Bedeutung von Acetylsalicylsäure in der Prävention von Präeklampsie, fetaler Wachstumsrestriktion und Frühgeburt

Hintergrund: Aktuelle Studien legen nahe, dass niedrig dosierte Acetylsalicylsäure (ASS) die schwangerschaftsspezifische Morbidität reduziert.

Methode: Es erfolgte eine selektive Literaturrecherche in PubMed unter besonderer Berücksichtigung systematischer Reviews, Metaanalysen und randomisierter kontrollierter Studien.

Ergebnisse: In aktuellen Metaanalysen wurden neben einer Risikoreduktion für eine Präeklampsie (relatives Risiko [RR] = 0,85, „number needed to treat“ [NNT] = 50) auch Vorteile hinsichtlich einer Frühgeburt (RR = 0,80, = NNT = 37), der Manifestation einer fetalen Wachstumsrestriktion (RR = 0,82, NNT = 77) und der Perinatalsterblichkeit (RR = 0,79, NNT = 167) bei ASS-Einnahme gezeigt. Darüber hinaus gibt es Hinweise, dass sich die Lebendgeburtsrate nach vorausgegangenem Spontanabort erhöht und das spontane Frühgeburtsrisiko reduziert (RR = 0,89, NNT = 67). Voraussetzungen eines Therapieerfolges sind eine ausreichende ASS-Dosierung, ein frühzeitiger Einnahmebeginn sowie die Identifikation eines Risikokollektivs. Nebenwirkungen der Therapie sind selten und betreffen vornehmlich Blutungen im Zusammenhang mit der Schwangerschaft (RR = 0,87, „number needed to harm“ [NNH] = 200).

Schlussfolgerung: Die positiven Effekte einer ASS-Einnahme während der Schwangerschaft gehen über die Verminderung des Präeklampsierisikos hinaus. Auch wenn eine Erweiterung der Einnahmeindikation in Zukunft möglich erscheint, ist sie unter Berücksichtigung der vorliegenden Evidenz derzeit auf Risikoschwangerschaften zu begrenzen.

Standen ursprünglich die schmerz- und fiebersenkenden Wirkungen der Acetylsalicylsäure (ASS) im Vordergrund, erfolgt deren Anwendung zunehmend unter präventivmedizinischen Aspekten, vornehmlich bei kardiovaskulären Erkrankungen (e1, e2).

Lernziele

Die Leserin und der Leser sollen nach der Lektüre des Beitrags:

• Die aus der Hemmung der Prostanoidsynthese resultierenden pleiotropen Effekte der ASS für die Prävention schwangerschaftsspezifischer Erkrankungen sowie das geburtshilfliche Outcome kennen.
• Die derzeitigen Indikationen und pharmakologischen Besonderheiten der ASS-Einnahme während der Schwangerschaft verinnerlicht haben.

Methoden

Es erfolgte eine selektive Literaturrecherche in PubMed unter Berücksichtigung englischsprachiger Publikationen. Die Suche erfolgte mit folgenden Schlagwörtern: („Aspirin“[Mesh]) AND ((„Pre-Eclampsia“[Mesh]) OR („Pregnancy“[Mesh]) OR („Fetal Growth Retardation“[Mesh]) OR („Abortion, Spontaneous“[Mesh]) OR („Premature Birth“[Mesh])).

Darüber hinaus wurde die Suche auf die Artikeltypen „Clinical Trials“, „Meta-Analysis“, „Randomized Controlled Trial“ und „Systematic Review“ begrenzt.

Der letzte Zugriff erfolgte am 05.12.2022 mit 337 Treffern bis einschließlich 1998. Ältere oder von den Suchkriterien abweichende Arbeiten sowie Leitlinienempfehlungen wurden bei entsprechender Relevanz eingeschlossen.

