ArchivDeutsches Ärzteblatt23/2023Von nichtsteroidalen Antirheumatika bis Tramadol: Differenzierter Einsatz von Schmerzmitteln bei Älteren

MEDIZINREPORT

Von nichtsteroidalen Antirheumatika bis Tramadol: Differenzierter Einsatz von Schmerzmitteln bei Älteren

Willen, Christine

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Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) sollten bei Älteren mit Schmerzen und kardiologischen Erkrankungen möglichst nicht eingesetzt werden. Mögliche Alternativen sind Metamizol oder Tramadol, wobei Letzteres nicht als Mittel der 1. Wahl bei weniger starken Schmerzen gilt.

Foto: pikselstock/stock.adobe.com
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Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) sollten bei älteren Schmerzpatientinnen und -patienten mit kardiologischen Komorbiditäten nur mit Vorsicht oder gar nicht zum Einsatz kommen, erläuterte Dr. med. Joachim Schümmelfeder, Facharzt für Innere Medizin aus Krauthausen, anlässlich des Deutschen Schmerz- und Palliativtags 2023. Liegen keine manifesten kardiologischen Erkrankungen, aber entsprechende Risikofaktoren vor, könnten NSAR in Erwägung gezogen werden. Die Betroffenen sollten NSAR jedoch so kurz wie möglich, in der niedrigsten Dosis und nie länger als 3 bis maximal 5 Tage in Folge erhalten, appellierte der Experte.

Schümmelfeder betonte, dass NSAR bei kardiologischen Erkrankungen die kardiovaskuläre Mortalität, etwa aufgrund eines plötzlichen Herztods, von Herzinfarkten und fatalen Stentthrombosen, weiter erhöhen können. NSAR sollten zum Beispiel nach Stentimplantation, insbesondere innerhalb der ersten 30 Tage nach dem Eingriff (Häufigkeit 0,5–1 % [akut/subakut], Letalitat 38 %) und auch im weiteren Verlauf bei vielen Stents oder Bifurkationsstents nicht eingesetzt werden.

Steigende Mortalität

Als Risikofaktoren für eine Stentthrombose nannte der Experte Malapposition eines Stents, Einlage vieler Stents und lange Überlappungen von Stents. Außerdem gebe es Hinweise darauf, dass die Raten an Stentthrombosen mit einer akuten SARS-CoV-2-Infektion sprunghaft ansteigen können, gab Schümmelfeder zu bedenken (1, 2, 3).

Laut einer Analyse, basierend auf dänischen Registerdaten von 150 900 Personen im mittleren Alter von 75 Jahren, darunter 35 % unter NSAR, war die Anwendung von NSAR ein unabhängiger Risikofaktor für Thromboembolien und schwere Blutungen bei Patienten mit Vorhofflimmern (1). Nach 3 Monaten lag das absolute Risiko für schwere Blutungen innerhalb von 14 Tagen nach NSAR-Exposition gegenüber keiner NSAR-Exposition bei 3,5 versus 1,5 Ereignissen je pro 1 000 Fälle. In der Subgruppe mit NSAR-Therapie, die zudem orale Antikoagulanzien erhielten, traten schwere Blutungen noch häufiger auf, ergänzte Schümmelfeder. Die Thromboserate stieg unter NSAR um das 1,36-Fache. Die Effekte auf Thromboembolien und schwere Blutungen waren jeweils dosisabhängig. Eine NSAR-Dosierung über dem empfohlenen Minimum war etwa mit einer deutlich erhöhten Hazard-Ratio für Blutungen verbunden.

Die Blutungsrisiken unter NSAR steigen, je mehr Risikofaktoren gleichzeitig vorliegen. Mit dem HAS-BLED-Score lässt sich etwa das Blutungsrisiko bei Vorhofflimmern ermitteln. Dieses können demnach Faktoren, wie Hypertonie, eine eingeschränkte Nieren- und Leberfunktion, Schlaganfall, Blutung, schwankende INR-Werte, Alter über 65 Jahre, Medikamenteneinnahme oder Alkoholkonsum, erhöhen. Je mehr Faktoren vorliegen, desto höher das Blutungsrisiko, resümierte Schümmelfeder.

