Mediasklerose: Epidemiologie und klinische Bedeutung

Hintergrund: Die Mediasklerose (MeS) ist eine chronische systemische Gefäßkrankheit mit bevorzugtem Befall der Beinarterien. Die Prävalenz der MeS beträgt in der allgemeinen Bevölkerung etwa 2,5 % (Streubreite: 1,6 % bis 10,0 %), wobei Männer häufiger betroffen sind als Frauen.

Methode: Selektive Literaturrecherche in PubMed.

Ergebnisse: MeS stellt eine gemeinsame Endstrecke vieler Erkrankungen dar, ihre Pathogenese ist nicht vollständig geklärt. MeS verläuft oft über Jahrzehnte klinisch stumm und wird meistens als Zufallsbefund oder in den Spätstadien diagnostiziert. Nach Amputation stellt die MeS mit oder ohne Beteiligung der Atherosklerose den häufigsten histologischen Befund dar. MeS der Unterschenkelarterien ist ein bedeutender Risikofaktor für die chronische kritische Beinischämie (Odds Ratio [OR] 13,25, 95-%-Konfidenzintervall: [1,69; 104,16]) und für Amputationen (relatives Risiko [RR] 2,27, [1,89; 2,74]). Patientinnen und Patienten mit einer peripheren arteriellen Verschlusskrankheit und starken Verkalkungen haben ein deutlich erhöhtes Amputationsrisiko (OR 2,88, [1,18; 12,72]) und eine höhere Mortalität (OR 5,16, [1,13; 21,61]). Bei endovaskulären Behandlungen ist MeS im Bereich der Fußarterien ein Risikofaktor für Therapieversagen (OR 4,0, [1,1; 16,6]). Mit zunehmendem Grad der Verkalkungen steigt auch das Risiko von Major-Amputation (HR 10,6 [1,4; 80,7]) bis HR 15,5 [2,0; 119]). Bei offenen chirurgischen Revaskularisationen der Unterschenkelarterien wurden nach zwei Jahren Nachbeobachtung bei Patientinnen und Patienten mit Gefäßverkalkungen niedrigere Offenheits- und höhere Therapieversagerraten dokumentiert. Eine medikamentöse Therapie der MeS gibt es bisher nicht.

Schlussfolgerung: MeS ist ein wichtiger Risikofaktor für die chronische kritische Beinischämie, Amputationen, Morbidität und Komplikationen, insbesondere bei endovaskulären und operativen Behandlungen.

Die Mediasklerose (MeS) wurde 1903 von Johann Georg Mönckeberg beschrieben (1). Erst in den 1990er Jahren wurde MeS als ein unabhängiger Risikofaktor für kardiovaskuläre Erkrankungen erkannt (2). Heute gilt die MeS als eine wichtige Ursache der chronischen kritischen Beinischämie und als ein wesentlicher Risikofaktor für Komplikationen insbesondere bei endovaskulären Behandlungen (3).

Die Erkrankung führt durch progrediente Ablagerungen von Hydroxyapatit-Kristallen zu einer fortschreitenden Zerstörung der Media. Die Pathogenese der MeS ist nicht genau bekannt, vermutlich stellt sie eine gemeinsame pathogenetische Endstrecke einer Reihe von unterschiedlichen Erkrankungen. Eine medikamentöse Therapie der MeS steht bisher nicht zur Verfügung.

Die vorliegende Arbeit informiert über die Epidemiologie und über die klinische Bedeutung dieser im klinischen Alltag bisher eher unterschätzten Erkrankung.

Methodik

Selektive Literaturrecherche wurde mittels der Suchmaschinen von PubMed und Google Scholar anhand der Begriffe „Mediasklerose“ (Deutsch) und „medial arterial calcification“ (Englisch) durchgeführt.

