Früherkennung von Demenz: Gedächtnisambulanzen mit Kernkompetenz für Alzheimer

Eine frühe Diagnostik der Alzheimer-Krankheit mit Biomarkern wird die Voraussetzung für die Behandlung mit neuen Therapien sein. Dafür bedarf es indes einer strukturierten Versorgung dieser Patientinnen und Patienten, die es bisher in Deutschland so nicht gibt.

Amyloidplaques: ß-Amyloid schädigt die Nervenzellen. Die Plaques lagern sich zwischen den Neuronen ab; dieser pathologische Prozess beginnt bereits viele Jahre vor der Manifestation einer klinischen Symptomatik. Foto: obeastsofierce/stock.adobe.com

Eine biomarkerbasierte Frühdiagnostik der Alzheimer-Krankheit unter Einbezug von Blutmarkern wird es in naher Zukunft geben. Zugleich stehen neue antikörperbasierte Therapien vor der Einführung in die klinische Praxis, die erstmals kausal in frühen Phasen das pathologische Geschehen verzögern könnten – aber nur bei früher Diagnose. Das Versorgungssystem ist hierauf schlecht eingestellt. Gedächtnisambulanzen können eine zentrale Rolle bei der Umsetzung dieser grundlegend neuen Konzepte spielen.

Traditionell wird die Alzheimer-Krankheit erst im Stadium der Demenz basierend auf einem typischen klinischen Syndrom und nach Ausschluss anderer Demenzursachen diagnostiziert (1). Die bisherigen medikamentösen Therapien stabilisieren zu diesem Zeitpunkt zwar, können aber den Krankheitsverlauf nicht grundsätzlich ändern (2). Vor diesem Hintergrund wird die Alzheimer-Krankheit in weiten Teilen der Gesellschaft, der Politik und selbst der Medizin zumeist aus der Perspektive der Versorgung und Pflegebedürftigkeit gesehen. Dies bildet sich auch in der Nationalen Demenzstrategie (NDS) ab, die 2020 verabschiedet wurde und im Schwerpunkt Verbesserung von Teilhabe, medizinischer und pflegerischer Versorgung und Unterstützung von Angehörigen fordert. Ein weiteres Handlungsfeld beschreibt Forschungsaufgaben. Eine ätiologiebasierte Früh- und Differenzialdiagnostik mit den dafür erforderlichen Strukturen wird in der NDS hingegen nicht thematisiert (3).

Versorgung ist nicht vorbereitet

Dem steht gegenüber, dass in den letzten rund 30 Jahren erhebliche wissenschaftliche Fortschritte in der biomarkerbasierten Diagnostik der Alzheimer-Krankheit erzielt worden sind. Darauf basierend wird die Alzheimer-Krankheit nun durch die charakteristischen neuropathologischen Veränderungen definiert und die klinische Manifestation als ein Kontinuum von einem Vorstadium der Demenz (Stadium der leichten kognitiven Störung, mild cognitive impairment, MCI) bis hin zur schweren Demenz verstanden (4).

Unabhängig davon sind in den USA in den vergangenen Monaten erstmalig kausale Anti-Amyloid-Therapien zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit zugelassen worden. Die Zulassung des ersten Amyloid-reduzierenden Antikörpers auch in Europa wird in naher Zukunft erwartet (5). Diese beiden Entwicklungen stellen die hiesige medizinische Versorgung vor neue Herausforderungen: Es gilt, Kenntnisse und Kompetenzen in Bezug auf die biomarkergestützte Früherkennung der Alzheimer-Krankheit und der Vorstadien in die Versorgung zu bringen. Ferner müssen Konzepte entwickelt werden, um die absehbar hierzulande verfügbaren Therapien rechtzeitig und mit dem erforderlichen Monitoring den Betroffenen geben zu können. Für die Bewältigung dieser Aufgaben sind bisher in unserem Versorgungssystem weder das notwendige Wissen noch die erforderlichen Abläufe oder Kapazitäten vorhanden.