Andere Registerdaten aus Dänemark mit Angaben von 28 947 Menschen in einem durchschnittlichen Alter von 70 Jahren, von denen 3 376 NSAR erhielten, zeigten, dass unter lbuprofen oder Diclofenac das Risiko für einen plötzlichen Herztod um 31 beziehungsweise 50 % anstieg (2). In einer Metaanalyse mit Datensätzen aus den Niederlanden, Italien, Deutschland und dem Vereinigten Königreich wurden 92 163 aufgrund einer Herzinsuffizienz (HI) hospitalisierte Patienten mit 8,2 Millionen aufgrund anderer Ursachen hospitalisierten Patienten verglichen (3). Die Häufigkeit von Krankenhausaufnahmen stieg in der HI-Kohorte nach vorheriger NSAR-Exposition dosisabhängig bis auf das Doppelte an, erläuterte Schümmelfeder.

NSAR erhöhen laut Schümmelfeder bei HI den peripheren Gefäßwiderstand, indem sie die Synthese vasodilatatorischer Prostaglandine reduzieren. Infolge dessen steige zum Beispiel die Herzarbeit. Zudem könnten unter NSAR vermehrt Ödeme auftreten, da die Natriumretention steigt und damit auch das Volumen.

Viele Wechselwirkungen

Potenzielle Interaktionen mit NSAR weisen viele Substanzen auf (Grafik 1, Tabelle). Dazu gehören beispielsweise orale Antidiabetika, orale Antikoagulanzien (OAK), Vitamin-K-Antagonisten, Glukokortikoide, Hemmer des Angiotensin-konvertierenden Enzyms (ACE), Sartane, Diuretika und Betablocker. Bei oralen Antidiabetika, OAK und Vitamin-K-Antagonisten führen Interaktionen mit NSAR zu einer Steigerung der Wirksamkeit und der Plasmakonzentration. Dagegen kann sich die Wirkung von Diuretika und ACE-Hemmern in Kombination mit NSAR verringern. So erhöht sich bedingt durch eine geringere Wirksamkeit der ACE-Hemmer möglicherweise etwa der Blutdruck. NSAR sind aufgrund des Interaktionspotenzials zum Beispiel kontraindiziert:

  • bei Herzinsuffizienz in den New York Heart Association-(NYHA-)Stadien III oder IV,
  • bei Anwendung von Vitamin-K-Antagonisten und
  • nach einer Bypass-Operation.
Interaktionen erkennen und vermeiden
Grafik 1
Interaktionen erkennen und vermeiden
Interaktionen nichtsteroidaler Antirheumatika
Tabelle
Interaktionen nichtsteroidaler Antirheumatika

Patienten unter dualer oder Triple-Antikoagulation sollten ebenfalls NSAR meiden, ergänzte Schümmelfeder.

Darüber hinaus können NSAR bei längerer Einnahme die Wirkung von Thrombozytenaggregationshemmern (TAH), wie Acetylsalicylsäure (ASS), negativ beeinflussen. Schümmelfeder empfahl daher, NSAR und ASS allenfalls versetzt zu verabreichen, etwa frühestens 2 Stunden nach ASS-Gabe oder 8 Stunden vor geplanter ASS-Gabe.

Der Protonenpumpeninhibitor (PPI) Omeprazol sollte nicht zusammen mit dem TAH Clopidogrel verabreicht werden, weil er die Prodrug-Umwandlung von Clopidogrel hemmt. An der Umwandlung in der Leber ist unter anderem das Enzym Cytochrom P450 (CYP) 2C19 beteiligt. Der Experte wies auf den CYP2C19-Polymorphismus hin, der sich in langsame (in Europa 5 %, in Asien bis 23 %), intermediäre und schnelle Metabolisierer (je 20 % in Europa) gliedert. Entsprechend dem vorliegenden CYP2C19-Phänotyp sollten gegebenenfalls Dosisanpassungen für CYP2C19-Substrate, wie Antipsychiotika, Antiepileptika und Antidepressiva, PPI oder Clopidogrel, berücksichtigt werden.

NSAR-Alternativen einsetzen

Kombinationen aus NSAR und Glukokortikoiden erhöhen die Risiken für Magenblutungen. Erschwerend komme hinzu, dass die meisten Patienten vor Auftreten einer schweren NSAR-assoziierten gastrointestinalen (GI-)Komplikation keinerlei Symptome aufweisen, betonte Schümmelfeder. Personen älter als 60 Jahre oder mit GI-Ereignissen in der Anamnese seien unter diesen Bedingungen den höchsten Risiken für NSAR-assoziierte GI-Nebenwirkungen ausgesetzt.

Aus kardiologischer Sicht böten sich NSAR-Alternativen wie Naproxen, Metamizol oder Tramadol bei älteren Menschen an, fasste Schümmelfeder zusammen. Grundsätzlich sollten Begleitmedikationen und Kontraindikationen beachtet werden. Bei gleichzeitiger Gabe von OAK und TAH sowie bei älteren Patienten mit Stent empfahl er, aufgrund der erhöhten Blutungsrisiken auf NSAR zu verzichten.

