ArchivDeutsches Ärzteblatt24/2000Neue Entwicklungen in der Mykologie

MEDIZIN: Kurzberichte

Neue Entwicklungen in der Mykologie

Dtsch Arztebl 2000; 97(24): A-1682 / B-1422 / C-1272

Korting, Hans Christian; Schaller, Martin

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LNSLNS Mykosen sowohl der inneren Organe als auch der Haut sind häufiger als noch vor wenigen Jahren angenommen. Zudem ist gerade die Bedeutung der Hautmykosen in den letzten Jahren wesentlich deutlicher geworden: Die Tinea pedis begünstigt Unterschenkel-Erysipel; Onychomykose ist mit einer erheblichen Verminderung der Lebensqualität, aber auch der beruflichen Entfaltung verbunden. Das klinische Bild lange bekannter Erkrankungen wie der Tinea wandelt sich rasch, neue Erreger gewinnen etwa bei der oralen Kandidose an Bedeutung. Bei der Optimierung der Therapie spielen gerade auch galenische Innovationen eine wesentliche Rolle.
Schlüsselwörter: Tinea pedis, Erysipel, Onychomykose, orale Kandidose, Galenik


New Developments in Mycology
Mycoses of both inner organs and the skin are more frequent than presumed in recent years. Moreover, the relevance of cutaneous mycoses in particular has become much clearer recently: Tinea pedis enhances the risk of erysipelas of the lower leg, onychomycosis is linked to a marked reduction of quality of life and also the potential to succeed at the workplace. The clinical image of diseases known for a long time such as tinea changes rapidly, new microorganisms gain importance, e.g. in the context of oral candidosis. In order to optimize the
treatment galenic innovations play a prime role.
Key words: Tinea pedis, erysipelas, onychomycosis, oral candidosis, galenics


