Bakterielle Vaginose – vaginale polymikrobielle Biofilme und Dysbiosen

Hintergrund: Die bakterielle Vaginose (BV) ist mit einer Prävalenz von 23–29 % weltweit die häufigste genitale Erkrankung bei Frauen im sexuell aktiven Alter. Die traditionelle Definition als Dysbiose, das heißt Balancestörung der vaginalen Mikrobiota mit massiver Zunahme von fakultativ und obligat anaeroben Bakterien vor allem Gardnerella spp. und Verlust von Laktobazillen, beschreibt Veränderungen der Vaginalmikrobiota, erklärt jedoch nicht ihre Pathomechanismen.

Methode: Es erfolgte eine selektive Literaturrecherche, zudem flossen die Ergebnisse eigener Originalarbeiten in die Übersicht mit ein.

Ergebnisse: Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierungen (FISH) identifizierten bei Patientinnen mit BV einen Gardnerella-spp.-dominierten polymikrobiellen vaginalen Biofilm als Ursache von aszendierenden gynäkologischen und Schwangerschaftsinfektionen, Frühgeburt sowie Infertilität. Die Biofilm-bedingte Störung der epithelialen Homöostase begünstigt Co-Infektionen mit „sexual transmitted infections“(STI)-Erregern. Fehlende Biofilmwirksamkeit der Standardantibiotikatherapie ist für eine Rezidivrate von > 50 % verantwortlich. Der charakteristische Biofilm ist als diagnostischer Marker nachverfolgbar und gilt bei Untersuchung von heterosexuellen Paaren sowie Ejakulatproben als Beleg für die sexuelle Übertragung. FISH-Untersuchungen zeigen, dass es neben der biofilmbedingten Vaginose weitere, bisher nicht näher charakterisierte dysbiotische Veränderungen der Vaginalmikrobiota gibt. Es ist daher gerechtfertigt, von einem Bakterielle-Vaginose-Syndrom zu sprechen.

Schlussfolgerung: Die undifferenzierte Betrachtung der BV als Dysbiose mittels mikroskopischer Referenzmethoden führt bislang zu mangelhaften Therapieerfolgen. Eine Evaluierung von routinetauglichen molekulargenetischen Untersuchungsmethoden und die Entwicklung von biofilmwirksamen Therapeutika für das „Bakterielle-Vaginose-Syndrom“ werden dringend benötigt.

Die bakterielle Vaginose (BV) ist die häufigste genitale Erkrankung bei Frauen im sexuell aktiven Alter. Ihre weltweite Prävalenz beträgt 23–29 %, in Deutschland wurde sie bei Frühgeburten-Vermeidungsprogrammen bei 20 % der Schwangeren festgestellt (1, 2). Die BV wird als dysbiotische Balancestörung der Vaginalmikrobiota definiert, die hauptsächlich einen verstärkten Fluor mit unangenehmem, fischigem Geruch ohne Entzündungszeichen auslöst. Neben lokalen Störungen im Vulvovaginalbereich treten Komplikationen auf, die vor allem durch aszendierende Infektionen des Genitaltrakts bedingt sind (eTabelle). So weisen Patientinnen mit BV ein 1,53-fach erhöhtes Risiko für „pelvic inflammatory disease“ (PID) und 3,32-fach erhöhtes Risiko für Infertilität auf (3, 4). Bei Schwangeren erhöht die BV über eine aszendierende Infektion das Risiko für eine Frühgeburt um den Faktor 2,16 und für Spätaborte um den Faktor 6,32 (5). Darüber hinaus werden Co-Infektionen mit STI-Erregern (STI, „sexually transmitted infections“) wie Chlamydia trachomatis, Mycoplasma genitalium, Neisseria gonorrhoeae, Trichomonas vaginalis, humane Papillomviren (HPV) mit dem humanen Immundefizienz-Virus (HIV) begünstigt (6, 7, 8).

