Intraartikuläre konservative Therapiemethoden bei Hüft- und Kniegelenksarthrose

Hintergrund: Arthrose ist eine degenerative Erkrankung der Gelenke, die in einer alternden Gesellschaft zunehmend an Bedeutung gewinnt. Die konservativen Therapiemöglichkeiten bei bestehender Hüft- oder Kniegelenksarthrose beschränken sich bisher auf die Schmerzkontrolle. Intraartikuläre Injektionen zur gezielten lokalen Behandlung werden in der klinischen Praxis seit vielen Jahren häufig eingesetzt.

Methode: Es wurde eine selektive Literaturrecherche durchgeführt, die aktuelle Metaanalysen, systematische Reviews, RCTs und aktuelle Leitlinien einschloss.

Ergebnisse: In Deutschland liegt die 12-Monatsprävalenz der Arthrose bei Erwachsenen bei 17,9 %. Konservative Therapieoptionen sind in erster Linie symptomlindernd und können eine Krankheitsprogression nicht aufhalten. Glukokortikoide können zur kurzwirksamen Schmerztherapie bei refraktären Beschwerden eingesetzt werden. Hierbei ist zu beachten, dass bei längerer Anwendung das Risiko eines Knorpelverlustes und damit der Arthroseprogression steigt. Mehrere Leitlinien kommen zu dem Schluss, dass die Evidenz für den Einsatz von Hyaluronsäure gering ist. Es gibt Hinweise, dass hochmolekulare Hyaluronsäure zu besseren Ergebnissen führen könnte als niedermolekulare. Spezifische Therapieansätze wie Anti-Zytokininhibitoren zeigten in den durchgeführten RCTs keine oder nur kurzzeitige klinische Effekte. Weitere Therapieregime beispielsweise mit „platelet rich plasma“, Aspiraten aus Knochenmark oder Fettgewebe oder expandierte mesenchymale Stromazellen (MSC) zeigten bisher keine überzeugenden, längerfristig anhaltenden Therapieeffekte.

Schlussfolgerung: Aufgrund der begrenzten Evidenz sind weitere standardisierte randomisierte kontrollierte Studien notwendig, um ein umfassenderes Bild zur Wirksamkeit intraartikulärer Therapeutika bei Hüft- und Kniegelenksarthrose zu erhalten.

Die Arthrose ist eine chronisch degenerative Erkrankung des Gelenks mit persistierender Inflammation, die im Verlauf zu Schmerz, Bewegungseinschränkung und Verlust von Lebensqualität führt. Aufgrund der demografischen Entwicklung mit zunehmender Alterung der Gesellschaft nimmt die Prävalenz der Arthrose weltweit jährlich zu (e1). In Deutschland beträgt die 12-Monats-Prävalenz der Arthrose nach der Studie GEDA 2014/2015 des Robert Koch-Instituts bei Erwachsenen 17,9 % und steigt mit zunehmenden Alter deutlich an (≥ 65 Jahre: Frauen 48,1 %; Männer 31,2 %) (e2). Typische Lokalisationen der Arthroseentstehung sind Kniegelenk, Hüftgelenk, Sprunggelenk, Gelenke der Hände und Füße sowie die Wirbelsäule (e3). Risikofaktoren der Entwicklung einer Arthrose sind insbesondere weibliches Geschlecht, Adipositas und intraartikuläre Verletzungen (e3). Aktuelle konservative Therapiemöglichkeiten nach der aktuellen Gonarthrose-/Coxarthrose-Leitlinie der Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (AWMF) sind in erster Linie symptommodifizierend, können jedoch das Fortschreiten der Krankheit nicht aufhalten (1, 2). In diesem Kontext wird aktuell häufig der Begriff „Orthobiologika“ verwendet, für den es jedoch keine einheitliche Definition gibt, stattdessen wird der Ausdruck „intraartikuläre Injektionstherapie“ benutzt.