Epidemiologie

Die Prävalenz der MeS kann anhand der Screening- Untersuchungen mittels Bestimmungen des Knöchel-Arm-Indexes („ankle-brachial index“, ABI) geschätzt werden. In der allgemeinen Bevölkerung wurde eine Prävalenz von 2,5 % (Streubreite 1,6 % und 10,0 %) ermittelt, wobei Männer häufiger betroffen sind als Frauen. Bei Personen mit einem hohen kardiovaskulären Risiko lag die Prävalenz zwischen 9 % und 34 %, bei Patientinnen und Patienten mit Diabetes mellitus zwischen 9 % und 41 %, bei Patientinnen und Patienten mit einer schweren chronischen Niereninsuffizienz bei 25 % und bei Patientinnen und Patienten mit einer chronischen kritischen Beinischämie bei bis zu 93 % (eTabelle 1). Allerdings wurden für die MeS in der Fachliteratur unterschiedliche Grenzwerte einschließlich ABI > 1,3, > 1,4, > 1,5, nicht komprimierbar, > 260 mm Hg sowie bestimmte gemessene Blutdruckdifferenzen, verwendet. Zusätzlich ist aufgrund der begrenzten Sensitivität und Spezifizität der Blutdruckmessungen in Frühstadien und bei extravaskulären Verhärtungen die Genauigkeit der Angaben der Prävalenz eingeschränkt. Das Auftreten von MeS-Läsionen ist in allgemeinen Proben altersabhängig; bei ≤ 20, 21–30, 31–40, 41–50, 51–60, 61–70 und > 71-Jährigen wurde histologisch eine Prävalenz von 7 %, 17 %, 16 %, 48 %, 46 %, 64 % und 61 % ermittelt (4). In Anbetracht der hohen Prävalenz von MeS-Läsionen in der allgemeinen Bevölkerung muss ihr Krankheitswert relativiert und vorerst vermutlich auf Patientinnen und Patienten mit dokumentierten Durchblutungsstörungen begrenzt werden. Allerdings wird bei dem derzeit inkonsistenten Screening auch eine hohe Dunkelziffer von MeS mit einem möglichen Krankheitswert angenommen. Die MeS betrifft meist die Arterien der unteren Extremitäten, wobei auch andere Gefäßregionen betroffen sein können (eTabelle 2). MeS kommt am häufigsten bei Patientinnen und Patienten mit Diabetes mellitus und bei chronisch Nierenkranken vor, sie gehört jedoch auch zum Phänotyp anderer Erkrankungen (eTabelle 3). Im Weiteren kann eine schwere MeS auch ohne bekannte Erkrankungen vorkommen (5). In Anbetracht der ansteigenden Inzidenz von Diabetes mellitus und als Folge des demografischen Wandels ist mit einem Anstieg der Prävalenz der MeS zu rechnen.

eTabelle 1

Zusammenstellung der verfügbaren Daten zur Epidemiologie der Mediasklerose bei unterschiedlichen Personengruppen (Auswahl)

eTabelle 2

Vorkommen der Mediasklerose nach Gefäßregionen

eTabelle 3

Vorkommen der Mediasklerose bei unterschiedlichen Erkrankungen (Beispiele) mit Angabe der Literaturstellen

Risikofaktoren

Hauptrisikofaktoren für MeS sind Diabetes mellitus, die chronische Niereninsuffizienz und das Alter. Die typischen Risikofaktoren der Atherosklerose sind, mit Ausnahme von Diabetes mellitus, ohne Bedeutung.