Lange Zeit beruhte die Kenntnis von der Häufigkeit der Myko-
sen auf Schätzungen. Für die Systemmykosen gilt dies in Deutschland noch heute: Es wird von jährlich bis zu 8 000 auf Pilzerkrankungen zurückgehenden Todesfällen ausgegangen. Die Häufigkeit der Fußmykosen zu erfassen ist nunmehr Gegenstand einer großen europäischen Initiative, des so genannten Achilles-Projektes. So wurden speziell in Deutschland von 944 Prüfärzten, darunter 600 Dermatologen, 20 000 konsekutive Patienten, die sich in ihrer Sprechstunde vorstellten, auf Fußmykosen untersucht, in jedem Fall klinisch, in vielen Fällen auch laboratoriumsmedizinisch. Bei fast einem Drittel der Untersuchten ergaben sich Anhaltspunkte für das Vorliegen einer Fußmykose: Etwa je zehn Prozent wiesen eine Pilzinfektion der freien Haut oder der Nagelorgane beziehungsweise beides auf (unpublizierte Daten). Diese Zahlen decken sich mit den Ergebnissen einer vergleichbaren Studie in Kanada. Dort fanden sich bei einer von Dermatologen getragenen multizentrischen Studie bei 22,7 Prozent aller Patienten, die Ärzte wegen welcher Erkrankung auch immer aufsuchten, auf eine Onychomykose hinweisende Veränderungen. Bei 9,1 Prozent ließ sich durch Kultur eine entsprechende Erkrankung sichern. Dabei fanden sich mit 90,9 Prozent ganz überwiegend Dermatophyten als Erreger. Die Mehrzahl der Patienten war sich ihrer Erkrankung nicht bewusst, woraus auf ein sehr großes Potenzial bislang nicht entdeckter Erkrankter geschlossen werden kann (3).
Relevanz
Erkrankungen der Haut und in gewissem Umfang auch der hautnahen Schleimhäute wurden lange Zeit als minder beachtlich eingestuft. So wurde und wird die, wie oben gezeigt, so häufige Onychomykose weithin als „kosmetisches Problem“ eingeschätzt. Eine solche Sicht wird der Bedeutung der Erkrankung aber nicht gerecht. Wiederholt konnte aufgezeigt werden, dass Onychomykosen mit einer erheblichen Beeinträchtigung der Lebensqualität vieler Betroffener einhergeht. Einer amerikanischen Studie mit 299 Patienten und 381 Kontrollpersonen zufolge wurden von den Erkrankten nicht nur gehäuft ein Problem mit dem Erscheinungsbild der Nagelorgane angegeben, sondern auch Beeinträchtigungen bei körperlichen Aktivitäten im Alltag. Ein Viertel sprach zudem von einer Beeinträchtigung beruflicher Kontakte mit Dritten. Diese Ergebnisse wurden in einer kürzlich publizierten Studie noch weiter untermauert. Demzufolge sehen etwa drei Viertel aller Patienten Probleme beim Nägelschneiden, die Hälfte ist mit Schmerzen konfrontiert, etwa vier von zehn Patienten mit Fingernagelbeteiligung sehen sich zudem in ihrer Greiffunktion beeinträchtigt, was wiederum auch mit einer erheblichen Zahl von Arztbesuchen und sogar korrespondierender Abwesenheit am Arbeitsplatz einhergeht. Die bei der Tinea pedis gegebene Desintegration der epidermalen Barriere begünstigt in erheblichem Umfang die Entstehung einer schwerwiegenden Folgeerkrankung, nämlich des Erysipels am Unterschenkel, insbesondere wenn gleichzeitig Lymphödem, Veneninsuffizienz, Beinödem oder Übergewicht vorliegen. Insbesondere gilt es dies im Rahmen einer Rezidivprophylaxe zu berücksichtigen (1).
Pathogenese
Die Entstehung der Pilzerkrankungen wird heute unter mancherlei verschiedenartigen Aspekten intensiv erforscht. Im Mittelpunkt des Interesses steht dabei insbesondere die orale Kandidose (Abbildung 1), speziell der HIV-Infizierten. Wesentliche Anstöße in diese Richtung sind von dem hier erstmals beobachteten Problem der Entwicklung einer Chemotherapeutikaresistenz bei Pilzerkrankungen ausgegangen. Gerade beim schon immer wichtigsten Erreger, Candida albicans, ist heute nicht selten eine mangelnde Empfindlichkeit gegenüber dem derzeit am häufigsten eingesetzten Antimykotikum, Fluconazol, gegeben. Unterschiedliche Resistenzmechanismen