Abortrisiko und Lebendgeburtsrate

Spontane Fehlgeburten treten bei sonografisch gesicherter Schwangerschaft mit einer Häufigkeit von annähernd 15 % auf (e3). Diese steigt auf 25 %, wenn die Schwangerschaftsdiagnose zeitlich früher gestellt wird und allein auf dem Nachweis von humanem Choriongonadotropin basiert (e4). Die US-amerikanische Studie „effects of aspirin in gestation and reproduction“ (EAGeR) untersuchte, inwieweit eine präkonzeptionell begonnene ASS-Einnahme die Lebendgeburtsrate beeinflusst (1) (Tabelle 1). In der randomisierten Studie wurden Frauen mit Kinderwunsch verglichen, die täglich 81 mg ASS (n = 535) oder Placebo (n = 543) jeweils mit Folsäure erhielten. Die Therapie erfolgte über sechs Menstruationszyklen oder bei spontaner Konzeption bis zu 36 Schwangerschaftswochen (SSW). Die sonografische Schwangerschaftsrate war unter ASS höher (70 % versus 64 %; RR = 1,10; 95-%-Konfidenzintervall [1,01; 1,19]; p = 0,033), die Lebendgeburtsrate unterschied sich bei absolut geringeren Häufigkeiten jedoch nicht (58 % versus 53 %; RR = 1,10 [0,98; 1,22]; p = 0,098). In einer „per protocol“-Analyse unter Berücksichtigung der Therapieadhärenz war die Einnahme von ASS mit 15 zusätzlichen Lebendgeburten auf 100 Studienteilnehmerinnen assoziiert (2). Die Sicherheitsanalyse der präkonzeptionellen ASS-Einnahme in der EAGeR-Studie ergab keine schwerwiegenden Nebenwirkungen (3).

Tabelle 1

Einfluss von Acetylsalicylsäure auf relevante Schwangerschaftsendpunkte

Bei rezidivierenden Aborten (≥ 3 aufeinander folgend) ohne erkennbare Ursache zeigte die Einnahme von 75 mg ASS mit Therapiebeginn ab sonografischem Nachweis einer fetalen Herzaktion (n = 400) weder Auswirkungen auf die Lebendgeburtsrate (83,0 % versus 85,5 %; RR = 0,97 [0,89; 1,06]; p = 0,58) noch auf die Fehlgeburtsrate (16,5 % versus 14,0 %; RR = 1,18 [0,74; 1,87]; p = 0,58) (4). Auch Studien mit früherem Einnahmebeginn verbesserten die Lebendgeburtsrate bei habitueller Abortneigung nicht (5, e5, e6). In der multizentrischen „anticoagulants for living fetuses“ (ALIFE) Studie erhielten 72,5 % der Frauen (n = 120) bereits präkonzeptionell 80 mg ASS. Im Vergleich zur Placebo-Gruppe (n = 121) verbesserte sich die Lebendgeburtsrate nicht (50,8 % versus 57,0 %; RR = 0,89 [0,71; 1,13]; p = 0,63) (5). Gemäß einer Metaanalyse reduziert die Hinzunahme von ASS zu einer Therapie mit niedermolekularem Heparin die Fehlgeburtsrate ebenfalls nicht (RR = 0,62 [0,30; 1,27]; p = 0,19) (6).

Ein wichtiger Risikofaktor rezidivierender Aborte ist das Antiphospholipid-Syndroms (APLS), das gemäß der Sidney-Kriterien klinisch sowohl in Verbindung mit thromboembolischen Ereignissen als auch mit Schwangerschaftskomplikationen auftreten kann (e7). Niedrig dosierte ASS ist ein fester Bestandteil der Therapieempfehlung bei APLS in der Schwangerschaft (e8, e9, e10, e11). Aufschlussreich ist in diesem Zusammenhang eine Cochrane-Metaanalyse, die die Bedeutung der ASS-Einnahme bei Frauen mit persistierenden Anti-Phospholipid-(APL)-Antikörpern und rezidivierenden Aborten untersuchte (7). Zusammenfassend war festzustellen, dass belastbare Daten zu einer alleinigen ASS-Gabe bei dieser Indikation weder im Vergleich zu Placebo noch zu Heparin vorliegen. Eine Kombination aus ASS und Heparin (n = 640) war einer alleinigen ASS-Gabe (n = 655) hinsichtlich der Lebendgeburtsrate (87,2 % versus 67,5 %; RR = 1,27 [1,09; 1,49]; p = 0,002, Heterogenitätsmaß I² = 48 %) überlegen. Die Evidenz dieser Aussagen wurde aufgrund der mangelhaften Studienqualität als sehr gering eingestuft. Weitere Metaanalysen kommen zu vergleichbaren Ergebnissen (e12, e13, e14) – hierbei auch unabhängig vom Vorliegen einer habituellen Abortneigung (e15). Auffällig war, dass in mehreren methodisch gut konzipierten Studien die Lebendgeburtsraten bei rezidivierenden Aborten sowohl mit als auch ohne APLS trotz der belasteten Anamnese unabhängig von der Intervention mit über 80 % unerwartet hoch waren (e16, e17, e18).