Die Pathologie der Alzheimer-Erkrankung ist wesentlich durch Amyloidablagerungen und Neurofibrillen aus aggregiertem Tau-Protein charakterisiert, die sich bis zu 30 Jahre vor dem Auftreten der Demenz entwickelt. Nach einer asymptomatischen Phase von 10–20 Jahren beginnt die symptomatische Phase der Erkrankung. Sie äußert sich in einer MCI, die durch typische Gedächtnisstörungen und eventuell noch durch andere kognitive Funktionsbeeinträchtigungen bei gleichzeitig erhaltener Alltagsfähigkeit gekennzeichnet ist. Diese Phase kann einige Jahre andauern. In einem kontinuierlichen Prozess nehmen die Symptome weiter zu bis zunächst zur leichten und im weiteren Verlauf zur mittelschweren und dann schweren Demenz mit einem vorzeitigen Tod (6).

Prognose wird vorhersagbar

Die neuropathologischen Veränderungen (Amyloid, Tau) lassen sich mithilfe von Biomarkern im Liquor und in der Bildgebung (Positronen-Emissions-Tomografie, PET) bereits bei einer MCI als Vorstadium einer Demenz nachweisen. Dadurch ist es möglich, bereits bei Personen mit nur milden Symptomen das Vorliegen einer Alzheimer-Krankheit festzustellen. Das hat erhebliche prognostische Relevanz im Hinblick auf das Fortschreiten zu einer Demenz. Menschen mit MCI und gleichzeitig vorliegender Alzheimer-Pathologie – durch Biomarker diagnostiziert – entwickeln mit 90%iger Wahrscheinlichkeit innerhalb der nächsten 5 Jahre eine Demenz. Hingegen weisen Personen mit derselben leichten MCI-Symptomatik allerdings ohne einen auffälligen Biomarkerbefund lediglich ein Risiko von unter 10 % auf, innerhalb von 5 Jahren eine Demenz zu entwickeln (7).

Das Verständnis dieser Zusammenhänge hat in der Wissenschaft dazu geführt, dass die Alzheimer-Krankheit nun in erheblich früheren Stadien diagnostiziert werden kann (4). Aufgrund der umfassenden Evidenz hat diese Konzeption in dem für die Versorgung zukünftig relevanten diagnostischen Klassifikationssystem ICD-11 Einzug gehalten. Dort wird neben der manifesten Demenz die Leichte Neurokognitive Störung, die einer MCI entspricht, als Syndrom definiert, dem die Alzheimer-Krankheit als Ursache zugeordnet werden kann (8).

Neue diagnostische Methoden

Liquor-Diagnostik und PET sind zum einen invasive Verfahren und zum anderen nur begrenzt verfügbar. Dies limitiert den Zugang zu einer Biomarkerdiagnostik. Allerdings wurden in den letzten Jahren durch messtechnische Fortschritte biomarkerbasierend auf Blutplasma entwickelt, die ebenfalls Alzheimer-typische Gehirnveränderungen nachweisen können (9). Es ist davon auszugehen, dass solche blutbasierten Alzheimer-Tests in den nächsten Jahren in der Praxis verfügbar sein werden. Dadurch wird die Biomarkerdiagnostik erheblich vereinfacht und breiter verfügbar. Hierin liegen einerseits Chancen für die Früherkennung, aber auch Risiken bei fehlerhafter oder unvollständiger Interpretation der Ergebnisse und damit falscher diagnostischer und prognostischer Einschätzung und Befundmitteilung.