Stellenwert von Novaminsulfon

Über die allgemeinen Hinweise zu Novaminsulfon beziehungsweise Metamizol berichtete Dr. med. Michael Küster, Vizepräsident der Deutschen Gesellschaft für Schmerzmedizin (DGS) und Facharzt für Innere Medizin, Allgemeinmedizin und Anästhesiologie mit Zusatzbezeichnungen Spezielle Schmerztherapie, Palliativmedizin, Naturheilverfahren, Sportmedizin, Notfallmedizin und Gesundheitsprävention in Bonn. Es sei ein nichtopioides Schmerzmittel, das häufig in der Palliativmedizin und in Pflegeheimen eingesetzt wird.

Metamizol zählt zu den nichtsauren, antipyretischen beziehungsweise antiphlogistischen Analgetika (Pyrazolone). Es besitzt analgetische, antipyretische, schwach antiphlogistische und, bei Koliken, spasmolytische Eigenschaften. Metamizol wirke nicht in der Peripherie, sondern im Rückenmark und zwar im periaquäduktalen Grau und Hinterhorn des Rückenmarks, so Küster. Mögliche Interaktionspartner sind Cyclooxygenasen (Cox-3) im Hinterhorn, Cannabinoid-Rezeptoren vom Typ 1 sowie TRPA1-Rezeptor. In glatten Muskelzellen wirke das Analgetikum über die Hemmung von ATP-abhängigen Kaliumkanälen und den verminderten Kalziumeinstrom spasmolytisch.

Metamizol ist ein Prodrug, dass nach oraler Gabe im Magen und Darm nichtenzymatisch zu 4-Methylaminophenazon hydrolysiert und mit einer Bioverfügbarkeit von 83–90 % resorbiert wird. 4-Methylaminophenazon werde hepatisch metabolisiert und renal eliminiert, berichtete Küster. Metaboliten wie 4-Methylaminoantipyrin (MAA) und 4-Aminoantipyrin (AA) seien die pharmakologisch aktiven Substanzen und wiesen eine Plasma-Halbwertszeit nach oraler Gabe von 3–4 Stunden und bei langsamer intravenöser (i.v.-)Gabe von etwa 14 Minuten auf. Die Dosierung beträgt 500–1000 mg für Erwachsene oder Jugendliche ab 15 Jahren (Tageshöchstdosis 5 000 mg) und 500 mg für Kinder (10–14 Jahre, Tageshöchstdosis 2 000 mg). Aufgrund des Risikos für hypotensive Reaktionen dürfe die parenterale Anwendung nur langsam, mit Kochsalzlösung verdünnt und nur bei kreislaufstabilen Personen erfolgen, bei denen eine orale oder rektale Therapie nicht möglich ist, betonte Küster.

Toleranzentwicklung möglich

Bei Gabe von Metamizol über einen langen Zeitraum sei eine Toleranzentwicklung möglich, die sich mit gleichzeitiger Gabe von Morphin abschwächen kann, so Küster weiter. Die Kombination mit Morphin oder Tramadol steigere die analgetischen Wirkungen.

Das Nebenwirkungsprofil von Metamizol umfasst gelegentliche hypotensive Reaktionen während oder nach der Anwendung, fixes Arzneimittelexanthem und harmlose Rotfärbung des Urins sowie seltener Leukopenie, anaphylaktoide oder anaphylaktische Reaktionen, vor allem nach Injektionen und Ausschlag, zum Beispiel makulopapulöses Exanthem. Sehr seltene Nebenwirkungen sind:

  • Agranulozytose, einschließlich Todesfälle,
  • Thrombozytopenie,
  • Analgetika-induziertes Asthma-Syndrom,
  • Stevens-Johnson-Syndrom,
  • toxische epidermale Nekrolyse, akute Verschlechterungen der Nierenfunktion (mit Proteinurie),
  • Oligo- oder Anurie,
  • akutes Nierenversagen oder
  • akute interstitielle Nephritis.

Eine Agranulozytose unter Metamizol kann bei 1 unter 0,94 Millionen Einwohnern vorkommen und ist in etwa 16 % der Fälle fatal. Sie tritt in den meisten Fällen innerhalb von 6 Wochen (65 %) oder innerhalb von 7 Tagen (33 %) jeweils nach Therapiebeginn auf, in 11 % der Fälle bereits nach der 1. oder 2. Anwendung. Als Risikofaktoren nannte der Experte höheres Alter, (auto)immunologische Vorerkrankungen, inklusive Hashimoto-Thyreoiditis, Komedikation mit Methotrexat und eine Anwendung von Metamizol außerhalb der zugelassenen Indikationen.