Aspekte der intraartikulären Injektionstherapie

Gelenke sind von einer Gelenkkapsel umgeben, die von einer Synovialmembran ausgekleidet ist. Die Synovialis spielt eine wichtige Rolle als Produzent der Synovialflüssigkeit, die sich im Gelenkspalt befindet. Dabei erfolgt ein stetiger Austausch der Synovialflüssigkeit. Dieser Austausch muss bei entsprechender intraartikulärer Gabe berücksichtigt werden, da innerhalb kurzer Zeit der zu injizierende Wirkstoff nicht mehr in wirksamer Konzentration vorliegt. So wurde für Hyaluronsäure eine Halbwertszeit (HWZ) von circa 26 Stunden festgestellt, während die HWZ für die lokale Gabe von Glukokortikoiden nur wenige Stunden beträgt (e4). Darüber hinaus besteht generell bei jeglicher intraartikulären Injektionstherapie unabhängig vom eingesetzten Medikament ein geringes Infektionsrisiko, das jedoch maßgeblich vom Allgemeinzustand der Patientin/des Patienten mit bestehenden Komorbiditäten (zum Beispiel Diabetes mellitus, immunsuppressive Behandlung, Erkrankung mit Schwächung des Immunsystems) abhängt (3). Eine entsprechende Risikoaufklärung wird daher vor jeder Injektionstherapie empfohlen (Grafik 1).

Grafik 1

Schematische Übersicht der intraartikulären lokalen Injektionstherapiemethoden

Grafik 2

Übersicht der intraartikulären Therapieformen

Nichtzelluläre Therapieoptionen

Glukokortikoide

Nach den Empfehlungen der aktuell gültigen AWMF-Leitlinien Gonarthrose (2018) und Coxarthrose (2019) werden Glukokortikoide zur kurzwirksamen Schmerztherapie in der kleinstmöglichen wirksamen Dosis bei refraktären Beschwerden unter Therapie mit nichtsteroidalen Antirheumatika empfohlen (1, 2). Neuere internationale Leitlinien der American Academy of Orthopaedic Surgeons (AAOS; 2021), der Osteoarthritis Research Society International (OARSI; 2018) und der European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis, Osteoarhritis and Musculosceletal Diseases (ESEO; 2019) geben aufgrund der Evidenzlage eine limitierte bis moderate Empfehlung, während die internationale Leitlinie des American College of Rheumatology/Arthritis eine starke Empfehlung bei Hüft- und Kniegelenksarthrose ausspricht (4, 5, 6, e5).

Zwischen den verfügbaren Glukokortikoidpräparaten konnte kein Unterschied in der Effektivität der lokalen Wirkung bei Arthrose festgestellt werden. Typische Dosierungen und der Vergleich von randomisierten kontrollierten Studien (RCTs) zu verschiedenen Präparaten finden sich in der systematischen Übersichtsarbeit von Neumann et al. (7). Eine aktuelle Metaanalyse von 15 randomisierten kontrollierten Studien konnte zeigen, dass die Wirkung von Glukokortikoiden im Vergleich zu Placebo als kurz einzustufen ist (< 6 Wochen) (8). Auch die Anwendung von Mehrfachdosen (2–8 Injektionen) bringt nach aktueller Studienlage, die sich aus den Ergebnissen einer Metaanalyse von sechs RCTs ergibt, keinen Vorteil gegenüber der Placebogruppe (9). Das Risiko eines Glukokortikoid-induzierten Knorpelverlusts und einer damit einhergehenden beschleunigten Progression der Arthrose ist jedoch signifikant erhöht. In einer RCT mit insgesamt 140 Patientinnen und Patienten führte die Gabe von Triamcinolon (Injektionsdosis 40 mg) in dreimonatigen Intervallen über zwei Jahre im Vergleich zur Kontrollgruppe zu einem signifikanten Knorpelverlust (–0,21 versus 0,1 mm [–0,2; 0,03 mm]) (10).

Zeng et al. (11) stellten in einer Kohortenstudie über 48 Monate von 648 Patientinnen und Patienten mit Gonarthrose im Vergleich zwischen einer Gruppe mit Kortikosteroid-Behandlung (n = 148) und einer Kontrollgruppe (n = 536) fest, dass neben einer deutlich erhöhten Arthroseprogression mit zunehmender Gelenkspaltverschmälerung (Hazard Ratio [HR]: 3,02; 95-%-Konfidenzintervall [2,25; 4;05]) ein erhöhtes Risiko der Implantation einer Endoprothese auftrat (HR 2,54 [1,81; 3,57]). Der Einsatz von Glukokortikoiden sollte daher zurückhaltend und nur bei entsprechender Symptomatik mit ergussproduzierender Synovialitis erfolgen und die Patientin/der Patient sollte über das Risiko einer Arthroseprogression und der Beschleunigung der Notwendigkeit eines Gelenkersatzes aufgeklärt werden. Zudem ist zu beachten, dass Glukokortikoide aufgrund ihrer lokal immunsuppressiven Wirkung das Infektrisiko erhöhen (12). Dies ist insbesondere vor der Implantation einer Hüft- oder Kniegelenksendoprothese von Bedeutung, da nach Daten einer aktuellen systematischen Übersichtsarbeit bis zu drei Monate nach intraartikulärer Glukokortikoid-Injektion das Risiko eines Protheseninfekts im Vergleich zur nicht mit Glukokortikoiden behandelten Kontrollgruppe signifikant erhöht ist (Odds Ratio [OR]: 1,52 [1,37; 1,67]; p < 0,01) (13).