Parallel zur Verbesserung der Frühdiagnostik zeichnen sich neue Entwicklungen bei der Behandlung ab. Die Suche nach kausal wirksamen Therapien der Alzheimer-Krankheit hatte in den letzten 20 Jahren zahlreiche Rückschläge hinnehmen müssen. Der sich abzeichnende Wandel kam vor allem durch immunologische Ansätze zustande, die auf die Reduktion von Amyloid abzielen. Hier brachte die kontinuierliche Weiterentwicklung insbesondere im Bereich der monoklonalen Antikörper nun erste Durchbrüche. Basierend auf der nachgewiesenen Amyloidreduktion wurde in den USA bereits der Antikörper Aducanumab in einem beschleunigten Verfahren zugelassen (10). Wegen einer noch nicht eindeutigen Datenlage zur klinischen Wirksamkeit muss für eine vollständige Zulassung in den USA und für eine Zulassung in Europa noch eine weitere Studie durchgeführt werden, die aktuell anläuft.

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Präklinische Stadien 1–3 der Alzheimer-Krankheit

Ein weiterer Antikörper, Lecanemab, zeigte erstmalig eine Reduktion des Amyloids zusammen mit einer signifikanten Verzögerung des klinischen Fortschreitens in allen primären und sekundären Endpunkten der entsprechenden Studie (5). Lecanemab wurde Anfang 2023 in den USA zur Therapie der Alzheimer-Krankheit zugelassen. Aufgrund der Datenlage ist zu erwarten, dass in Europa eine Zulassung Anfang 2024 erfolgen wird.

Entscheidend ist, dass diese Therapie in sehr frühen Krankheitsstadien begonnen wird. Der überwiegende Teil der Patienten, die mit diesen neuen Therapieansätzen in den Studien behandelt werden, sind noch im MCI-Stadium der Alzheimer-Krankheit. Ein kleinerer Teil der Patienten in den Studien hatte bereits eine leichte Demenz. Dies bedeutet, dass sich das Indikationsspektrum zukünftig auf die Gruppe der Patienten mit MCI und leichter Demenz bei Alzheimer-Krankheit (nachgewiesen durch Biomarker) beziehen wird. Dies bedeutet für die Versorgungspraxis, dass Patientinnen und Patienten unter Hinzunahme von Biomarkern identifizierbar werden müssen, um von den Therapien profitieren zu können.

Versorgung muss sich ändern

Ein wesentlicher Grund, weshalb Demenzen heute häufig entweder gar nicht oder erst spät diagnostiziert werden, liegt in der Auffassung vieler Ärztinnen und Ärzte begründet, dass wenige bis gar keine Behandlungsoptionen zur Verfügung stehen (11). Dies wird sich wahrscheinlich in absehbarer Zeit bei den oben beschriebenen Entwicklungen ändern. Wenn es künftig möglich wird, den Krankheitsverlauf mithilfe kausaler Therapien zu beeinflussen und ein Fortschreiten zu verzögern, erhält die Frühdiagnostik mit Biomarkern, die eine Alzheimer-Krankheit bestätigen oder ausschließen können, bereits im MCI-Stadium eine zentrale Bedeutung für die Betroffenen.

Die Frühdiagnostik einer Alzheimer-Krankheit ist allerdings anspruchsvoll, da bei den Symptomen zwischen einer altersnormalen leichten Abnahme der kognitiven Leistung und einer objektiven Störung unterschieden werden muss. Hierfür ist in der Frühphase neben der Anamnese häufig eine differenzierte kognitive Testung erforderlich. Die Bestimmung von Biomarkern im Liquor oder mittels PET ist in der Durchführung und Befundinterpretation spezialisierten Einrichtungen vorbehalten. Zukünftige Blutmarker werden den Zugang erleichtern, bedürfen aber einer hohen Kompetenz bei der Interpretation und werden vermutlich zumindest in der Implementierungsphase, insbesondere bei Indikationsstellung für eine Antikörpertherapie, eine Bestätigung durch Liquor oder PET erfordern. Jenseits der Diagnostik ist auch das Therapiemonitoring anspruchsvoll. Die Interpretation von Veränderungen (Amyloid Related Imaging Abnormalities, ARIA) in der Magnetresonanztomografie (MRT), die bei der Anti-Amyloid-Therapie auftreten können, erfordert Expertise, da Behandlungsentscheidungen hiervon abhängen (12).