Präeklampsie

Die Erstbeschreibung einer protektiven Wirkung von ASS auf die Manifestation der Präeklampsie geht auf die 1970er Jahre zurück (e19, e20). Eine erste randomisierte Studie von 1985 (n = 92) zeigte bei Hochrisikopatientinnen unter täglicher Einnahme von 150 mg ASS ab dem ersten Trimenon eine signifikante Reduktion an Präeklampsien (0 versus 6 Fälle, p < 0,005) (8). In der Folge konnten allerdings nur wenige Arbeiten dieses Ergebnis bestätigen (9, e21). Zahlreiche Studien zeigten hingegen keine oder lediglich nichtsignifikante Effekte (e22, e23, e24, e25, e26, e27, e28, e29, e30), (10). Dass es rund drei Jahrzehnte gedauert hat, bis sich die Einnahme von ASS zur Prävention der Präeklampsie etablieren konnte, ist im Wesentlichen auf drei Umstände zurückzuführen:

• zu geringe Dosierung
• zu später Beginn der ASS-Einnahme
• die niedrige Inzidenz der sich vor 34 SSW („early onset“) manifestierenden schweren und klinisch relevanten Präeklampsie von lediglich 0,3–0,5 %.

Eine Reihe von Metaanalysen hat dazu beigetragen, diese Zusammenhänge herauszustellen (11, e31, e32, e33, e34) (Tabelle 2). Hierauf basierend erfolgte die Konzeption der Studie „aspirin for evidence-based preeclampsia prevention“ (ASPRE) (12, 13) . In dieser internationalen placebokontrollierten Studie (n = 1 776) erhielten die Teilnehmerinnen ASS in einer Dosis von 150 mg täglich ab einem Gestationsalter von 11–14 SSW (13). Vor Studieneinschluss unterzogen sich die potenziellen Teilnehmerinnen einem validierten Screeningalgorithmus, um das Präeklampsierisiko abzuschätzen (14). Eine Studienteilnahme war erst ab einem individuellen Risiko von ≥ 1:100 möglich. Primärer Endpunkt war die Entbindung mit Präeklampsie vor 37 SSW (frühe Präeklampsie) – ein Ereignis, das in der gescreenten Studienpopulation in 0,7 % der Fälle (180/25 797) auftrat (15). Der Screeningalgorithmus detektierte 77 % aller frühen Präeklampsien bei einer Falsch-Positiv-Rate von 10 %, womit dieser der Verwendung rein anamnestischer Angaben deutlich überlegen war (Tabelle 3) (15, 16, 17).

Tabelle 2

Einfluss von Acetylsalicysäure auf das Risiko von Präeklampsie, fetaler Wachstumsrestriktion und Frühgeburt

Tabelle 3

Testcharakteristiken verschiedener Screeningmethoden im ersten Trimenon zur Abschätzung der Entwicklung einer Präeklampsie im Schwangerschaftsverlauf

Obwohl der primäre Endpunkt in der Placebogruppe mit 4,3 % (35/806) unter den erwarteten 7,6 % lag, trat das Ereignis unter ASS mit 1,6 % (13/798) deutlich seltener auf (Odds Ratio [OR] = 0,38 [0,20; 0,74]; p = 0,004) (12). Während der Effekt bei den Präeklampsien mit Entbindung vor 34 SSW noch deutlicher war (1,8 % versus 0,4 %; OR = 0,18 [0,03; 1,03]), verfehlte der Unterschied bei Präeklampsien ≥ 37 SSW das Signifikanzniveau (7,2 % versus 6,6 %; OR = 0,95 [0,57; 1,57]). Dies dürfte weniger an einer unzureichenden Wirksamkeit bei späten Präeklampsien liegen, sondern eher an einer Verschiebung der frühen Präeklampsien auf einen späteren Manifestationszeitpunkt. Wird dieser Anteil herausgerechnet, beträgt die geschätzte relative Reduktion an Präeklampsien am Termin 40 % (18). Die zeitliche Verschiebung der Manifestation ist mit geschätzt 4,4 [1,4; 7,1] Wochen bei 24 SSW am stärksten, nimmt mit jeder nachfolgenden SSW um 0,23 [0,02; 0,40] Wochen ab und liegt mit 40 SSW bei 0,8 [−0,03; 1,7] Wochen (18).

Gemäß der aktuellen Cochrane-Metaanalyse (n = 36 716 aus 77 randomisierten Studien an Frauen mit erhöhtem Präeklampsierisiko) reduziert ASS das Präeklampsierisiko über die Gesamtheit aller Studienteilnehmerinnen von 9,3 % auf 7,7 % (RR = 0,82 [0,77; 0,88]; p < 0,0001) (19).