eTabelle

Infektionsbedingte Komplikationen bei Patientinnen mit bakteriellen Vaginose

Als inakzeptabel hoch stellt sich die Rate an BV-Therapieversagen dar. Mehr als 50 % der Leitlinien-gerecht Behandelten erleiden innerhalb eines Jahres ein Rezidiv (9). Therapierefraktäre beziehungsweise rezidivierende Verläufe mit zumindest drei Episoden pro Jahr führen bei > 65 % der Betroffenen zur Einschränkung ihrer Lebensqualität (10). Die BV ist mit einer hohen, in der Öffentlichkeit oft unterschätzten Krankheitslast assoziiert. Lösungsansätze für eine zuverlässige Prävention und Therapie sind dringend erforderlich, setzen jedoch ein Verständnis der BV-Pathogenese voraus.

Pathomechanismen

Gardnerella-spp.-dominierte polymikrobielle vaginale Biofilme

Traditionell wird die BV als Dysbiose, das heißt Balancestörung, der Vaginalmikrobiota definiert (Tabelle 1) (11). Im Unterschied zu gesunden Frauen, die eine Lactobacillus-Dominanz und geringe Bakteriendiversität aufweisen, findet man bei Patientinnen mit BV 1 000-fach höhere Bakterienzahlen, eine große Vielfalt an fakultativ und obligat anaeroben Bakterien sowie eine Verdrängung von Laktobazillen (12). Welche Faktoren die Dysbiose auslösen, konnte bis heute nicht eindeutig identifiziert werden (13). Ein klassisches Pathogen im Sinne der Koch´schen Postulate ist ebenfalls nicht nachweisbar.

Tabelle 1

Paradigmawechsel bei Beurteilung der BV-Pathogenese

Mittels Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) konnte dargestellt werden, dass Bakterien auf dem Vaginalepithel von Patientinnen mit BV nicht nur zahlenmäßig stark erhöht, sondern als charakteristischer, durchgehender, unmittelbar auf den Epithelzellen aufliegender Biofilm vorliegen (14). Abbildung 1a zeigt, dass dieser Biofilm überwiegend aus eng gepackten, nebeneinander liegenden Gardnerella spp. besteht und weitere Bakterienspezies enthält.

Abbildung 1

a) durchgehender Gardnerella-spp.-dominierter Biofilm auf dem Vaginalepithel einer Patientin mit bakterieller Vaginose (Gardnerella-spp.-Sonde, Cy5 [rote Fluoreszenz] × 400). Erkennbar ist die Bildung von „clue cells“ (Schlüsselzellen) durch Desquamation von Vaginalepithelzellen mit anhaftendem Biofilm. b) Gramfärbung einer Vaginalbiopsie mit Darstellung der „clue cells“-Bildung × 1 000. Auch in der Gramfärbung ist klar erkennbar, dass „clue cells“ den kompletten Biofilm mit sich tragen und somit zum infektionsübertragenden Vektor werden.

Bis vor kurzem galt Gardnerella vaginalis als einzige Spezies des Genus Gardnerella. Inzwischen sind innerhalb dieser Spezies genetische Unterschiede festgestellt worden, die eine Unterscheidung von 13 Gardnerella-Spezies begründen: G. vaginalis, G. piotii, G. leopoldii, G. swidsinskii sowie neun weitere bisher nicht benannte Spezies (15). Aktuellen Studien zufolge enthält der BV-Biofilm mehrere Gardnerella spp. gleichzeitig (16).

Neben Fannyhessia vaginae, früher Atopobium vaginae, als häufigstem Vertreter (eAbbildung 1) lässt sich im Gardnerella-spp.-Biofilmgerüst ein breites Spektrum taxonomisch unterschiedlichster Bakterienspezies nachweisen. Der vaginale Biofilm erklärt sowohl die bisher als Dysbiose gedeuteten Veränderungen der Vaginalmikrobiota als auch die ausgeprägten Störungen der epithelialen Homöostase bei der BV (12).

eAbbildung 1

Polymikrobielle Zusammensetzung des Biofilms, dargestellt am Beispiel von Fannyhessia-vaginae-Bakterienzellen, die in den Gardnerella-spp.-Biofilm integriert sind (Fannyhessia-vaginae-Sonde, Cy3 [gelbe Fluoreszenz] und Gardnerella-spp.-Sonde, Cy5 [rote Fluoreszenz] × 1 000).