Gedächtnisambulanzen, die es an psychiatrischen, neurologischen oder geriatrischen Fachabteilungen der Universitätskliniken, aber auch an zahlreichen Versorgungskrankenhäusern gibt, sind Zentren, die über die erforderliche personelle und apparative Ausstattung verfügen (13). Seit Gründung der ersten Gedächtnisambulanzen in den 1980er-Jahren sind diese Einrichtungen auf die klinische, neuropsychologische und biomarkerbasierte Früherkennung, insbesondere der Alzheimer-Krankheit spezialisiert. Zusätzlich bieten Gedächtnisambulanzen Beratungen für Betroffene und Angehörige an. Sie sind zudem typischerweise sehr gut mit den Zuweisern vernetzt und führen regionale Fortbildungen zum Thema Demenzen durch (13).

Vorhandene Ressourcen nutzen

An vielen Gedächtnisambulanzen werden ferner klinische Studien durchgeführt, sodass bereits Erfahrung mit Antikörperbehandlung besteht. Aufgrund der gewachsenen Expertise in den genannten Bereichen sind Gedächtnisambulanzen optimal aufgestellt, um in Zusammenarbeit mit lokalen Netzwerken die biomarkerbasierte Frühdiagnostik durchzuführen, Betroffene aufzuklären sowie die neuen Therapien einzuleiten und umzusetzen.

Vor dem Hintergrund der aktuellen Entwicklungen in Diagnostik und Therapie der Alzheimer-Krankheit wurde das Deutsche Netzwerk Gedächtnisambulanzen (DNG) gegründet (Kasten). Das DNG will Standards für die Gedächtnisambulanzarbeit definieren, diese harmonisieren, Fortbildungen durchführen und Nachwuchs gewinnen. Es möchte ferner zusammen mit allen an der Versorgung von Demenzkranken Beteiligten – insbesondere Hausärzten und spezialisierten Fachärzten – Abläufe entwickeln, damit die für eine Therapie geeigneten Patientinnen und Patienten effizient identifiziert werden. Alle aktiven Gedächtnisambulanzen in Deutschland sind eingeladen, sich im DNG zu engagieren, um die großen Aufgaben der Ausrichtung der Patientenversorgungen auf eine neue Herangehensweise und Therapieform bei der Alzheimer-Krankheit vorzubereiten und umzusetzen.

Prof. Dr. med. Frank Jessen
Klinik und Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie, Universitätsklinik Köln
Prof. Dr. med. Robert Perneczky
Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie, Klinikum der Ludwig-Maximilians-Universität München

Prof. Dr. med. Christine von Arnim
Klinik für Geriatrie, Universitätsmedizin Göttingen

Prof. Dr. med. Jörg B. Schulz
Klinik für Neurologie, Universitätsklinik Aachen

Interessenkonflikte: F. Jessen gibt an, Berater- und Vortragshonorare von Esai, Roche, Biogen,Lilly und Novo Nordisk erhalten zu haben.

R. Perneczky gibt an, Beraterhonorare von Biogen, Roche, Eli Lilly, Grifols, Schwabe, Tabuk, Novo Nordisk, AstraZeneca und Janssen-Cilag sowie Kongressgebühren, Reisekosten oder Vortragshonorare von Roche, Biogen, Eli Lilly, Tabuk, Schwabe und Janssen-Cilag erhalten zu haben. Seine Forschungen wurde von Drittmitteln durch Roche und Biogen unterstützt.

C. von Arnim gibt an, Drittmittelunterstützung von Novo Nordisk, Roche diagnostics sowie Vortragshonorare, Kongressgebühren und Reisekosten von Roche diagnostics, Biogen, Novartis, Medical Tribune, Schwabe und der Landesvereinigung für Gesundheit und Akademie für Sozialmedizin Niedersachsen sowie Autorenhonorare für einschlägige wissenschaftliche Publikationen erhalten zu haben.

J. B. Schulz gibt an, Beraterhonorare von Biogen, Roche, Lilly und Eisai sowie Reisekosten und Vortragshonorare von Biogen, Eisai, Novartis erhalten zu haben.