Die Qualität der Evidenz wurde als hoch eingeschätzt. Darüber hinaus war eine Reduktion an Frühgeburten (16,0 % versus 17,6 %, RR = 0,91 [0,87; 0,95]) und der perinatalen Mortalität (2,9 % versus 3,4 %, RR = 0,85 [0,76; 0,95]) zu verzeichnen. Die Effekte waren von einem Therapiebeginn vor 20 SSW und einer Dosis von mehr als 75 mg/Tag abhängig. ASS scheint auch bei Zwillingsschwangerschaften das Präeklampsierisiko zu reduzieren (20, 21). In einer Metaanalyse (n = 20 909 aus 45 randomisierten Studien) wurden die Dosiseffekte (täglich 50–150 mg) auf die Prävention von Präeklampsie, schwerer Präeklampsie und fetaler Wachstumsrestriktion geschätzt (11). Dabei zeigte ASS begonnen ≤ 16 SSW eine mit der Dosis zunehmende Reduktion der drei untersuchten Ereignisse. Ein Einnahmebeginn nach 16 SSW hatte hingegen einen geringen oder keinen Einfluss. Weitere Arbeiten bestätigten den Zusammenhang zwischen Dosis und Wirkung (e35, e36).

Obwohl es Hinweise auf eine sekundärprophylaktische Wirkung von ASS auf das Präeklampsierisiko von Frauen mit chronischer arterieller Hypertonie gibt (9, 19), war in einer Subgruppenanalyse der ASPRE-Studie (n = 110) keine protektive Wirkung nachweisbar (22). Eine – diese Fragestellung gezielt untersuchende – Metaanalyse konnte lediglich einen Trend zugunsten einer Reduktion der Pfropfpräeklampsien feststellen (OR = 0,83 [0,55; 1,25]) (23). Eine prägravide Hypertonie ist damit als Risikofaktor für die Entwicklung einer Präeklampsie trotz ASS-Prophylaxe anzusehen, wobei die Ausprägung der Hypertonie bedeutsam zu sein scheint (e37, e38). Vorliegende Studienergebnisse lassen annehmen, dass die ASS-Einnahme das Präeklampsierisiko bei chronischer Hypertonie Grad 1 (RR = 130–139/80–89 mmHg) auf das Risiko normotensiver Schwangerer reduzieren kann, während die präventive Wirkung bei höheren Blutdruckwerten infolge irreversibler vaskulärer Veränderungen abnimmt (e38, e39, e40, e41).

Chronische Plazentainsuffizienz und fetale Wachstumsrestriktion

„Early onset“ Präeklampsien sind in über 80 % der Fälle mit einer fetalen Wachstumsrestriktion assoziiert (e42, e43), während eine begleitende Präeklampsie bei Müttern hypotropher Frühgeborener (Entbindung vor 32 SSW und Geburtsgewicht < 10. Perzentile) bei 40 % der Betroffenen auftritt (24). Als mögliche pathophysiologische Gemeinsamkeit dieser Koinzidenz wird eine Dysfunktion des maternalen Endothels diskutiert (e44). In der ASPRE-Studie war die Rate an hypotrophen Neugeborenen, die vor 32 SSW geboren wurden, unter 150 mg ASS deutlich niedriger als in der Placebo-Gruppe (0,8 % versus 2,9 %; RR = 0,27 [0,11; 0,64], p = 0,0035) (24). Der Effekt war besonders ausgeprägt, wenn eine begleitende Präeklampsie vorlag (0,1 % versus 1,1 %, RR = 0,11 [0,02; 0,70], p = 0,0295), zeigte sich aber auch ohne begleitende Präeklampsie (0,6 % versus 1,7 %, RR = 0,37 [0,14; 0,97], p = 0,0741). Eine Metaanalyse (n = 2 939 aus 17 randomisierten Studien) fand unter Berücksichtigung der heterogenen Studiendesigns eine etwas geringere Reduktion des Risikos einer fetalen Wachstumsrestriktion, wobei keine Differenzierung hinsichtlich einer begleitenden Präeklampsie erfolgte (RR = 0,56 [0,44; 0,70], p < 0,001) (11). Optimale Effekte wurden bei einem Einnahmebeginn unter 16 SSW, einer täglichen Dosis von 150 mg und einer Einnahmedauer bis 36 SSW erreicht (25, e36).