Schlüsselzellen („clue cells“)

Abbildungen 1a, b verdeutlichen auch, dass Epithelzellen, die während des natürlichen Desquamationsprozesses in das Vaginalsekret abgegeben werden, bei Patientinnen mit BV den intakten Biofilm tragen. Im mikroskopischen Präparat von Vaginalsekreten erscheinen sie als Zellen, die vom polymikrobiellen Biofilm bedeckt beziehungsweise förmlich ummantelt sind (Abbildung 2b) (17).

Abbildung 2

a) gesunde prämenopausale Frau große Abbildung: Vaginalepithelzellen und vereinzelt Laktobazillen, Lactobacillus-Sonde Cy3 (gelbe Fluoreszenz) × 400 kleine Abbildung: gleiches mikroskopisches Feld: klare Umrisse der Epithelzellen erkennbar, angefärbt mit DAPI (unspezifische DNA-Färbung, blaue Fluoreszenz) × 400 b) Biofilm-Vaginose – „clue cells“ große Abbildung: biofilmtragende Vaginalepithelzellen („clue cells“), Gardnerella-spp.-Sonde Cy3 (gelbe Fluoreszenz) × 400 kleine Abbildung: „clue cells“ mit geringerer Bakteriendichte bei anderer Patientin mit bakterieller Vaginose (BV), Gardnerella-spp.-Sonde CY3 (gelbe Fluoreszenz) und DAPI-Gegenfärbung (blaue Fluoreszenz) × 400. Trotz geringerer Bakteriendichte ist der Biofilm auf den Epithelzellen eindeutig erkennbar. c) dysbiotische Veränderung der Vaginalmikrobiota – „pseudo clue cells“ große Abbildung: diffus verteilte Bakterien („pseudo clue cells“) und Epithelzellen, deren Oberflächen frei von Bakterien sind, Enterobakterien-Sonde-Cy5

Gardner und Dukes fanden bereits 1955 bei Frauen mit vulvovaginalen Beschwerden „dicht mit kurzen Stäbchenbakterien bedeckte Vaginalepithelzellen“. Da diese Zellen bei Gesunden nicht nachweisbar waren, sahen sie in ihnen den entscheidenden diagnostischen Hinweis auf eine bakterielle vaginale Infektion und nannten sie Schlüsselzellen („clue cells“) (18). Der Nachweis erfolgte mittels Gramfärbung, einem Färbeverfahren, das lediglich eine Unterscheidung bakterieller Morphotypen (Kokken/stäbchenförmige Bakterien) und orientierende Aussagen (grampositiv/-negativ), aber keine taxonomische Identifizierung der Erreger ermöglicht. Daher ist es nicht verwunderlich, dass die von ihnen mikroskopisch nachgewiesenen Bakterien als eine pathogene Spezies, Hämophilus vaginalis (später umbenannt in Gardnerella vaginalis), verkannt wurden. Da dieser Erreger in späteren Untersuchungen auch bei > 50 % gesunder Frauen in der Bakterienkultur nachweisbar war und bei Patientinnen mit BV zusätzlich eine Vielzahl anaerober Begleitbakterien bei fehlenden Entzündungszeichen auffielen, kam es 1982 zum Paradigmenwechsel von der bakteriellen Monoinfektion zur Dysbiose (Tabelle 1).