Hyaluronsäure

Sowohl nach den AWMF-Leitlinien Gonarthrose (2018) und Coxarthrose (2019), den Leitlinien der ESCEO (2018) und des ACR (2019) als auch nach der OARSI-Empfehlung (2018) ist die Wirksamkeit von Hyaluronsäure nach der vorliegenden Evidenz umstritten (4, 5, 6, 14). Aufgrund der nachgewiesenen guten Verträglichkeit wird Hyaluronsäure häufig eingesetzt (15). Eine aktuelle Metaanalyse von RCTs zeigte jedoch eine schwache Wirksamkeit hinsichtlich Schmerz und Funktion im Vergleich zu zellulären Therapieformen bei intraartikulärer Injektion (16). Hier wurde in einer Netzwerkmetaanalyse der Vergleich mit „platelet rich plasma“ (PRP), Stammzellderivaten und Placebo (Kochsalzlösung) durchgeführt. Nach 12 Monaten offenbarte sich kein signifikanter Unterschied gegenüber Placebo in den Verlaufsparametern „Schmerz“ der visuellen Analogskala (VAS) und „Funktion“ nach dem International Knee Documentation Committee (IKDC). Migliorini et al. (17) verglichen in einer Netzwerkmetaanalyse von insgesamt 30 RCTs die Wirksamkeit von Hyaluronsäure, PRP, Kortikosteroiden im Vergleich zu Placebo. In dieser Arbeit zeigte die Behandlung mit Hyaluronsäure keine Überlegenheit gegenüber einem intraartikulärem Placebo in Bezug auf Schmerz (VAS) und Funktion (Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index, WOMAC) in der 12-monatigen Nachbeobachtung. Die geringe Wirksamkeit von Hyaluronsäurepräparaten ohne Überlegenheit zu Placebo konnte auch im kürzeren Beobachtungsintervall (2–6 Monate) durch Metaanalysen von RCTs demonstriert werden (18). Jedoch ist anzumerken, dass die Heterogenität der eingesetzten Hyaluronsäureprodukte eine Rolle bei den festgestellten Studienergebnissen spielen kann. Hummer et al. (19) untersuchten die Wirksamkeit von Hyaluronsäure nach Molekulargewicht in einer Metaanalyse von RCTs. Sie konnten zeigen, dass niedermolekulare Hyaluronsäure (< 750 kDa) in Bezug auf den Schmerz (VAS) keinen signifikanten Unterschied zu Placebo zeigte (standardisierte Mittelwertdifferenz, SMD –0,23 [–0,67; 0,20]), während hochmolekulare Hyaluronsäure einem Placebo überlegen war (SMD –0,57 [–1,04; –0,11]). Zu beachten ist jedoch, dass diese Studie von einem Pharmaunternehmen gesponsort wurde und daher nicht als frei von Interessenkonflikten bewertet werden kann.

Kasten

Regulatorische Aspekte

Zytokininhibition, Wachstumsfaktoren und weitere „small molecules“

Proinflammatorische Zytokine sind entscheidend bei der Arthroseprogression (e6). Hierbei spielen synoviale Makrophagen eine Schlüsselrolle in der bestehenden Inflammation (e7). Ein Therapiekonzept zielt auf die Behandlung der Zytokinelevation durch die intraartikuläre Applikation entsprechender Anti-Zytokin-Antikörper. Allerdings zeigte die lokale intraartikuläre Applikation des IL-1ß-Rezeptorantagonisten Anakinra in einer Dosierung von 50 und 150 mg in einem multizentrischen RCT keinen Unterschied bezüglich Schmerz und Funktion bei bestehender Kniegelenksarthrose im Vergleich zu Placebo (Tabelle 1) (20). Die therapeutische Antagonisierung des proinflammtorischen Zytokins TNFα führte mit den Antikörpern Etanercept und Adalimumab in durchgeführten RCTs nur zu kurzzeitigen klinischen Effekten (< 4 Wochen) (21, 22). Eine mögliche Erklärung für den geringen oder kurzwirksamen Effekt ist hierbei die kurze Halbwertszeit in der Synovia, sodass ein klinischer Effekt nicht eintreten kann.

