr. med. Till Koch, Hannes Leubner, Dr. med. Thomas Theo Brehm,
I. Medizinische Klinik und Poliklinik, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf

Jana Witte, Klinik für Dermatologie, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf

Für die PenAllDel-Studiengruppe des UKE

Interessenkonflikte: Die Autorinnen und Autoren erklären, dass keine Interessenkonflikte vorliegen.

Der Artikel unterliegt keinem Peer-Review-Verfahren.

Literatur und Auflistung der Angehörigen der PenAllDel-Studiengruppe des UKE im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit1823
oder über QR-Code.

Voraussetzungen für DOP

• Patientin oder Patient ist stationär aufgenommen und bleibt mindestens weitere 24 h stationär
• Aufklärung durchgeführt und schriftliche Einwilligung in Krankenakte hinterlegt
• Antihistaminika mindestens 72 h vor Beginn abgesetzt
• Mindestens ein peripherer intravenöser Zugang mit Dreiwegehahn
• 12 h vor und während des DOP Einnahme keiner anderen Medikamente als die, die regelmäßig eingenommen werden
• Keine andere Untersuchung oder Intervention in den folgenden 2 h
• Regelmäßige Überwachung durch Stationspersonal notwendig
• Personal geschult im Umgang mit allergischen Reaktionen und Notfällen bis hin zur kardiopulmonalen Reanimation
• Notfallkoffer/-wagen vorhanden und Notfallmedikamente griffbereit:

○ 1 Adrenalin-Autoinjektor (500 μg für Erwachsene) oder 1 Ampulle Adrenalin 1:1 000 1 ml und 9 ml NaCl 0,9 %

○ 1 Durchstechflasche Prednisolon 250 mg mit Lösungsmittel

○ 1 Ampulle Clemastin 2 mg

• Provokationsmedikamente eindeutig gekennzeichnet bereitgestellt:

○ 1 Füllstoff-Kapsel

○ Je 1 Kapsel mit 50 und 500 mg Amoxicillin

oder

○ Je 1 Kapsel mit 0,1 Mio. und 1 Mio. IE Penicillin V

PenAllDel-Studiengruppe am Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf (UKE)

• Dr. med. Till Koch, Antibiotic Stewardship Team, Klinikapotheke, UKE; I. Medizinische Klinik und Poliklinik, UKE; Deutsches Zentrum für Infektionsforschung (DZIF), Standort Hamburg-Lübeck-Borstel-Riems
• Hannes Leubner, Antibiotic Stewardship Team, Klinikapotheke, UKE
• Dr. rer. nat. Maria Florey, Antibiotic Stewardship Team, Klinikapotheke, UKE
• Dr. med. Johannes Jochum, I. Medizinische Klinik und Poliklinik; Antibiotic Stewardship Team, Klinikapotheke, UKE
• Dr. med. Ulf Schulze-Sturm, Antibiotic Stewardship Team, Klinikapotheke; Klinik für Kinder- und Jugendmedizin, UKE
• Dr. med. Annette Hennigs, I. Medizinische Klinik und Poliklinik, UKE
• Dr. rer. nat. Michael Baehr, Antibiotic Stewardship Team, Klinikapotheke, UKE
• Dr. med. Stefan Schmiedel, I. Medizinische Klinik und Poliklinik, UKE
• Prof. Dr. med. Marylyn M. Addo, Institut für Infektionsforschung und Impfstoffentwicklung (IIRVD); I. Medizinische Klinik und Poliklinik, UKE
• Jana Witte, Klinik für Dermatologie, UKE
• Dr. med. Thomas Theo Brehm, I. Medizinische Klinik und Poliklinik, UKE; Deutsches Zentrum für Infektionsforschung (DZIF), Standort Hamburg-Lübeck-Borstel-Riems

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