ArchivDeutsches Ärzteblatt24/2000Selektive Östrogenrezeptor-Modulatoren (SERM): Schlusswort

MEDIZIN: Diskussion

Selektive Östrogenrezeptor-Modulatoren (SERM): Schlusswort

Dtsch Arztebl 2000; 97(24): A-1675 / B-1415 / C-1265

Nocke, Wolfgang

Zu dem Beitrag von Prof. em. Dr. med. Wolfgang Nocke in Heft 4/2000 Prof. Dr. med. Michael Bamberg in Heft 1–2/2000
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LNSLNS Zur Osteoporose empfiehlt die bei Drucklegung meines Artikels gültige Fachinformation: „Evista ist angezeigt zur Prävention atraumatischer Wirbelbrüche bei postmenopausalen Frauen mit einem erhöhten Osteoporoserisiko.“ Obwohl diese Formulierung wenigstens drei Deutungen zulässt, dürfte hier mit „erhöht“, zumal im Kontext mit „Prävention“, das „normale“, für die Postmenopause typische Risiko gemeint sein, nicht aber ein darüber hinausgehendes atypisches Risiko besonderer Gruppen. Daher wurden atypisch gesteigertes Risiko, manifeste Osteoporose und osteoporotische Frakturen von den Therapieempfehlungen ausgenommen. Auch die nicht ausdrücklich genannte Osteopenie (T-Score – 1,0 bis – 2,5) – obwohl definitionsgemäß (noch) keine Osteoporose (T-Score < – 2,5) – kann, besonders im Grenzbereich, ein atypisches Risiko sein und ist – nach Ansicht des Autors – nur eingeschränkt für die Therapie mit Raloxifen (RLX) geeignet. Die inzwischen erfolgte Zulassung von RLX für die Therapie der postmenopausalen Osteoporose kann nicht darüber hinwegtäuschen, dass Östrogene und Bisphosphonate wirksamer sind: So war die Knochendichte (BMD) in der LWS versus Placebo nach zwei Jahren Therapie mit Alendronat, konjugierten equinen Östrogenen (CEE) und Alendronat + CEE um 6,6, 6,6 und 8,9 Prozent, und die Femurhals-BMD um 3,5, 3,2 und 4,8 Prozent angestiegen (1). Verglichen damit lag in der MORE-Studie die BMD-Zunahme in LWS und Femurhals nach drei Jahren RLX (60 mg/d) mit 2,6 und 2,1 Prozent deutlich niedriger (Ettinger et al., 1999).
Das Risiko für inzidente Frakturen wird durch niedrige BMD und prävalente Frakturen gesteigert. In der MORE-Studie waren inzidente Wirbelfrakturen bei niedrigem Risiko (88,7 Prozent keine, 9,6 Prozent eine, 1,7 Prozent > 2 prävalente Frakturen) nach drei Jahren RLX (60 mg/d) versus Placebo um 50 Prozent, bei höherem Risiko (10 Prozent keine, 40,4 Prozent eine, 49,6 Prozent > 2 prävalente Frakturen) aber nur um 30 Prozent reduziert. Nach Risedronat betrug dagegen die Senkung bei noch höherem Risiko (mittlerer T-Score –2,8; alle Frauen mit > 2 prävalenten Frakturen) 61 Prozent im ersten Jahr und 49 Prozent in drei Jahren (6). Anders als nach RLX war nach Risedronat in mehreren Studien – neben ähnlicher Abnahme der Wirbelfrakturen – auch die extravertebrale Frakturinzidenz signifikant reduziert, so beispielsweise um 39 Prozent in (3). Die Behauptung, dass die Senkung der Wirbelfrakturrate nach RLX „derjenigen unter modernen Bisphosphonaten entspricht“, wird durch diese Daten nicht gestützt.
Zum Mammakarzinom (MC) heißt es in der Fachinformation: „Evista soll bei Patientinnen mit Endometriumkarzinom und Brustkrebs nicht eingesetzt werden, da über die sichere Anwendung in diesen Patientinnengruppen bislang keine Erfahrungen vorliegen.“ Erhöhtes MC-Risiko ist damit keine Kontraindikation; doch ist unklar, ob dies auch für den Zustand nach MC gelten soll. Wird eine abgeschlossene Primärbehandlung als Grenze definiert, bleiben unbehandelte und nicht ausbehandelte Mammakarzinome als Kontraindikationen. In meinem Artikel wurde die RLX-Therapie bei erhöhtem MC-Risiko, familiärem MC-Risiko und Zustand nach MC befürwortet, die Kontraindikation wurde also berücksichtigt.
Die Begründung der Kontraindikation, dass „diese Populationen den Auswahlkriterien der MORE-Studie nicht entsprechen“, basiert offenbar darauf, dass inzidente MC nur sekundärer Endpunkt waren, dass bekannte MC, Verdacht auf Mammakarzinome und Zustand nach MC als Ausschlusskriterien galten, und dass dadurch das MC-Risiko der Studienpopulation insgesamt gesenkt worden sein könnte. Dieser – formal korrekten – Begründung steht entgegen: Ungeachtet möglicher Änderung durch das Studiendesign war das durch die Placebogruppe vorgegebene basale MC-Risiko nach 28,9 Monaten RLX um 74 Prozent (alle MC) beziehungsweise um 87 Prozent (ER[+]-MC) reduziert. Nach dem letzten Bericht (Cummings et al., 1999) betrug die Abnahme nach 40 Monaten RLX 76 beziehungsweise 90 Prozent. Da die inzidenten Mammakarzinome wahrscheinlich bereits bei Studienbeginn vorhanden waren, werden diese Daten als Suppression oder Regression subklinischer MC interpretiert. RLX wäre damit auch bei vorhandenen Mammakarzinomen wirksam, die Kontraindikation also unbegründet.
Unklar ist, ob RLX wirksamer ist als Tamoxifen (TMX). Cummings et al. (1999) nehmen Bezug auf die BCPT-Studie (Breast Cancer Prevention Trial), die nach TMX mit 49 Prozent (alle MC) und 69 Prozent (ER[+]-MC) deutlich geringere Inzidenzsenkungen ergab (2). Da in der MORE-Studie die Frauen älter waren, ihr Risiko aber als geringer angenommen wird, sollen die Studien nicht vergleichbar sein. Weiter wird spekuliert, RLX sei bei geringem Risiko wirksamer als bei höherem Risiko, das auch durch Östrogenunabhängige genetische Faktoren bedingt sein könnte. Dem steht entgegen, dass in der MORE-Studie das MC-Risiko der Placebogruppe dem der altersgleichen Bevölkerung entsprach, dass die Studienpopulation 12,3 Prozent Frauen mit familiärem Risiko enthielt und dass höheres Alter auch das MC-Risiko steigert.
Damit ist ungewiss, ob unterschiedliche Risiken die Wirkungsunterschiede von TMX und RLX allein erklären können. Fraglich ist auch, ob die Annahme höherer RLX-Wirksamkeit bei niedrigem MC-Risiko berechtigt ist. Die STAR-Studie soll beide Substanzen direkt vergleichen.
Festzuhalten bleibt, dass RLX nach heutiger Kenntnis wenigstens ebenso mammaprotektiv ist wie TMX, am Endometrium als Anti-
östrogen wirkt und bisher keine nachteilige Mammawirkung gezeigt hat. Obwohl die Wirkungen über 3,5 Jahre hinaus noch unbekannt sind, ist
zumindest bei älteren Frauen die befristete Senkung inzidenter MC zu erwarten. Die RLX-Therapie bei MC-Risiko und Zustand nach MC fällt nicht unter die Kontraindikationen und erscheint besonders für Frauen geeignet, die nach fünf Jahren TMX-Therapie gegenwärtig ohne Alternative sind. In Editorials, Kommentaren und Konsensuskonferenzen werden diese Aspekte zunehmend diskutiert – meist allerdings im Konjunktiv. Der Autor begrüßt deshalb, dass Herr Nickelsen, selbst Mitautor der MORE-Studie, unter den Indikationen für RLX auch Frauen mit Risikofaktoren für Mammakarzinom und mit Mammakarzinom in der Vorgeschichte erwähnt und diese – ohne Konjunktiv – als „besonders geeignete Kandidatinnen für eine Langzeittherapie mit Raloxifen“ ansieht (5).
Ärzte, die trotz allem den Konflikt mit der Kontraindikation fürchten, sollten sich daran erinnern, dass die Therapiefreiheit kraft Gesetzes jedem Arzt freistellt, „unabhängig von der Fessel normierender Vorschriften, nach pflichtgemäßem und gewissenhaftem Ermessen im Einzelfall diejenigen therapeutischen Maßnahmen zu wählen, die nach seiner Überzeugung unter den gegebenen Umständen die besten Wirkungen für seinen Patienten erwarten lassen“ (4).