FISH-Untersuchungen zeigten 2005 bei Verwendung eines Panels verschiedener Bakterien-spezifischer Sonden, dass die von Gardner und Dukes beschriebenen Bakterien nicht als „Monokultur“ den Vaginalepithelzellen aufliegen. Gardnerella spp. bilden das Gerüst eines polymikrobiellen Biofilms, in das jegliche Bakterienspezies des Vaginalmikrobioms integriert sein kann. Die FISH-Methode hat somit Schlüsselzellen 50 Jahre nach ihrer Erstbeschreibung als Biofilm-tragende Vaginalepithelzellen identifiziert, den Gardnerella-spp.-dominierten vaginalen Biofilm als entscheidendes pathogenes Agens der BV erkannt und einen erneuten Paradigmawechsel bewirkt (Tabelle 1) (19).

„Pseudo clue cells“

Aktuelle FISH-Untersuchungen ergaben darüber hinaus, dass neben der „Biofilm-Vaginose“ auch dysbiotische Veränderungen ohne Adhärenz zur Vaginalmukosa vorkommen. Dabei handelt es sich um unregelmäßig im Präparat verteilte, diffuse Ansammlungen (Abbildung 2c) oder Cluster von Bakterien (Abbildung 2d), die von Lactobacillus iners, Enterobacterales, Prevotella spp. beziehungsweise Fannyhessea vaginae dominiert werden. Bemerkenswert ist, dass diese Unterscheidung in der Laborroutinediagnostik der Abstrichproben nicht stattfindet und anhand der Gramfärbung eine Bewertung als „Schlüsselzellen positiv, Hinweis auf Bakterielle Vaginose“ erfolgt. Die Rate an Fehlbefunden mit „pseudo clue cells“ liegt in Abhängigkeit vom Einsender zwischen 30 und 60 %.

Die bereits seit Längerem diskutierte Hypothese, dass die BV einem Syndrom entspricht – bestehend aus unterschiedlichen Nosologien – kann damit bestätigt werden (13, 20). Zum Bakterielle-VaginoseSyndrom gehören nach aktuellem Wissensstand neben der Vaginalepithel-adhärenten „Biofilm-Vaginose“ weitere nichtzelladhärente, ausschließlich im Zervikovaginalsekret nachweisbare dysbiotische Veränderungen der Vaginalmikrobiota, die noch näher zu charakterisieren sind (17).

Komplikationen

Der Gardnerella-spp.-dominierte polymikrobielle Biofilm verändert die epitheliale Homöostase der Vagina durch Verringerung der Viskosität des Zervikovaginalsekrets sowie Beeinträchtigung der Mukosabarriere und begünstigt damit Co-Infektionen und aszendierende Infektionen des oberen Genitaltrakts. Mittels FISH konnten bei Patientinnen mit BV die charakteristischen Biofilme auch außerhalb der Vagina in Endometriumproben, Tubenbiopsien oder Abortmaterial nachgewiesen werden. Sie erklären das erhöhte Risiko für Endometritis, Salpingitis, Tuboovarialabszess, Schwangerschaftsinfektionenen und neonatale Komplikationen (eAbbildung 2) (21).

eAbbildung 2

Gardnerella-spp.-Biofilm im Endometrium (luteal); (Gardnerella-spp.-Sonde Cy3, gelbe Fluoreszenz × 1 000)

Zwischen den Spezies des polymikrobiellen BV-Biofilms sind komplexe Wechselwirkungen vorhanden, die in Co-Aggregation und metabolischer Kooperation bestehen und eine erhöhte Resistenz gegenüber Antibiotika beziehungsweise der Wirtsimmunabwehr bewirken. STI-Erreger profitieren ebenfalls von ökologischen Interaktionen mit dem BV-Biofilm (12). Bei Exposition gegenüber C. trachomatis, M. genitalium, N. gonorrhoeae, T. vaginalis, HIV und HPV ist bei Patientinnen mit BV die Erkrankungswahrscheinlichkeit etwa doppelt so hoch wie bei Frauen ohne BV (6, 7, 8).

