Sensitivität von SARS-CoV-2-Antigen-Schnelltests

Assoziationen mit Symptomatik, Viruslast und Sublinien

SARS-CoV-2-Antigen-Schnelltests („SARS-CoV-2 Antigen rapid diagnostic test“, RDT) haben sich als Point-of-Care zur Diagnose, zum Screening und zur Selbsttestung etabliert. Der Referenzstandard der SARS-CoV-2-Diagnostik – die „reverse transcription polymerase chain reaction“ (RT-qPCR) – hingegen ist durch Diagnostikkapazitäten und infrastrukturelle Anforderungen limitiert. Seit der Etablierung der RDTs wurde allerdings der SARS-CoV-2-Wildtyp durch SARS-CoV-2 „variants of concern” (VOC) verdrängt. Daher liegt der Fokus dieser Studie vor allem auf dem Einfluss der Omikron Sublinie BA.4/5 auf die RDT-Performance (1).

Langzeitevaluation der SARS-CoV-2-Antigenschnelltestsperformance im Screening-Einsatz

In dieser Studie wurden in einem Krankenhaus der Maximalversorgung zwischen 12. November 2020 und 30. September 2022 prospektiv parallel durchgeführte RDTs (NADAL^®, PANBIO^™ oder MEDsan^®) und PCR-Untersuchungen auf SARS-CoV-2 verglichen. 602 Mehrfachtestungen am selben Tag, 32 ungültige RDT-Ergebnisse und 70 Patientinnen und Patienten, die kürzlich von einer SARS-CoV-2-Infektion entisoliert worden waren, wurden ausgeschlossen. Hierbei konnten 54 740 oropharyngeal entnommene RDT/RT-qPCR-Parallelproben von 38 373 Studienteilnehmenden mit Mindestalter 18 Jahre eingeschlossen werden. Pro durchgeführter Paralleltestung wurde einer der drei eingesetzten RDTs genutzt. Die COVID-19-Symptomanamnese wurden aus dem Klinikinformationssystem erfasst, wobei Symptome jedoch nur bei positiver PCR dokumentiert wurden. Die Symptomatik wurden dabei in typisch (Fieber, respiratorische Symptomatik), atypisch (zum Beispiel Durchfall, Erbrechen, Allgemeinzustandsverschlechterung) und asymptomatisch differenziert. Bei 164 Testtandems war keine Symptomanamnese vorhanden. Konfidenzintervalle wurden mit der Methode nach Wilson-Brown (Testperformance) beziehungsweise nach Baptista-Pike (Odds Ratio) berechnet. Details zum Studienprotokoll, RT-qPCR-Methoden sowie molekularer VOC-Bestimmung sind in Vorstudien, in denen auch Vorabergebnisse aus insgesamt 35 479 eingeschlossenen RDTs ausgewertet wurden, detailliert beschrieben und veröffentlicht (2, 3). Zur Sprachoptimierung des Manuskripts wurde ChatGPT (OpenAI, San Francisco, CA, USA) verwendet. Im Anschluss erfolgte eine Überprüfung und Bearbeitung durch die Autorinnen und Autoren.

Insgesamt zeigte sich eine RDT-Sensitivität von 36,4 % (433/1 189; 95-%-Konfidenzintervall: [33,7; 39,2], sowie eine RDT-Spezifität von 99,7 % (53 375/53 551; [99,6; 99,7]) im Vergleich zur RT-qPCR. Der positiv prädiktive Wert betrug 71,1 % (433/609; [67,4; 74,6]), der negativ prädiktive Wert 98,6 % (53 375/54 131; [98,5; 98,7]).

Mit Schnelltestsensitivät assoziierte Faktoren

In univariaten Analysen zeigte sich eine höhere RDT-Sensitivität bei der Testung von typisch sowie atypisch symptomatischen Personen im Vergleich zu asymptomatischen (Tabelle). Die Viruslast der Omikron BA.4/5 VOC infizierten Personen war höher im Vergleich zu Wildtyp (p = 0,0004) und Omikron BA.1/2 (p = 0,002).