Pathogenese

Die MeS ist durch zunehmende Verkalkungen der mittleren Schicht der Arterienwände, der Media, charakterisiert. Dabei kommt es zu Kristallisation und Ansammlung des Hydroxyapatits, einer Verbindung des Phosphats und des Kalziums (6). Die Pathogenese der MeS wurde bisher, mit Ausnahme der monogenetisch vererbbaren Erkrankungen (7), nicht ausreichend aufgeklärt. Bei Patientinnen und Patienten mit Diabetes mellitus und bei chronisch Nierenkranken wurden jedoch wichtige Hinweise auf mögliche Beteiligung bestimmter molekularen Kaskaden gewonnen. So wird bei Diabetikerinnen und Diabetikern der Akkumulation von toxischen glykämischen Endprodukten („toxic advanced glycation end-products“ [TAGE] eine pathogenetische Bedeutung beigemessen (8). TAGE sollen sowohl durch ihre Akkumulation als auch durch ihre zahlreichen zelltoxischen Rezeptoren (RAGE, Rezeptoren für „advanced glycation end-products“[AGE]) – vermittelte, intrazelluläre Effekte zu der Schädigung der Gefäßwand beitragen (9). Bei chronisch Nierenkranken wird unter anderem die vermehrte Aufnahme des Phosphats in die vaskulären glatten Muskelzellen mittels der sogenannten PiT-1,2(„inorganic phosphate transporter“)-Rezeptoren mit konsekutivem Anstieg der RUNX2(„runt related transcription factor 2“)-Aktivität, die eine Reihe von toxischen intrazellulären Prozesse einschließlich der Verkalkung der Media, initiiert. Dabei ist vor allem die osteogene Transdifferenzierung der glatten Muskelzellen bedeutsam. Kürzlich wurde berichtet, dass die Sirtuine (SIRTs), eine Gruppe von Enzymen mit hoher metabolischer Aktivität, bei Patientinnen und Patientinnen und Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz die osteogene Transformation der glatten Muskelzellen verhindern sollen (10). Die klinische Bedeutung der zahlreichen, experimentell nachgewiesenen Promotoren und Inhibitoren der Kalzium-Phosphat-Präzipitation und Hydroxyapatit-Kristallisation (eTabelle 4) ist nicht genau bekannt. In der Grafik 1 sind die verschiedenen Hypothesen der Pathogenese der MeS vereinfacht zusammengefasst.

Grafik 1

Hypothese der Pathogenese der Mediasklerose, stark vereinfachtes Schema

eTabelle 4

Promotoren und Inhibitoren von Gefäßverkalkungen

Histologie

Das histologische Bild der MeS zeichnet sich durch den Nachweis von disseminierten, konfluierenden und in fortgeschrittenen Stadien ringartigen Verkalkungen der Media. In der Intima ist oft eine Myointima – Hyperplasie ohne Zeichen einer Atherosklerose – nachweisbar. Oft kommen zusätzlich ektope Knochenherde vor. eGrafik 1 zeigt die Gegenüberstellung der Histologien der MeS und der Atherosklerose. eGrafik 2 stellt die histologischen Stadien der MeS dar(11).

eGrafik 1

Vergleich der typischen histologischen Merkmale der Mediasklerose (a–d) und der Atherosklerose (e–h)

eGrafik 2

Histologische Stadien und histologische Besonderheiten der Mediasklerose

Hämodynamik

Durch zunehmende Versteifung der betroffenen Arterien wird die Windkesselfunktion der Aorta und der nachgeschalteten Strombahn beeinträchtigt, die Nachlast der linken Herzkammer erhöht und die Entwicklung der Linksherzinsuffizienz begünstigt. Zusätzlich kommt es durch die verstärkte Pulsatilität zu Schäden an den Parenchymorganen wie Gehirn, Leber und Niere (12). Die hämodynamische Auswirkung der MeS auf die Funktion der kleinen Arterien und auf die Mikrozirkulation ist Gegenstand der aktuellen Forschung.

Diagnostik

Klinisches Bild

Die MeS verläuft in der Regel lange klinisch stumm und kann sogar lebenslang unerkannt bleiben. Bei Patientinnen und Patienten mit klinisch manifester MeS wird das initiale Ausbleiben der klinischen Symptome durch das Fehlen von hämodynamisch relevanten Stenosen erklärt. Zusätzlich wird die klinische Manifestation durch Bildung von Kollateralen mitigiert. Wir als Autoren sind langjährig mit Behandlungen von Patientinnen und Patienten mit Gewebenekrosen als Erstmanifestation der MeS vertraut. Diese späten Erstmanifestationen sind vermutlich Ausdruck der Ausschöpfung von Kollateralreserven und der daraus resultierenden Dekompensation der Mikrozirkulation. Somit kann bei diesen Patientinnen und Patienten das ansonsten für eine periphere arterielle Verschlusskrankheit typische Claudicatio intermittens der Stadien IIa und IIb nach Fontaine unter Umständen auch fehlen.