Nachweislich sind Therapieversagen und rezidivierende Verläufe bei Patientinnen mit BV auf eine unzureichende Biofilmwirksamkeit derzeitiger Therapeutika wie zum Beispiel Metronidazol, Moxifloxacin oder Octenisept zurückzuführen (eAbbildung 3) (22, 23, 24, 25).

eAbbildung 3

Proliferierender Gardnerella-spp.-dominierter polymikrobieller Biofilm auf dem Vaginalepithel am 35. Tag nach abgeschlossener Metronidazol-Standardtherapie (Gardnerella-spp.-Cy5-Sonde, rote Fluoreszenz, Fannyhessia-vaginae-Cy3-Sonde, gelbe Fluoreszenz × 400)

Sexuelle Übertragung der Biofilm-Vaginose

Bisher bekannte STI werden durch Übertragung eines einzelnen Erregers erklärt. Die BV wird jedoch von keinem Einzelerreger, sondern einem polymikrobiellen Biofilm als Ganzem bedingt. Für seine Übertragung mit allen notwendigen mikrobiellen Komponenten sind Biofilm-tragende Epithelzellen („clue cells“) ein idealer Vektor, der gleichzeitig als diagnostischer Marker für die Verfolgung von Infektionsketten genutzt werden kann. „Clue cells“ sind bei Patientinnen mit BV sowohl in Vaginalabstrichen als auch in Urinproben, in die stets eine hohe Zahl an Vaginalepithelzellen eingespült werden, mittels FISH-Technik nachweisbar.

Bei der Untersuchung von Paaren, die sich in einer Schwangerenvorsorge vorstellten, konnte eine hohe Übereinstimmung zwischen dem Nachweis von Biofilm-tragenden „clue cells“ in Vaginalabstrichen und Urinproben der Schwangeren sowie den Urinproben des Sexualpartners festgestellt werden. Bei allen „clue cells“-negativen Frauen waren die Partnerproben negativ (26). Sequenzierungsstudien bestätigen, dass bei asymptomatischen männlichen Partnern von Patientinnen mit BV im subpräputialen Spalt und der distalen Urethra eine Vielzahl BV-assoziierter Bakterien (BVAB) vorkommen, die als Erregerreservoir für Infektionen beziehungsweise Reinfektionen dienen (27). Auch der Nachweis von Gardnerella-spp.-Biofilm-tragenden Epithelzellen in 3 von 20 Kryospermaproben zeigte, dass asymptomatische männliche Partner diese sexuell übertragen können (28).

Zusammengefasst sprechen diese Ergebnisse bei heterosexuellen Paaren für eine sexuelle Übertragung der Biofilm-Vaginose und bestätigen die bereits seit vielen Jahren veröffentlichten epidemiologischen Fakten wie zum Beispiel das Auftreten der BV nur bei sexuell aktiven Frauen, nach Partnerwechsel, bei häufigen Partnerwechseln sowie die Möglichkeit der Verhütung durch Kondome (29, 30). Frauen, die Sex mit Frauen haben (WSW, „women having sex with women“) haben prinzipiell ein erhöhtes Risiko für BV. In dieser Risikogruppe gilt die sexuelle Übertragung aufgrund des Zusammenhangs zwischen inzidenter BV und erstem Sexualkontakt, Wechsel der Sexualpartnerin, Kontakt zu einer BV-positiven Partnerin beziehungsweise häufigem Wechsel der Sexualpartnerin als gesichert (31).

Klinik und Diagnostik

Symptomatische Verläufe der BV sind durch einen vermehrten dünnflüssigen Fluor charakterisiert, der als Nässegefühl im Vulvabereich und unangenehmer, fischartiger Geruch wahrgenommen wird. Durch den erhöhten Fluor vaginalis kann es zu Irritationen im Bereich der Vulva, Dyspareunie und Dysurie kommen. Entzündungszeichen wie Rötung, Schwellung oder Schmerzen fehlen in der Regel. Die Symptomatik wird von einzelnen Patientinnen sehr unterschiedlich toleriert, circa 50 % geben trotz BV-typischer Veränderungen der Vaginalmikrobiota keine Beschwerden an (11).