Pyrazolone können ebenso wie NSAR das Wirkspektrum der Komedikation negativ beeinflussen. Möglich sind eine verstärkte Wirkung von Antikoagulanzien und TAH sowie ein erhöhtes Risiko für GI-Blutungen bei Kombination mit Glukokortikoiden. Außerdem können die Wirkungen von Antihypertensiva und Diuretika gehemmt werden. Die analgetikabedingte Mortalität sei im Vergleich zu ASS mit 185 Todesfällen und Paracetamol mit 230 Todesfällen jeweils unter 100 Millionen Anwendern bei Metamizol mit 25 unter 100 Millionen Anwendern vergleichsweise gering, hob der Experte hervor.

Zudem gebe es Einzelberichte zu schweren Leberschäden (DILI = drug induced liver injury) unter Metamizol wenige Tage bis Monate nach Behandlungsbeginn. Küster betonte, dass die DILI-Risiken unter Metamizol beispielsweise höher als unter Paracetamol seien.

„Metamizol ist ein wirksames Analgetikum und Antipyretikum, dessen Nutzen-Risiko-Verhältnis auch unter Berücksichtigung der seltenen Nebenwirkungen, wie Agranulozytose und DILI positiv ist“, schlussfolgerte Küster. Unter strenger Einhaltung der Indikationsstellung sei Metamizol eine Option zum Beispiel:

  • bei starken Schmerzen, wenn andere Maßnahmen nicht angezeigt sind,
  • bei nicht ausreichend therapierbarem Fieber, wenn andere Antipyretika nicht wirken sowie
  • bei Tumorschmerzen und Koliken.

Wegen des Agranulozytose-Risikos müssten regelmäßig Differenzialblutbildkontrollen erfolgen und der Patient hinsichtlich möglicher Symptome wie Fieber oder Schluckbeschwerden aufgeklärt und überwacht werden, ergänzte der Experte. Bei Verdacht auf metamizolbedingte Agranulozytose oder DILI müsse die Behandlung sofort abgebrochen und dürfe nicht wieder aufgenommen werden.

Schwache Opioide, wie Tramadol

Bei nicht tumorbedingten Schmerzen sollte zunächst anhand der D.I.R.E.-Skala geprüft werden, ob der Einsatz von Opioiden überhaupt gerechtfertigt ist, gab Dr. med. Heinrich Binsfeld, DGS-Vizepräsident und Facharzt für Anästhesiologie und Innere Medizin in Drensteinfurt, grundsätzlich zu bedenken. Außerdem sollten vor Beginn einer Langzeittherapie mit Opioiden psychische und somatische Komorbiditäten durchleuchtet werden. Bei Hinweisen auf Angststörungen, Depression, Persönlichkeitsstörungen, somatoformen Störungen und bei Abhängigkeit/Missbrauch von psychotropen Substanzen sei eine Opioidtherapie in ein interdisziplinäres Behandlungskonzept zu integrieren, dass die Komorbidität mitberücksichtigt, betonte Binsfeld.

„Tramadol ist ein nicht sonderlich potentes Opioid“, konstatierte der Experte. So sei zum Beispiel 1 Teil Morphin äquivalent zu 10 Teilen Tramadol und 1 Teil Qxycodon zu 20 Teilen Tramadol, das heißt 200 mg Tramadol entsprechen 20 mg Morphin oder 10 mg Oxycodon (Grafik 2).

Wirkstärke von Tramadol
Grafik 2
Wirkstärke von Tramadol

Das Cyclohexanolamin Tramadol liegt in Arzneimitteln als leicht in Wasser lösliches Tramadolhydrochlorid vor. Es ist ein Racemat und beide Enantiomere sowie ein Metabolit sind an den analgetischen Wirkungen beteiligt. Tramadol nutzt 2 Wege der körpereigenen Schmerzhemmung: die Hemmung der Schmerzweiterleitung im Gehirn als µ-Opioid-Rezeptoragonist und die Aktivierung der deszendierenden schmerzhemmenden Bahnen über die Noradrenalin-Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibition.