Knöchel-Arm-Index

Das Screening auf MeS wird anhand von Bestimmungen des Knöchel-Arm-Index (ABI) durchgeführt. Dabei gilt als Grenzwert ein ABI > 1,4 (13). Die Bestimmung des ABI nach einer definierten Belastung (zum Beispiel 20 Zehenspitzenstände) hat bei Patientinnen und Patienten mit MeS keine Bedeutung. Bei fraglichen Befunden kann der Großzehe-Arm-Index bestimmt werden, in der klinischen Praxis ist seine Bedeutung jedoch begrenzt.

Pulswellengeschwindigkeit

Die Pulswellengeschwindigkeit (PWV) ist als Folge der Gefäßsteifigkeit bei MeS erhöht. Gemäß der standardisierten und reproduzierbaren Messungen gilt die PWV von 10 m/s als Grenzwert (14).

Konventionelle Röntgenaufnahmen

Das radiologische Bild der MeS zeigt ein typisches „Strickleiter“-ähnliches Muster der Verkalkungen. Im Gegensatz zu den körnig-scholligen Verkalkungen der Atherosklerose imponieren die Verkalkungen bei MeS als gleichmäßige und kontinuierliche, feinkörnige Streifen (15).

Gefäßultraschall

Im B-Bild-Ultraschall wird MeS anhand von homogenen, stark echogenen Streifen innerhalb der Arterienwand mit glatten endothelialen Grenzflächen diagnostiziert. Die Bestimmungen des ultrasonografischen Schweregrades der MeS (16) werden im klinischen Alltag kaum durchgeführt.

Computertomografie

In der Bildgebung mithilfe der Computertomografie (CT) werden die MeS-Verkalkungen als schmale, gleichmäßige, im Gefäßquerschnitt oft zirkuläre und nahezu kontinuierliche Streifen innerhalb der Arterienwände abgebildet.

Im Vergleich zu den histologischen Befunden konnte eine Sensitivität der CT-Untersuchungen für die Verkalkungen bei MeS und bei Atherosklerose von etwa 70 % bestimmt werden. Diese Sensitivität entspricht der Sensitivität der konventionellen Röntgenaufnahmen (17).

Intravaskulärer Ultraschall

Mithilfe des intravaskulären Ultraschalls (IVUS) werden mit einer räumlichen Auflösung von etwa 100 μ die Verkalkungen bei MeS im Gegensatz zu den scholligen, Klumpen ähnlichen Verkalkungen bei Atherosklerose, als gleichmäßige Streifen oder Ringe abgebildet. Im Unterschied zu Verkalkungen der Atherosklerose werden bei Verkalkungen der MeS „Ultraschallschatten“ selten beobachtet.

Optische Kohärenztomografie

In der optischen Kohärenztomografie (OCT) mit einer räumlichen Auflösung von circa 10 μ stellen sich die Verkalkungen bei MeS als dunkle, signalarme, öfter inhomogene, jedoch stets scharf begrenzte bogen- bis ringförmige Streifen oder Ringe dar. Diese Verkalkungen können in der Regel eindeutig der mittleren Schicht der Gefäßwand zugeordnet werden. In der Abbildung 1 a–g sind die Befunde der bildgebenden Diagnostik der MeS anhand von typischen Beispielen exemplarisch dargestellt.

Abbildung 1

Bildgebende Diagnostik der Mediasklerose

Labordiagnostik

Die klinische Labordiagnostik der MeS beschränkt sich auf Bestimmungen von Risikofaktoren (eTabelle 5). Bestimmungen von spezifischen Biomarkern der Gefäßverkalkungen (18) werden bisher klinisch nicht angewendet.

eTabelle 5

Übersicht der klinisch relevanten und der vorklinischen Laboruntersuchungen

Grafik 2 zeigt den empfohlenen diagnostischen Algorithmus bei Patientinnen und Patienten mit Verdacht auf MeS.