Tabelle 1

Übersicht klinischer Ergebnisse (RCTs) arthrosespezifischer intraartikulärer Therapiemethoden

Tabelle 2

Empfehlungen von Fachgesellschaften

Wachstumsfaktoren tragen als Stimulus zum Knorpelaufbau bei. In einer doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Dosisfindungsstudie zeigte Sprifermin (rekombinantes FGF 18) in einer Dosierung von 100 µg alle sechs Monate bei dreimal wöchentlicher intraartikulärer Gabe über einen Zeitraum von 18 Monaten bei vorliegender symptomatischer Kniegelenksarthrose (Kellgren-Lawrence-Score [KL-Score] 2–3) eine signifikante Schmerzreduktion nach fünf Jahren (WOMAC-Schmerz gegenüber einem Placebo fünf Jahre SMD –1,29 [–9,01; 6,43]). Die Schmerzreduktion entsprach etwa 50 % gegenüber dem Ausgangswert („dose response“: p = 0,673). Es ist jedoch anzumerken, dass die Schmerzreduktion auch in der Placebogruppe beobachtet wurde und der korrigierte Effekt daher als gering zu bewerten ist. In der durchgeführten Magnetresonanztomografie (MRT) zeigte sich ein signifikanter knorpelaufbauender Effekt (Mittelwert 0,05 mm [0,0; 0,1]; p = 0,015) im Vergleich zu Placebo (23, 24). Keine Person in dieser Gruppe musste im Verlauf mit einer Kniegelenksendoprothese versorgt werden (Sprifermin 0 von 33; Placebo: 3 von 34). Unerwünschte Ereignisse traten gleichermaßen in der Behandlungs- und Placebogruppe auf.

Insgesamt sind die ersten Ergebnisse zu Sprifermin vielversprechend, eine gesicherte Aussage zur Wirksamkeit ist zum jetzigen Zeitpunkt jedoch nicht möglich. Humanes Serumalbumin LMWF-5A bewirkte in einer Phase-3-Studie über 20 Wochen eine Schmerzreduktion im Vergleich zu Placebo (Tabelle 1) (25). Es wurden jedoch keine anschließenden Langzeitstudien durchgeführt. Darüber hinaus fehlt für diesen Therapieansatz bislang der Nachweis struktureller Veränderungen am arthrotischen Knorpel. Lorecivivint (SM05690) als CLK2/DYRK1A-Inhibitor und Wnt-Pathway-Modulator (26) konnten in der 24-wöchigen Verlaufskontrolle eine Reduktion im VAS- (Schmerz) und arthrosespezifischen WOMAC-Score erzielen (Tabelle 1). Eine knorpelaufbauende Wirkung konnte bisher jedoch nur präklinisch im Rattenmodell nachgewiesen werden (27). Ein weiterer innovativer Ansatz zur Schmerztherapie bei Arthrose ist die Blockade des TRPV1-Rezeptors mit CNTX-4975 (Trans-Capsaicin). Hierbei konnte in einer RCT eine signifikante Schmerzreduktion bei einer Dosis von 1 mg über 24 Wochen im Vergleich zu Placebo festgestellt werden (Tabelle 1) (28). Eine kürzlich veröffentlichte randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-1-Studie zum Angiopoietin-like-3-(ANGPTL3-)Derivat LNA043 zeigte nach einmaliger Injektion bei 28 Patientinnen und Patienten mit fortgeschrittener symptomatischer Kniegelenksarthrose vor Kniegelenkstotalendoprothese über 21 Tage neben einer guten Verträglichkeit auf die Knorpelzellen eine direkte Wirkung auf das Transkriptom. Dies führte zu knorpelaufbauenden Prozessen und Suppression von arthrosetypischen Mediatoren (e8). Mit LNA043 wurde bereits eine Phase-2b-Studie begonnen. Hier bleibt abzuwarten, ob sich der histologisch nachgewiesene krankheitsmodifizierende Effekt auch in der langfristigen Verlaufsbeobachtung in klinischen Studien bestätigt. Insgesamt sind alle Produkte im Bereich Zytokininhibition, Wachstumsfaktoren und weiteren „small molecules“ bisher nur im Rahmen von Studien eingesetzt worden und nicht als kommerzielles Produkt verfügbar. Das zukünftige therapeutische Potenzial ist jedoch als hoch einzuschätzen.