Tabelle

Sensitivität der Antigen-Schnelltests (RDTs) im Vergleich zur RT-qPCR, aufgegliedert nach potenziellen Einflussfaktoren

In der Lasso-Regressionsanalyse waren die Viruslast (Odds Ratio [OR]: 2,26; [1,97; 2,57]; p < 0,001) und Symptome (Fieber, respiratorische Symptomatik; OR: 2,49; [1,67; 3,72]; p < 0,001) die primär mit der RDT-Performance korrelierenden Faktoren. Die Faktoren Alter (p = 0,45), atypische COVID-19-Symptomatik (p = 0,09), die Infektion mit der Omikron-Sublinie BA.1/2 VOC (p = 0,06) sowie der Omikron BA.4/5 VOC (p = 0,36) zeigten keine signifikante Korrelation mit der RDT-Performance (Tabelle).

Es konnte nachgewiesen werden, dass die Symptomatik neben der Viruslast ein entscheidender Einflussfaktor auf die RDT-Sensitivität ist. Für die Omikron VOC, insbesondere die Sublinien BA. 1/2, wurde zuvor ebenfalls eine geminderte RDT-Sensitivität beschrieben (1, 2). Dies lässt sich durch weniger symptomatische Verläufe bei den Omikron VOC erklären. Eine potenzielle Erklärung ist ein kleineres Verhältnis von Nukleokapsid-Protein zu SARS-CoV-2-RNA bei schwächer ausgeprägter Symptomatik, zum Beispiel bei Infektionen mit der Omikron VOC.

Unsere Studie hat mehrere Limitationen: Aufgrund des Einsatzes als Screening-Methode mit einer Testung unabhängig von Symptomen, ergibt sich in der Gesamtstudienkohorte eine geringe Prävalenz von 2,2 %. Die hohe Rate an asymptomatischen Testpersonen, teilweise auch in einer späten Phase einer Infektion, trägt auch zur vergleichsweise niedrigen Sensitivität von 36,4 % bei, vergleichbar mit anderen Studien aus einem Screening-Setting (2, 4).

Allerdings stellen diese Daten ein realistisches Szenario für den Einsatz der RDTs als Screeningmethode dar und ermöglichen es, den Einfluss der Symptomatik auf die Sensitivität zu untersuchen. Die routinemäßige VOC-Bestimmung wurde nur zwischen Januar 2021 und Januar 2022 durchgeführt. Daher wurde ein relevanter Anteil von Wildtyp SARS-CoV-2 und Omikron VOC-Proben nur epidemiologisch zugeordnet. Zudem ist der Hauptanteil an Proben der Omikron VOC zuzuordnen, was vor allem auf den generellen Anstieg an Infizierten zu diesem Zeitpunkt zurückzuführen ist. Eine molekularbiologische Differenzierung zwischen BA.1/2 oder BA.4/5 erfolgte hierbei jedoch nicht. Obwohl die RT-qPCR weltweit als Referenzmethode für die SARS-CoV-2-Diagnostik angesehen werden kann, besitzt auch sie keine 100 %ige Sensitivität und Spezifität (5). Im Falle der 32 invaliden RDT-Ergebnisse wurden potenzielle Wiederholungen aufgrund des Studiendesigns ausgeschlossen. Eine Limitation besteht in der Verwendung von Mehrfachtests bei denselben Patientinnen und Patienten, was zu einer Unterschätzung der Konfidenzintervalle geführt haben könnte.

Schnelltests als SARS-CoV-2-Screeningmethode eingeschränkt geeignet

Zusammenfassend stellen RDTs ein zuverlässiges Diagnoseinstrument zum schnellen Nachweis von symptomatischen Personen mit hoher SARS-CoV-2-Viruslast dar. Kurz nach Einsetzen von Symptomen bei Erkrankungsbeginn und entsprechend bei hoher Viruslast kann somit mit einem zuverlässigen Ergebnis des RDTs gerechnet werden. RDTs zeigen jedoch eine deutliche Limitierung in der Anwendung als Screeningmethode und insbesondere bei asymptomatischen Patientinnen und Patienten mit SARS-CoV-2. Nicht strukturelle Virusveränderungen, sondern damit einhergehende weniger symptomatische Verläufe scheinen die verringerte Schnelltestsensitivität bei Omikron VOC zu erklären (1, 2).