Grafik 2

Diagnostischer Algorithmus der Mediasklerose

Klinische Bedeutung

Bei Patientinnen und Patienten mit chronischer kritischer Beinischämie stellt MeS einen häufigen Befund dar. Dabei kann sie sowohl mit als auch ohne Atherosklerose vorkommen. In histologischen Untersuchungen von amputierten Gliedmaßen wird MeS in den distalen Arterien deutlich häufiger nachgewiesen als Atherosklerose (11). Bei Patientinnen und Patienten, bei denen eine kritischen Beinischämie vorliegt und der ABI-Wert > 1,3 ist, steigt das Amputationsrisiko (19, 20). MeS der Unterschenkelarterien ist ein hochrangiger Risikofaktor sowohl für die chronische kritische Beinischämie (Odds Ratio [OR] 13,25, 95-%-Konfidenzintervall [1,69; 104,16]) (21) als auch für Amputationen (relatives Risiko [RR] 2,27, [1,89; 2,74]) (22). Bei Patientinnen und Patienten mit einer peripheren arteriellen Verschlusskrankheit und hochgradigen im Vergleich zu leichtgradigen Verkalkungen sind die Risiken für Amputationen (OR 2,88, [1,18; 12,72]) und für Mortalität (OR 5,16, [1,13; 21,61]) deutlich erhöht (23). In Deutschland wurden 63 430 Amputationen im Jahr 2018 durchgeführt (24). Gemäß den Angaben in der Fachliteratur ist somit MeS im Bereich der Unterschenkel- und Fußarterien auch in Deutschland eine häufige Amputationsursache.

Neben dem typischen langsam progredienten Verlauf bei Patientinnen und Patienten mit chronischer kritischer Beinischämie kann MeS in Einzelfällen auch fulminant verlaufen (25). Die Ursachen für den fulminanten Verlauf sind nicht bekannt.

Bei asymptomatischen Verläufen handelt es sich bei der MeS vermutlich um eine eher benigne Erkrankung als Folge von degenerativen, altersabhängigen Veränderungen der Media, wobei allerdings mit ansteigendem Alter in einigen Fällen auch ohne zusätzliche Risikofaktoren schwere periphere Durchblutungsstörungen auftreten können (4).

Bei Patientinnen und Patienten mit akuten und chronischen Dissektionen der thorakalen Aorta wurde in der Bildgebung mithilfe der Computertomografie des Thorax häufig MeS diagnostiziert (26). Eine kausale Beziehung wurde aus diesen radiologischen Befunden jedoch nicht abgeleitet.

Die Versteifung der Arterienwand durch MeS könnte die positive Remodellierung beeinträchtigen und dadurch die klinische Manifestation der Atherosklerose begünstigen (27).

Therapie

Eine kausale Therapie der MeS ist nicht bekannt. Die bisher durchgeführten klinischen Studien mit Anwendungen von Phosphatbindern, Vitamin-K-Präparaten, Pyrophosphat, Tenapanor, Azetalamid und Aldosteron konnten nicht überzeugen (3). Die Behandlung von Patientinnen und Patienten mit fortgeschrittener chronischer Niereninsuffizienz mit Myo-Inositol-Hexaphosphat, das die Progression der MeS durch Hemmung des appositionellen HAP-Kristallwachstums hemmen soll, zeigte in den ersten randomisierten klinischen Studien positive Ergebnisse (28). Ebenfalls scheint die Gabe von Magnesium bei dieser Patientengruppe therapeutischen Vorteil zu bieten (29). In Anbetracht der möglichen Förderung der klinischen Manifestation der Atherosklerose sollte bei Patientinnen und Patienten mit MeS die konsequente Sekundärprävention empfohlen werden.