Literatur
1. Bone HG, Greenspan SL, McKeever C, et al.: Alendronate and estrogen effects in postmenopausal women with low bone mineral density. JCEM 2000; 85: 720–726.
2. Fisher B, Costantino JG, Wickerham DL, et al.: Tamoxifen for the prevention of breast cancer: Report of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project P-1 Study. J Natl Cancer Inst 1998; 90: 1371–1388.
3. Harris ST, Watts NB, Genant HK, et al.: Effects of risedronate treatment on vertebral and nonvertebral fracture in women with postmenopausal osteoporosis. JAMA 1999; 282: 1344–1352.
4. Laufs/Uhlenbruck: Handbuch des Arztrechts. 2. Auflage 1999; 17, Randziffer 13.
5. Nickelsen T, Harlfinger W: Selektive Östrogenrezeptor-Modulatoren: Eine Alternative zur Hormonersatztherapie in
der Postmenopause. Frauenarzt 1999; 40: 802–808.
6. Reginster JY, Minne HW, Sorensen OH, et al.: Randomized trial of the effects of risedronate on vertebral fractures in women with established osteoporosis. Osteopor Int 2000; 11: 83–91.
Prof. em. Dr. med. Wolfgang Nocke
Im Dottenberg 4 · 53129 Bonn

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