Problematisch sind therapieresistente beziehungsweise rezidivierende Verläufe mit zumindest drei Episoden pro Jahr, die bei > 65 % der Betroffenen zur Beeinträchtigung der sexuellen Aktivität, Beziehungsproblemen, Verminderung der Belastbarkeit und Störung der psychischen Gesundheit führen (10). Für die Diagnostik stehen sowohl Mikroskopie-basierte Referenzmethoden als auch molekulargenetische Verfahren zur Verfügung, deren Vor- und Nachteile in Tabelle 2 dargestellt sind.

Tabelle 2

Testverfahren für die BV-Diagnostik im Vergleich

Referenzmethoden

Leitlinien der International Union against Sexually Transmitted Infections (IUSTI), des American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) und die aktuelle AWMF-Leitlinie „Bakterielle Vaginose“ der Deutschen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (DGGG) empfehlen das Nativpräparat oder die Gramfärbung als Referenzmethoden (32, 33, 34). Dabei handelt es sich um Verfahren, die lediglich die Bestimmung von bakteriellen Morphotypen beziehungsweise des Gramfärbeverhaltens ermöglichen und keine Angaben zur Taxonomie der nachweisbaren Erreger zulassen. Eine verlässliche Abgrenzung von Biofilm-tragenden Epithelzellen („clue cells“) von andersartigen dysbiotischen Veränderungen der Vaginalmikrobiota („pseudo clue cells“) ist nicht möglich. Es wird das Bakterielle-Vaginose-Syndrom erfasst.

Amsel-Kriterien

Die Amsel-Kriterien (35) werden während der gynäkologischen Untersuchung erhoben und sprechen für eine BV, wenn drei der vier folgenden Merkmale zutreffen:

• homogener, grau-weißer Fluor genitalis
• pH-Wert > 4,5
• fischiger Amingeruch (nach Zugabe 10%iger Kalilauge)
• mikroskopischer Nachweis von „clue cells“ im Nativpräparat.

Nugent-Score

Die mikroskopische Bestimmung des Nugent-Scores (36) erfolgt in der Regel als Laboruntersuchung unabhängig von klinischen Angaben. Unter Berücksichtigung der Gramfärbung werden drei Morphotypen nach einem vorgegebenen Schema quantitativ bewertet:

• Lactobacillus: lange grampositive Stäbchen
• Gardnerella/Anaerobier: kurze gramnegative oder gramlabile Stäbchen
• Mobiluncus: gramlabile gebogene Stäbchen.

Die Summe der ermittelten Punktwerte entspricht den Kategorien 0–3 „kein Hinweis auf BV“, 4–6 „kein eindeutiger Hinweis“ beziehungsweise 7–10 „Hinweis auf BV“.

Hay-Ison-Kriterien

Die Hay-Ison-Kriterien (37) ermöglichen eine einfachere Beurteilung von gramgefärbten Vaginalabstrichen, da die Bewertung der Morphotypen semiquantitativ erfolgt. Zusätzliche Kategorien für Abstriche ohne Bakteriennachweis oder ausschließlich grampositive Kokken werden berücksichtigt.

Molekulargenetische Verfahren

In den letzten 20 Jahren sind neben FISH auch PCR-Tests (PCR, „polymerase chain reaction“) und Sequenzierungsverfahren für die BV-Diagnostik evaluiert worden. Im Unterschied zu den Referenzmethoden können diese Verfahren die Veränderungen der Vaginalmikrobiota quantitativ und auf taxonomischer Ebene abbilden. Wegen des erhöhten Kostenaufwands sind sie bisher nicht in der Routinediagnostik etabliert.

Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung

Die Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) basiert auf dem Nachweis der 16S rRNA, die in den Ribosomen von Bakterienzellen in hoher Kopienzahl von 10³–10⁵ vorliegt und sowohl Spezies- als auch gruppenspezifische beziehungsweise universelle Bakterienabschnitte enthält. Zur Diagnostik des Bakterielle-Vaginose-Syndroms wird ein Panel mit Fluoreszenz-markierten Sonden verwendet, das relevante Bakterien/-Bakteriengruppen der Vaginalmikrobiota umfasst. Mikroskopisch können mit unterschiedlichen Fluoreszenzfarbstoffen markierte Sonden gleichzeitig betrachtet (multicolor-FISH) und damit „Mischkulturen“ transparent gemacht werden. FISH ist die einzige Methode zum direkten Nachweis polymikrobieller Biofilme. Sie ermöglicht zeitgleich die taxonomische Identifizierung und Beurteilung der räumlichen Anordnung von Mikroorganismen und mit diesem Verfahren kann man dank Hintergrund-Fluoreszenz zusätzlich die Morphologie des Untersuchungsmaterials bestimmen (38).

Sequenzierung

Ergebnisse der Gensequenzierung von Vaginalsekretproben zeigen für Gardnerella spp. und F. vaginae, aber auch Megasphaera spp., Sneathia sanguinegens, Candidatus Lachnocurva vaginae, Mageeibacillus indolicus, Mobiluncus spp., Leptotrichia amnionii und Eggerthella spp. einen signifikanten Zusammenhang mit klinisch/mikroskopisch gesicherter BV. Keine dieser Bakterielle-Vaginose-assoziierten Bakterien (BVAB) hat eine ausreichende Sensitivität oder Spezifität für diagnostische Zwecke. Eine hohe Übereinstimmung mit den Referenzmethoden wird erreicht, wenn eine kombinierte quantitative Bestimmung für positive und negative Prädiktoren erfolgt. So sprechen für das Vorliegen einer BV hohe Kopienzahlen von Gardnerella spp. (≥ 10⁹ Kopien/mL) und F. vaginae (≥ 10⁸ Kopien/mL) bei einem geringen Anteil an Lactobacillus-DNA (39).

Quantitative Multiplex-PCR

In Deutschland sind vier CE-IVD-markierte PCR-Tests, das heißt Tests mit behördlicher Genehmigung für Medizinprodukte und In-vitro-Diagnostika unterschiedlicher Hersteller für die BV-Diagnostik verfügbar. Sie folgen dem mittels Sequenzierung erstellten Algorithmus und bestimmen quantitativ Gardnerella-spp.-, F.-vaginae- und Lactobacillus-spp.-DNA sowie gegebenenfalls zusätzlich qualitativ weitere BVAB-DNA (13, 40, e1). Quantitative Multiplex-PCR (qPCR) können indirekt einen Biofilmnachweis ermöglichen (38) und daher die Biofilm-Vaginose von übrigen dysbiotischen Veränderungen des Bakterielle-Vaginose-Syndroms abgrenzen. Entsprechende Vergleichsstudien mit FISH stehen noch aus. Vor allem für Schwangere, Frauen mit Kinderwunsch, In-vitro-Fertilisation (IVF) oder STI-Risiko wäre diese Diagnostik bedeutsam, da sie einen Hinweis auf zu erwartende Probleme bei der Antibiotikatherapie gibt.

Therapie

Repräsentative Leitlinien empfehlen seit Jahrzehnten Antibiotika mit Wirkspektrum auf anaerobe Bakterien wie Metronidazol und Clindamycin als Standardtherapie für die BV (Tabelle 3). Eine Cochrane-Analyse zeigt für beide Präparate unabhängig von der Applikation identische vierwöchige Heilungsraten von ungefähr 70–85 % (kombiniertes Relatives Risiko [RR] 0,91; 95-%-Konfidenzintervall: [0,70; 1,18]). Dabei weist Clindamycin tendenziell weniger Nebenwirkungen als Metronidazol auf (RR 0,75; [0,56; 1,02]) (e2).