Der Beitrag unterliegt keinem Peer-Review-Verfahren.

Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit1823
oder über QR-Code.

Gedächtnisambulanzen unter einem Dach

Das Deutsche Netzwerk Gedächtnisambulanzen (DNG) ist ein Zusammenschluss von Mitarbeiterinnen und Mitarbeitern von Gedächtnisambulanzen an psychiatrischen, neurologischen und geriatrischen Kliniken in Deutschland. Ziele des DNG sind Qualitätsentwicklung und Harmonisierung der Arbeit in Gedächtnisambulanzen, Fortbildung und Nachwuchsgewinnung sowie die Vertretung der Interessen der Gedächtnisambulanzen nach außen. Das DNG ist ein Verein, der eine persönliche Mitgliedschaft anbietet. Mitgliederversammlungen sind vierteljährlich online. Einmal jährlich findet ein Kongress statt. Das DNG kooperiert mit dem Deutschen Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE). Für weitere Informationen: www.dng-verein.de

Literatur

1. McKhann G, Drachman D, Folstein M, et al.: Clinical diagnosis of Alzheimer’s disease: report of the NINCDS-ADRDA Work Group under the auspices of Department of Health and Human Services Task Force on Alzheimer’s Disease. Neurology 1984; 34 (7): 939–44.

2. Veroniki AA, Ashoor HM, Rios P, et al.: Comparative safety and efficacy of cognitive enhancers for Alzheimer’s dementia: a systematic review with individual patient data network meta-analysis. BMJ Open 2022; 12 (4): e053012.

3. https://www.nationale-demenzstrategie.de (last accessed on 26 April 2023).

4. Dubois B, Villain N, Frisoni GB, et al.: Clinical diagnosis of Alzheimer’s disease: recommendations of the International Working Group. Lancet Neurol 2021; 20: 484–96.

5. van Dyck CH, Swanson CJ, Aisen P, et al.: Lecanemab in Early Alzheimer’s Disease. N Engl J Med 2023; 388 (1): 9–21

6. Scheltens P, De Strooper B, Kivipelto M,eta l.: Alzheimer‘s disease. Lancet. 2021;397(10284):1577–1590.

7. van Maurik IS, Vos SJ, Bos I, et al.: Biomarker-based prognosis for people with mild cognitive impairment (ABIDE): a modelling study. Lancet Neurol. 2019;18(11):1034–1044

8. https://www.bfarm.de/DE/Kodiersysteme/Klassifikationen/ICD/ICD-11/uebersetzung/_node.html (last accessed on 26 April 2023).

9. Teunissen CE, Verberk IMW, Thijssen EH, et al.: Blood-based biomarkers for Alzheimer‘s disease: towards clinical implementation. Lancet Neurol. 2022;21(1):66–77

10. Budd Haeberlein S, Aisen PS, Barkhof F, et al.: Two Randomized Phase 3 Studies of Aducanumab in Early Alzheimer’s Disease. J Prev Alzheimers Dis 2022; 9: 197–210.

11. Sannemann L, Müller T, Waterink L, et al.: General practitioners’ attitude toward early and pre-dementia diagnosis of AD in five European countries-A MOPEAD project survey. Alzheimers Dement (Amst) 2021; 13 (1): e12130

12. Roytman M, Mashriqi F, Al-Tawil K, et al.: Amyloid-Related Imaging Abnormalities: An Update. AJR Am J Roentgenol 2023; 220 (4): 562–74.

13. Meiberth D, Rapp MA, Jessen F: Gedächtnisambulanzstrukturen in Deutschland – Ergebnisse einer Klinikbefragung. Psychiatr Prax 2019; 46 (4): 213–16.

14. Grafiknachweis: Jack CR Jr, Knopman DS, Weigand SD, et al.: An operational approach to National Institute on Aging-Alzheimer’s Association criteria for preclinical Alzheimer disease. Ann Neurol 2012; 71 (6): 765–75