Zelluläre Therapieoptionen – Patientennahe Produkte

„Platelet rich plasma“

„Platelet rich plasma“ (PRP) enthält neben Thrombozyten auch Wachstumsfaktoren, Chemokine und Zytokine, die antientzündliche und anabole Effekte im arthrotischen Milieu hervorrufen können (e9). Die aktuelle Leitlinie der AAOS (2021) (e5) spricht jedoch eine eingeschränkte Empfehlung aus, während ACR (2019) (6) und OARSI (2019) (4) keine Empfehlung für den Einsatz von PRP bei Hüft- und Kniegelenksarthrose geben, da die Datenlage zur Wirksamkeit derzeit kontrovers ist. In den von der AAOS untersuchten 15 Studien zeigte sich keine Überlegenheit von PRP gegenüber Hyaluronsäure. Zudem werden in einer Studie adverse Effekte mit Hypertension und Proteinurie berichtet (29). In einer kürzlich publizierten Metaanalyse von Level-1- und Level-2-RCTs zwischen PRP und Hyaluronsäure zeigten beide Therapieoptionen über eine 12-monatige Dauer bei der Therapie der Hüftgelenksarthrose keinen signifikanten Unterschied in den klinischen Parametern WOMAC, VAS und Harris Hip Score (30). Chou et al. (31) konnten feststellen, dass im kurzfristigen Verlauf (3 und 6 Monate) eine dreimalige Gabe der einmaligen und zweimaligen Applikation hinsichtlich der klinischen Scores WOMAC und VAS überlegen war. Nach 12 Monaten trat jedoch kein signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen auf. In einer Metaanalyse zum Vergleich alternativer intraartikulärer Therapieoptionen (Hyaluronsäure, Glukokortikoide) und Placebo erwies sich PRP bei klinisch funktionellen Parametern im WOMAC-Score als überlegen. Es konnten jedoch keine strukturellen Änderungen, die auf krankheitsmodifizierende Effekte hinweisen, in den MRT-Nachuntersuchungen nachgewiesen werden (32). Insgesamt bestehen als Limitation des Therapieverfahrens große Unterschiede zwischen den Anwendungsprotokollen, sodass bei fehlender Standardisierung der Vergleich verschiedener Studien und daher eine allgemeine Empfehlung zum klinischen Einsatz derzeit nicht möglich ist (33).

Aspirate

Aspirate werden aus Knochenmark oder Fettgewebe gewonnen und häufig als Stammzelltherapie beworben. Es ist jedoch wichtig anzumerken, dass der Anteil an mesenchymalen Stromazellen (MSC) in diesen Produkten mit 0,001–0,01 % sehr gering ist (e10).

Kochenmarkaspirate

Knochenmarkaspirate (BMAC, „bone marrow aspirate concentrate) werden meist aus dem Becken entnommen. Ähnlich wie bei der Gewinnung von PRP ist ein Vergleich des klinischen Effekts verschiedener Studien durch die Heterogenität von Studienprotokollen erschwert (34, 35). Gaul et al. (34) verglichen in einer systematischen Übersichtsarbeit die Studienprotokolle kommerziell eingesetzter Produkte zur Gewinnung von Knochenmarkkonzentraten. In die Analyse der produktspezifischen Studien wurden Parameter wie Thrombozytenzahl, Hämatokrit sowie die Konzentration mesenchymaler Stromazellen einbezogen. Dabei zeigte sich, dass neben einer Vielzahl von Zentrifugationsprotokollen auch die Qualitätsanalyse nicht einheitlich durchgeführt wurde. Eine Festlegung zur einheitlichen Charakterisierung der Produkte wäre für eine konkrete Vergleichbarkeit essenziell. In einer randomisierten kontrollierten Studie zum Vergleich der Wirksamkeit von BMAC und PRP in der Therapie der Kniegelenksarthrose mit 90 eingeschlossenen Patientinnen und Patienten konnte keine Überlegenheit für BMAC gezeigt werden (36). Kritisch anzumerken ist, dass die Entnahme von Knochenmark mit einer Morbidität einhergeht, die gegen den Nutzen der Behandlung abgewogen werden muss.