wurden aufgedeckt, etwa eine vermehrte Ausschleusung des Arzneistoffs aus der Zielzelle aufgrund von mikrobiellen Effluxpumpen. Gerade die Vielzahl der zu beobachtenden Resistenzmechanismen trägt dazu bei, dass eine Resistenz sich auch schrittweise entwickeln kann (2). Klinische Resistenz kann bei der oralen Kandidose aber auch auf die Anwesenheit anderer ursächlicher Pathogene als Candida albicans zurückgehen. Hier ist seit längerer Zeit Candida glabrata in der Diskussion, seit neuerer Zeit Candida dubliniensis. Obwohl letztere orientierend aufgrund bestimmter phänotypischer Eigenschaften wie Thermoresistenz abgetrennt werden kann, ist eine sichere Unterscheidung des nahe mit Candida albicans verwandten Erregers insbesondere durch Anwendung der Polymerase-Kettenreaktion möglich, wobei man Primer verwendet, die sich von pH-regulierten pH-R1- und pH-R2-Genen ableiten (7).
Schon lange wird Candida albicans als opportunistisches Pathogen eingestuft: Der Keim ist ubiquitär auf menschlichen Oberflächen verbreitet, bei Hinzutreten begünstigender Faktoren kommt es dann unter Umständen zum Auftreten einer eigentlichen Infektionskrankheit. Eine wesentliche Rolle kommt dabei Virulenzfaktoren des Erregers zu. Besondere Bedeutung wird der sezernierten Aspartat-Proteinase (8, 9) beigemessen, von der es wenigstens neun Isoenzyme gibt, die von korrespondierenden Genen kodiert werden (Abbildung 2). Blockiert man das Enzym durch spezifische Inhibitoren, wird die Anheftung an Oberflächen (Adhärenz) als erster und damit in gewisser Weise wichtigster Schritt in der Pathogenese inhibiert. Entsprechend wirkt sich die Ausschaltung von einem oder mehreren SAP-Genen aus. Kürzlich wurde auch eine direkte Hemmung des Enzyms durch die bei der HIV-Infektion eingesetzten HIV-Proteinase-Inhibitoren Saquinavir und Indinavir in vitro aufgezeigt, in Konzentrationen, wie sie bei der Therapie beim Menschen regelmäßig erreicht werden. Außer molekularbiologisch ausgerichteten Untersuchungen tragen aber auch epidemiologische wesentlich zu einem zugleich vertieften und gesicherten Verständnis der Hervorrufung von Pilzerkrankungen bei. Im Rahmen der oben bereits angesprochenen Untersuchung der Füße (Achilles-Projekt) konnten wesentliche Risikofaktoren für Fußmykosen herausgearbeitet werden, nämlich familiäre Disposition, Fußfehlstellungen, Benutzung von öffentlichen Duschen sowie Diabetes mellitus. Speziell für die Onychomykose konnten in einer anderen Studie als wesentliche Einflussgrößen Diabetes mellitus, familiäre Prädisposition, Einnahme von Immunsuppressiva und periphere Durchblutungsstörungen aufgedeckt werden. Wichtig erscheint auch die enge Korrelation zwischen Onychomykose und der ebenfalls in der Bevölkerung häufigen Erkrankung Psoriasis vulgaris.
Klinik
Die orale Kandidose der HIV-Infizierten hat sich in den letzten Jahren wesentlich gewandelt. Sie erscheint weniger schwer, was mit einer Verschiebung von der bislang häufigsten pseudomembranösen zur erythematösen Form einhergeht und imponiert auch insgesamt seltener. Aufgefallen sind diese Veränderungen seit Einführung der HIV-Proteinase-Inhibitoren. Wurde zunächst der kausale Zusammenhang in der allgemeinen Verbesserung der Abwehrlage des Wirtes gesehen, so muss heute auch an eine direkte Wirkung gedacht werden. Die HIV-Prote-
inase-Inhibitoren Indinavir und Saquinavir hemmen in vitro die sezernierte Aspartat-Proteinase von Candida albicans in Konzentrationen, wie sie bei der Therapie regelmäßig erzielt werden (6). Bei der Tinea der freien Haut fallen heute gelegentlich hochakute Verläufe auf mit erheblicher Exsudation bis hin zur bullösen Form der Tinea pedis, des Weiteren – und das vor allem – generalisierte weitgehend aphlegmasische