Tabelle 3

Derzeitige Therapieempfehlungen

Die antibiotische Therapie bewirkt jedoch keine dauerhafte Symptomfreiheit. Trotz der günstigen Pharmakodynamik erleiden > 50 % der Behandelten ein Rezidiv (e3). So berichtet eine prospektive Studie, in der oral Metronidazol verabreicht wurde, nach einem Jahr eine Rezidivrate von 58 % [49; 66] (e4). Alle bisher untersuchten Modifikationen wie verlängerte Therapiedauer, längerfristige Suppressionstherapien, eine kombinierte orale und vaginale Antibiotikatherapie oder adjunktive intravaginale beziehungsweise orale Probiotikatherapien bewirken keine signifikante Besserung des längerfristigen Therapieerfolgs (e5).

Als Ursache für das hohe Therapieversagen gelten die unzureichende therapeutische Wirksamkeit von Antibiotika auf den Gardnerella-spp.-dominierten polymikrobiellen Biofilm, eine intrinsische Resistenz von Gardnerella-Spezies gegenüber Metronidazol, die fehlende Fähigkeit zur Rekolonisierung der Vagina mit Laktobazillen sowie Re-Infektionen ausgehend von Sexualpartnern (22, e6, e7).

Angesichts der Häufigkeit der BV, der schwerwiegenden Komplikationen und hohen Rate an Therapieversagen ist die Entwicklung neuer Therapieansätze dringend erforderlich (9, e5). Alternative Therapeutika mit Biofilm-Wirksamkeit (Antiseptika, natürliche antimikrobielle Mittel, Pflanzenextrakte, Probiotika, Prebiotika) sind als Monotherapie oder Ergänzung zur antibiotischen BV-Therapie in Erprobung (e8). Aktuell erscheint die Anwendung der Phagentherapie vielversprechend. Das gentechnisch hergestellte Endolysin PM-477, ein zellwandzerstörendes Enzym, das ursprünglich bei Bakteriophagen gefunden wurde, zeigt bei Gebrauch an Vaginalsekreten von Patientinnen mit BV eine hochselektive, bakterizide Wirkung gegen Gardnerella spp. (e6).

Im Fokus therapeuticher Überlegungen befindet sich auch die Partnerbehandlung. Epidemiologische Daten belegen, dass die inzidente BV mit Partnerwechsel assoziiert ist. Im Unterschied dazu weisen Frauen mit BV in fester sexueller Beziehung mit einem unbehandelten Partner ein circa 2- bis 3-fach erhöhtes Risiko für rezidivierende Verläufe auf. In einer Pilotstudie ist eine Reduktion der Rezidivraten bei kombinierter oraler Metronidazol-Therapie der Patientinnen mit BV und oraler Metronidazol- und topischer Clindamycin-Gel-Therapie der Penishaut des männlichen Partners nachweisbar (e9). Ein entscheidender Fortschritt ist jedoch erst dann zu erwarten, wenn Testsysteme etabliert sind, die eine lytische Wirkung von Antiinfektiva auf polymikrobielle Gemeinschaften wie Biofilme oder Dysbiosen belegen und damit eine gezieltere Therapie ermöglichen (e10).

Interessenkonflikt
Die Autorinnen und der Autor erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Manuskriptdaten
eingereicht: 01.09.2022, revidierte Fassung angenommen: 30.03.2023

Anschrift für die Verfasser
Prof. Dr. med. Wiltrud Maria Moll

Infactio - Institut für infektiologische und mikrobiologische Beratung

Zitierweise
Swidsinski S, Moll WM, Swidsinski A: Bacterial vaginosis—vaginal polymicrobial biofilms and dysbiosis. Dtsch Arztebl Int 2023; 120: 347–54. DOI: 10.3238/arztebl.m2023.0090

►Die englische Version des Artikels ist online abrufbar unter:
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Zusatzmaterial
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www.aerzteblatt.de/m2023.0090 oder über QR-Code

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Die Teilnahme ist möglich unter cme.aerztebatt.de

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