Kerstin Knies*¹, Isabell Wagenhäuser*¹, Daniela Hofmann, Vera Rauschenberger, Michael Eisenmann, Julia Reusch, Sven Flemming, Oliver Andres, Nils Petri, Max S. Topp, Michael Papsdorf, Miriam McDonogh, Raoul Verma-Führing, Agmal Scherzad, Daniel Zeller, Hartmut Böhm, Anja Gesierich, Anna Katharina Seitz, Michael Kiderlen, Micha Gawlik, Regina Taurines, Thomas Wurmb, Ralf-Ingo Ernestus, Johannes Forster, Dirk Weismann, Benedikt Weißbrich, Johannes Liese, Ulrich Vogel^†, Oliver Kurzai, Lars Dölken, Alexander Gabel*², Manuel Krone*²

Institut für Virologie und Immunbiologie, Julius-Maximilians-Universität Würzburg, Würzburg (Knies, Hofmann, Weißbrich, Dölken)

Universitätsklinikum Würzburg, Würzburg (Wagenhäuser, Rauschenberger, Eisenmann, Reusch, Flemming, Andres, Petri, Topp, Papsdorf, McDonogh, Verma-Führing, Scherzad, Zeller, Böhm, Gesierich, Seitz, Kiderlen, Gawlik, Taurines, Wurmb, Ernestus, Weismann, Liese, Vogel, Gabel, Krone), [e-mail]

Institut für Hygiene und Mikrobiologie, Julius-Maximilians-Universität Würzburg, Würzburg (Rauschenberger, Forster, Vogel, Kurzai, Krone)

*¹ Die Autorinnen teilen sich die Erstautorschaft.

*² Die Autoren teilen sich die Letztautorschaft.

Finanzierung
Bundesministerium für Bildung und Wissenschaft (Netzwerk Universitätsmedizin zu COVID-19, B-FAST, Grant-Nummer 01KX2021), Freistaat Bayern, Bayerisches Staatsministerium für Gesundheit und Pflege (Bay-VOC)

Interessenkonflikt
MaKr erhält Beratungshonorare von Abbott, GSK und Pfizer.

Die übrigen Autorinnen und Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Manuskriptdaten
eingereicht: 04.05.2023, revidierte Fassung angenommen: 02.08.2023

Zitierweise
Knies K, Wagenhäuser I, Hofmann D, Rauschenberger V, Eisenmann M, Reusch J, Flemming S, Andres O, Petri N, Topp MS, Papsdorf M, McDonogh M, Verma-Führing R, Scherzad A, Zeller D, Böhm H, Gesierich A, Seitz AK, Kiderlen M, Gawlik M, Taurines R, Wurmb T, Ernestus RI, Forster J, Weismann D, Weißbrich B, Liese J, Vogel U, Kurzai O, Dölken L, Gabel A, Krone M: The sensitivity of rapid tests for SARS-CoV-2 antigen—association with clinical manifestations, viral load, and sublines. Dtsch Arztebl Int 2023; 120: online first. DOI: 10.3238/arztebl.m2023.0185

Dieser Beitrag erschien online am 26.08.2023 (online first) unter: www.aerzteblatt.de

►Die englische Version des Artikels ist online abrufbar unter:
www.aerzteblatt-international.de

Literatur

1. Osterman A, Badell I, Basara E, et al.: Impaired detection of omicron by SARS-CoV-2 rapid antigen tests. Med Microbiol Immunol 2022; 211:105–117

2. Wagenhäuser I, Knies K, Hofmann D, et al.: Virus variant specific clinical performance of SARS coronavirus two rapid antigen tests in point-of-care use, from November 2020 to January 2022. Clin Microbiol Infect 2023; 29: 225–32

3. Wagenhäuser I, Knies K, Rauschenberger V, et al.: Clinical performance evaluation of SARS-CoV-2 rapid antigen testing in point of care usage in comparison to RT-qPCR. EBioMedicine 2021; 69: 103455

4. Dinnes J, Sharma P, Berhane S, et al.: Rapid, point-of-care antigen tests for diagnosis of SARS-CoV-2 infection. Cochrane Database Syst Rev 2022; 7: CD013705

5. Krüger S, Leskien M, Schuller P, et al.: Performance and feasibility of universal PCR admission screening for SARS-CoV-2 in a German tertiary care hospital. J Med Virol 2021; 93: 2890–8