Bei oraler Gabe wird der Wirkstoff zu ungefähr 95 % im Dünndarm aufgenommen (Bioverfügbarkeit 70–90 %). Die Metabolisierung erfolgt in der Leber unter Beteiligung von Enzymen wie zum Beispiel CYP2D6 und CYP3A4. CYP2D6 sei im menschlichen Körper am Abbau sowohl von körpereigenen als auch von körperfremden Stoffen (Xenobiotika), zum Beispiel Medikamenten, beteiligt, erläuterte Binsfeld. Durch CYP2D6 wird Tramadol zum Opioid-Rezeptoragonisten O-Desmethyltramadol bioaktiviert. Fallberichte wiesen darauf hin, dass Träger der CYP2D6-Genduplikation ein hohes Risiko für opioidbedingte unerwünschte Ereignisse haben können, betonte Binsfeld. So produzierten langsame Metabolisierer (etwa 10 %) nur wenig Enzym des Typs CYP2D6, sodass nur eine geringe schmerzlindernde Wirkung für dieses Medikament zu erwarten ist. Schnelle Metabolisierer (etwa 5 %) hätten das Enzym im Überschuss und liefen Gefahr Atemlähmungen zu bekommen. Bei Menschen mit dieser Variante setze die Schmerzmittelwirkung von Tramadol sehr schnell, stark ausgeprägt und mit kurzer Wirkdauer ein.

Nach i.v.-Gabe beginnt die Wirkung von Tramadol innerhalb von 10 Minuten und hält 4–6 Stunden und bei retardierten Formulierungen bis zu 8 Stunden an. Die Dosierung beträgt 6–10 mg/kg/d mit einer maximalen Tagesdosis von 600 mg. Häufige Nebenwirkungen sind Übelkeit, Schwindel, Erbrechen und Obstipation. Tramadol wird über die Niere ausgeschieden, sodass die Dosis bei Niereninsuffizienz angepasst werden müsse, schilderte Binsfeld.

Oft kein Mittel der 1. Wahl

„Tramadol ist ein schwaches Opioid und aus heutiger Sicht nicht das Medikament der 1. Wahl bei schwachen bis mittelstarken Schmerzen“, schlussfolgerte Binsfeld. Laut seiner Einschätzung gebe es mittlerweile bessere Medikationen, die mit weniger Nebenwirkungen verbunden, also verträglicher, und potenter sind. Für die Langzeitanwendung kämen vornehmlich Opioide mit einer retardierten Galenik oder einer langen Wirkdauer in Betracht. Entsprechend der pharmakologischen Wirkdauer des verwendeten Opioids sollte ein festes Zeitschema für die Einnahme etabliert werden.

Dr. rer. nat. Christine Willen

Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit2323
oder über QR-Code.

1.
Lamberts M, Lip GY, Hansen ML, et al.: Relation of nonsteroidal anti-inflammatory drugs to serious bleeding and thromboembolism risk in patients with atrial fibrillation receiving antithrombotic therapy: a nationwide cohort study. Ann Intern Med 2014; 161 (10): 690–8 CrossRef MEDLINE
2.
Sondergaard KB, Weeke P, Wissenberg M, et al.: Non-steroidal anti-inflammatory drug use is associated with increased risk of out-of-hospital cardiac arrest: a nationwide case-time-control study. Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother 2017; 3 (2): 100–7 CrossRef MEDLINE
3.
Arfè A, Scotti L, Varas-Lorenzo C, et al.: Non-steroidal anti-inflammatory drugs and risk of heart failure in four European countries: nested case-control study. BMJ 2016; 354: i4857 CrossRef MEDLINE
Interaktionen erkennen und vermeiden
Grafik 1
Interaktionen erkennen und vermeiden
Wirkstärke von Tramadol
Grafik 2
Wirkstärke von Tramadol
Interaktionen nichtsteroidaler Antirheumatika
Tabelle
Interaktionen nichtsteroidaler Antirheumatika
1.Lamberts M, Lip GY, Hansen ML, et al.: Relation of nonsteroidal anti-inflammatory drugs to serious bleeding and thromboembolism risk in patients with atrial fibrillation receiving antithrombotic therapy: a nationwide cohort study. Ann Intern Med 2014; 161 (10): 690–8 CrossRef MEDLINE
2.Sondergaard KB, Weeke P, Wissenberg M, et al.: Non-steroidal anti-inflammatory drug use is associated with increased risk of out-of-hospital cardiac arrest: a nationwide case-time-control study. Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother 2017; 3 (2): 100–7 CrossRef MEDLINE
3.Arfè A, Scotti L, Varas-Lorenzo C, et al.: Non-steroidal anti-inflammatory drugs and risk of heart failure in four European countries: nested case-control study. BMJ 2016; 354: i4857 CrossRef MEDLINE

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