Erkrankungen mit Befall von bislang nicht betroffenen Arealen wie den Axillen. Da für diese Formen der Tinea regelmäßig Trichophyton rubrum verantwortlich ist, ist die Bezeichnung Trichophyton-rubrum-Syndrom vorgeschlagen worden (Abbildung 3) (4).
Diagnostik
Längerfristig dürften molekularbiologische Methoden eine wesentliche Bedeutung für die Diagnostik von tief lokalisierten aber auch oberflächlichen Mykosen erlangen. Dies zeichnet sich insbesondere bei der Sepsisdiagnostik ab, in die Routine sind diese Verfahren aber bislang nicht eingeflossen. Dies gilt auch für andere innovative Ansätze zur Artbestimmung aus einer Primärkultur, wie sie die Fourier-Transform-Infrarot-Spektroskopie bietet, insbesondere bei Hefen und Dermatophyten. In den nächsten Jahren dürfte die Qualität der mykologischen Diagnostik besonders durch umfassende Maßnahmen des Qualitätsmanagements bestimmt werden, die von den einschlägigen Fachgesellschaften Deutschsprachige Mykologische Gesellschaft, Deutsche Gesellschaft für Hygiene und Mikrobiologie sowie Deutsche Dermatologische Gesellschaft ergriffen worden sind. Von einer Reihe unterschiedlicher Handreichungen der letzten Jahre sind insbesondere zu nennen:
- Fünf Leitlinien zu wichtigen dermatomykologischen Erkrankungen (Bereitstellung über das Internet durch die Arbeitsgemeinschaft der wissenschaftlichen medizinischen Fachgesellschaften [AWMF]).
- Die „Richtlinien zur Qualitätssicherung in der Dermatomykologie“ (Bereitstellung über das Internet durch die AWMF).
- Die im Entwurf veröffentlichte Deutsche Industrienorm DIN 58940-84: „Medizinische Mikrobiologie – Empfindlichkeitsprüfung von mikrobiellen Krankheitserregern gegen Chemotherapeutika – Teil 84 Mikrodilution – Spezielle Anforderungen an die Testung von Pilzen gegen Antimykotika“.
- Der mikrobiologische Qualitätsstandard Pilzinfektionen (derzeit noch nicht veröffentlicht).
Mykologisches Qualitätsmanagement in der Gegenwart gründet sich zudem auf umfassende Fortbildungsmaßnahmen, so nahm bislang mehr als die Hälfte aller Dermatologen an fünfstündigen Seminaren mit praktischen Übungen teil, wie sie in den oben angeführten Richtlinien definiert werden. Des Weiteren wurden als Maßnahmen der externen Qualitätskontrolle unterschiedliche Ringversuche unter der Schirmherrschaft der Deutschsprachigen Mykologischen Gesellschaft beziehungsweise von INSTAND e.V., Düsseldorf, eingerichtet, insbesondere auf dem Gebiet der dermatomykologischen Pilzdiagnostik, der Hefendiagnostik sowie der Mykoserologie.
Therapie
Die Einführung des peroralen Antimykotikums Terbinafin mit seiner unerreichten In-vitro-Aktivität gegenüber Dermatophyten (5) hat wesentlich zur Etablierung der neuen Antimykotikumklasse der Allylamine beigetragen. Terbinafin kommt heute neben zwei Azol-Antimykotika, nämlich Itraconazol und Fluconazol, wesentliche Bedeutung für die Behandlung der Onychomykose zu, eine Erkrankung, die noch in der Griseofulvin-Ära in der Mehrzahl der Fälle nicht beherrschbar war. Bei der Behandlung der häufig nur schwer beherrschbaren Systemmykosen oder des Fiebers unklarer Ursache hat sich ein wesentlicher Fortschritt durch den Einsatz neuartiger galenischer Technologien ergeben. Unter den inzwischen zugelassenen neuartigen Medikamenten, die alle den klassischen Wirkstoff Amphotericin B enthalten, wird die liposomale Darreichungsform am häufigsten eingesetzt. Dank der Verkapselung können wesentlich höhere Dosen als bei der konventionellen Form eingesetzt werden, ohne dass es zu der gefürchteten Nierenschädigung kommt. Auch wenn bislang die Überlebenswahrscheinlichkeit nicht unzweifelhaft als gesteigert dargetan werden konnte, finden sich doch weniger Durchbruch-Pilzinfektionen bei persistierendem Fieber und Neutropenie sowie seltener Nebenwirkungen, letztlich also eine deutlich verbesserte Nutzen-Risiko-Relation (10). Im Übrigen konnten anhand eines liposomalen Topikums mit Econazol auch für die Oberflächenmykose Tinea pedis Hinweise auf gesteigerte Wirksamkeit und Verträglichkeit gewonnen werden.
Zitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 2000; 97: A-1682–1684
[Heft 24]
Literatur
 1. Dupuy A, Benchikhai H, Roujeau JC et al.: Risk factors for erysipelas of the leg (cellulitis): case-controlled study. Brit Med J 1999; 318: 1591–1594.
 2. Franz R, Kelly SL, Lamb DC, Kelly DE, Ruhnke M, Morschhäuser J: Multiple molecular mechanisms contribute to a stepwise development of fluconazole resistence in clinical Candida albicans strains. Antimicrob Ag Chemother 1998; 42: 3065–3072.
 3. Gupta AK, Jain HC, Lynde CW, Watteel GN, Summerbell RC: Prevalence and epidemiology of unsuspected onychomycosis in patients visiting dermatologists‘ offices in Ontario, Canada – a multicenter survey of 2001 patients. Int J Dermatol 1997; 36: 783–787.
 4. Kick G, Korting HC: The definition of Trichophyton rubrum syndrome. Mycoses, (in press).
 5. Korting HC, Ollert M, Abeck D and the German Collaborative Dermatophyte Drug Susceptibility Study Group: Results of German multicenter study of antimicrobial susceptibilities of Trichophyton rubrum and Trichophyton mentagrophytes strains causing tinea unguium. Antimicrob Ag Chemother 1995; 39: 1206–1208.
 6. Korting HC, Schaller M, Eder G, Hamm G, Böhmer U, Hube B: Effects of the Human Immunodeficiency Virus (HIV) proteinase inhibitors saquinavir and indinavir on in vitro activities of secreted aspartyl proteinases of Candida albicans isolates from HIV-infected patients. Antimicrob Ag Chemother 1999; 43: 2038–2042.
 7. Kurzai O, Heinz WJ, Sullivan DJ, Coleman DC, Frosch M, Mühlschlegel FA: Rapid PCR test for discriminating between Candida albicans and Candida dubliniensis isolates using primers derived from the pH-regulated pH-R1 and pH-R2 genes of C. albicans. J Clin Microbiol (1999) 37: 1587-1590.
 8. Schaller M, Hube B, Ollert MW et al.: In vivo expression and localization of Candida albicans secreted aspartyl proteinases during oral candidiasis in HIV-infected patients. J Invest Dermatol 1999; 112: 383–386.
 9. Schaller M, Korting HC, Schäfer W, Bastert J, Chen W-C, Hube B: Secreted aspartic proteinase (Sap) activity contributes to tissue damage in a model of human oral candidosis. Mol Microbiol 1999; 34: 169–180.
10. Walsh TJ, Finberg RW, Arndt C et al.: The National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group: Liposomal amphotericin B for empirical therapy in patients with persistent fever and neutropenia. N Engl J Med 1999; 340: 764–771.
Anschrift für die Verfasser
Prof. Dr. med. Hans C. Korting
Klinik und Poliklinik
für Dermatologie und Allergologie der LMU München
Frauenlobstraße 9–11
80337 München
E-Mail: Hans-Christian.
Korting@lrz.uni-muenchen.de


Abbildung 1: In-vivo-Expression der sezernierten Aspartat-Proteinase (SAP) von Candida albicans bei oraler Kandidose. Immunelektronenmikroskopisches Bild: Ablagerung von SAP in Einstülpungen der zytoplasmatischen Membran (Pfeil) und der Zellwand (Doppelpfeile) von Candida albicans und im Bereich einer benachbarten Epithelzelle (EC); innerhalb und außerhalb der Blastospore. Vesikel (Pfeilspitzen) (aus [8], mit Genehmigung). Strich = 0,5 µm


Klinik und Poliklinik für Dermatologie und Allergologie (Direktor: Prof. Dr. med. Gerd Plewig) der Ludwig-Maximilians-Universität, München


Abbildung 2: Sezernierte Aspartat-Proteinase-Isoenzyme 48 h nach Infektion mit Candida-albicans-Defektmutante § 1,3 von rekonstruierter humaner Epidermis ex vivo. RT-PCR-Analyse. Nachweis von Isoenzymen 1, 5, 6, 8. (aus (9), mit Genehmigung).


Abbildung 3: Trichophyton-rubrum-Syndrom. Tinea axillaris (aus (4), mit Genehmigung)

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