Bei endovaskulären Behandlungen ist MeS im Fußbereich ein bedeutender Risikofaktor für Therapieversagen (OR 4,0, [1,1; 16,6] und für das Risiko von Major Amputation, wobei das Risiko mit steigendem Schweregrad der Kalzifizierung signifikant ansteigt (HR 10,6 [1,4; 80,7] bis HR 15,5 [2,0; 119]) (30). Bei offenen chirurgischen Revaskularisationen der Unterschenkelarterien wurden bei Patientinnen und Patienten mit Gefäßverkalkungen im Verlauf niedrigere Offenheitsraten und höheres Therapieversagen dokumentiert (31). In Anbetracht der Besonderheiten der MeS im Vergleich zu Atherosklerose, insbesondere in Bezug auf die massiven Verkalkungen, auf die ausgeprägte Myoinitima-Hyperplasie und auf die bei diesen Patientinnen und Patienten weitgehend ausgeschöpften Perfusionsreserven, sollten, um unnötige Komplikationen zu vermeiden, vor allem die endovaskulären Behandlungen ausschließlich von Ärztinnen und Ärzten durchgeführt werden, die mit diesem Krankheitsbild vertraut sind. Abbildung 2 zeigt ein typisches Beispiel einer endovaskulären Behandlung bei einem Patienten mit peripherer arterieller Verschlusskrankheit als Folge einer MeS.

Abbildung 2

Perkutane Angioplastie bei einem Patienten mit Diabetes mellitus 2 und ausgeprägter Mediasklerose der Unterschenkel und Fußarterien

Ausblick

Die medikamentöse Therapie der MeS setzt ein genaues Verständnis ihrer Pathogenese voraus. Obwohl in der Grundlagenforschung in den letzten 20 Jahren Fortschritte erzielt wurden, blieb die Pathogenese der MeS bis heute weitgehend hypothetisch. Zusätzlich wurde mangels Interesse, und nicht zuletzt auch als Folge der häufigen Verwechslungen mit der Atherosklerose, die MeS selten Gegenstand der klinischen Forschung.

Die neuen Möglichkeiten der molekularbiologischen Verfahren der Einzelzell-Omik in Verbindung mit maschineller Datenverarbeitung bieten in Zukunft die Möglichkeit gezielt das Genom, Transkriptom und Metabolom einzelner, topografisch eindeutig identifizierter Zellen umfassend zu analysieren (32) und die Ergebnisse dann in das Netzwerk der molekularen Kaskaden zu integrieren (33). Solche präzisen und zielsicheren Verfahren wären insbesondere bei der MeS mit der anatomisch gut abgrenzbaren Media besonders vorteilhaft. Die klinische Forschung sollte das Verständnis der Erkrankungen, welche das MeS-Phänotyp aufweisen, vermitteln und ihre Abgrenzung von den altersbedingten Verkalkungen der Media ermöglichen. Dabei wäre die Klärung der Bedeutung der sogenannten „tiefen“ Verkalkungen in den Herzkranzgefäßen von besonderem Interesse. Nicht zuletzt sollte auch die breitere klinische Wahrnehmung dieser bisher eher unterschätzten Krankheit die Behandlung der betroffenen Patientinnen und Patienten verbessern.

Resümee

Mediasklerose wurde in der Vergangenheit als eine nosologische Rarität ohne wesentliche klinische Bedeutung angesehen (34). Heute steht fest, dass die Mediasklerose einen wichtigen Risikofaktor für die chronische kritische Beinischämie, Amputationen und Komplikationen insbesondere bei endovaskulären Behandlungen darstellt. Die Neuorientierung der Grundlagenforschung und eine intensivere klinische Wahrnehmung sind wichtige Voraussetzungen für eine erfolgreiche Prävention und Therapie der Mediasklerose in der Zukunft.

Interessenkonflikt
Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Manuskriptdaten
eingereicht: 07.02.2022, revidierte Fassung angenommen: 07.03.2023

Anschrift für die Verfasser
PD Dr. med. habil. Peter Lanzer
Mitteldeutsches Herzzentrum, Standort Bitterfeld
Gesundheitszentrum Bitterfeld/Wolfen gGmbH
Friedrich-Ludwig-Jahn-Straße 2
06749 Bitterfeld-Wolfen

Zitierweise
Lanzer P, Ferraresi R: Medial Sclerosis—epidemiology and clinical significance. Dtsch Arztebl Int 2023; 120: 365–72. DOI: 10.3238/arztebl.m2023.0066

►Die englische Version des Artikels ist online abrufbar unter:
www.aerzteblatt-international.de

Zusatzmaterial
eLiteratur, eTabellen, eGrafiken:
www.aerzteblatt.de/m2023.0066 oder über QR-Code

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