Lipoaspirate/Fettgewebe

Lipoaspirate werden überwiegend aus dem Fettgewebe der Unterhaut gewonnen und für die weitere Verwendung aufbereitet. Bei der intraartikulären Injektion handelt es sich zwar um eine autologe, aber nicht um eine homologe Anwendung, weshalb diese den Regularien eines „advanced therapy medicinal product“ (ATMP) unterliegt. Die Einordnung als ATMP bei Applikation von Fettaspiraten in den Hoffa Fettkörper wird kontrovers diskutiert. Hinsichtlich der Bearbeitung unterscheiden sich die mechanische Zerkleinerung (Mikrofragmentation, Zentrifugation) von der enzymatischen Verdauung. Insgesamt besteht jedoch eine sehr hohe Heterogenität der Isolierungsprotokolle, deswegen ist die Vergleichbarkeit der einzelnen Studien limitiert (e11). Zudem wird in aktuellen Metaanalysen der therapeutische Einsatz von Fettaspiraten und expandierten MSCs gemeinsam betrachtet, sodass eine isolierte Aussage zur Wirksamkeit von Fettaspiraten nicht möglich ist (37). Bezüglich des Risikoprofils zeigen die bisher vorliegenden Studienergebnisse kein erhöhtes Risiko für das Auftreten von unerwünschten Ereignissen bei der Verwendung von Lipoaspiraten (37).

Zelluläre Therapieoptionen – Stamm-/Stromazelltherapie (expandierte MSCs)

Die Behandlung der Arthrose mit mesenchymalen Stamm-/Stromazellen wird in der aktuellen Literatur sehr kontrovers diskutiert (e12). Dies liegt insbesondere an den großen Unterschieden zwischen den Isolationsprotokollen, der MSC-Charakterisierung und der Verwendung von MSCs verschiedener Quellen (Fettgewebe, Knochenmark, Nabelschnurblut und anderen) (e13). Insgesamt weisen die aktuell verfügbaren Metaanalysen klinischer Studien (Level 1 und 2) symptommodifizierende Effekte der MSC-Therapie im kurzzeitigen Verlauf von 6–12 Monaten aus. Ein krankheitsmodifizierender Einfluss auf die Arthroseprogression konnte jedoch bisher nicht nachgewiesen werden (38, 39, 40). Aufgrund der hohen regulatorischen Hürden durch substanzielle Bearbeitung (in-vitro-Zellkultur), die die MSC-Therapie als ATMP einstuft, wird diese Therapieform außerhalb von Studien im deutschsprachigen Raum nicht eingesetzt.

Resümee

Intraartikuläre Injektionstherapien bei Knie- und Hüftgelenksarthrose konnten bisher keine langfristige Wirksamkeit mit krankheitsmodifizierenden Effekten nachweisen. Weitere Studien mit einheitlichen Protokollen, insbesondere zu den zellulären Therapieverfahren, sind notwendig, um ein umfassenderes Bild zu erhalten.

Interessenkonflikt
Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Manuskriptdaten
eingereicht: 01.02.2023, revidierte Fassung angenommen: 13.06.2023

Anschrift des korrespondierenden Verfassers
PD Dr. rer. nat. Frank Alexander Schildberg
Universitätsklinikum Bonn
Klinik und Poliklinik für Orthopädie und Unfallchirurgie
Venusberg-Campus 1
53127 Bonn

Zitierweise
Ossendorff R, Thimm D, Wirtz DC, Schildberg FA: Methods of conservative intra-articular treatment for osteoarthritis of the hip and knee. Dtsch Arztebl Int 2023; 120: 575–81. DOI: 10.3238/arztebl.m2023.0154

►Die englische Version des Artikels ist online abrufbar unter:
www.aerzteblatt-international.de

Zusatzmaterial
eLiteratur:
www.aerzteblatt.de/m2023.0154 oder über QR-Code

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