Frühgeburt

Niedrig dosierte ASS reduziert nachweislich die Komplikationen einer Präeklampsie (19, 26). Hierzu gehört auch die Frühgeburt, die zumeist aufgrund maternaler oder fetaler Gefährdung medizinisch indiziert ist (19,7 % versus 22,4 %; RR = 0,80 [0,67; 0,95]; p = 0,02) (26). Allerdings zeigte die Gabe von ASS in einer Metaanalyse unter Einschluss eines Niedrigrisikokollektivs eine von der Präeklampsie unabhängige Reduktion der Frühgeburtsrate unter 34 SSW (2,9 % versus 4,0 %; RR = 0,50 [0,26; 0,96]; p = 0,04) (27). Weitere Sekundäranalysen randomisierter Studien wiesen darauf hin, dass durch niedrig dosierte ASS die Rate spontaner Frühgeburten gesenkt werden kann (28, e45, e46). Basierend auf einer Multicenterstudie (n = 2 543) zum Einfluss von 60 mg ASS auf die Präeklampsieinzidenz bei gesunden Erstgebärenden verminderten sich spontane Frühgeburten vor 34 SSW um mehr als 50 % (1,0 % versus 2,3 %; RR = 0,46 [0,23; 0,89]; p = 0,01) (28, e47).

In die gleiche Richtung weist der „aspirin supplementation for pregnancy indicated risk reduction in nulliparas“ (ASPIRIN) Trial, eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Multicenterstudie (e48). Nach sonografischer Bestimmung des Schwangerschaftsalters wurden 11 976 Erstgebärende ohne Vorerkrankungen zwischen 6 + 0 und 13 + 6 SSW eingeschlossen (29). Die Frauen der Interventionsgruppe erhielten 81 mg ASS täglich bis 36 + 6 SSW oder bis zur Geburt. Das primäre Studienziel, die Frühgeburtsrate vor 37 SSW, wurde durch ASS vermindert (11,6 % versus 13,1 %; RR = 0,89 [0,81; 0,98], p = 0,012). Darüber hinaus war die perinatale Mortalität (45,7 ‰ versus 53,6 ‰, RR = 0,86 [0,74; 1,00], p = 0,048), die Rate früher Frühgeburten vor 34 SSW (3,3 % versus 4,0 %; RR = 0,75 [0,61; 0,93], p = 0,039) und die hypertensiven Schwangerschaftserkrankungen beziehungsweise Präeklampsien mit Entbindung vor 34 SSW (0,1 % versus 0,4 %; RR = 0,38 [0,17; 0,85], p = 0,015) reduziert (29). Obwohl zwischen spontaner und iatrogener Frühgeburt nicht unterschieden wurde, ist davon auszugehen, dass vornehmlich die Rate an spontanen Frühgeburten gesenkt wurde (29). Die perinatale Mortalität der in sechs Entwicklungsländern rekrutierenden Studie war mit circa 5 % allerdings hoch und spiegelt eine geburtshilfliche Versorgungsqualität, die mit der in Deutschland nicht zu vergleichen ist, wider (29).

Im niederländischen „aspirin for the prevention of recurrent spontaneous preterm labour“ (APRIL) Trial wurden 406 Frauen mit vorausgegangener spontaner Frühgeburt in der Folgeschwangerschaft für 80 mg ASS täglich oder Placebo randomisiert (30). Die Therapie begann zwischen der 8 und 16 SSW und endete mit der 36 SSW. Eine Frühgeburt erlitten 41 (21,2 %) Frauen unter ASS und 49 (25,4 %) unter Placebo (RR = 0,83 [0,58; 1;20], p = 0,32). Bei einer Einnahmeadhärenz von > 80 % hatten 24 Frauen unter ASS (19,2 %) und 30 unter Placebo (24,8 %) eine Frühgeburt (RR = 0,77 [0,48; 1,25], p = 0,29). Die kombinierte neonatale Morbidität betrug 4,6 % (n = 9) im ASS- und 2,6 % (n = 5) im Placeboarm (RR 1,79 [0,61; 5,25], p = 0,29) (30). Leider ist die Zahl der rekrutierten Patientinnen aufgrund einer zu hoch kalkulierten Frühgeburtsrate im Rahmen der Fallzahlkalkulation zu gering (e49), um aus den Daten valide Schlussfolgerungen ziehen zu können. In einer registerbasierten Kohortenstudie aus Schweden an Frauen mit vorausgegangener Frühgeburt (n = 22 127) war die Einnahme von niedrig dosierter ASS in der Folgeschwangerschaft mit einem reduzierten spontanen Frühgeburtsrisiko assoziiert (5,5 % versus 12,9 %; adjustiertes RR = 0,70 [0,57; 0,86]) (31).

Perinatalsterblichkeit, vorzeitige Plazentalösung und Blutungsrisiko

Eine Metaanalyse an 40 randomisierten Studien (n = 34 807) zeigte eine von Präeklampsie und Frühgeburt unabhängige Reduktion der Perinatalsterblichkeit unter präventiver ASS-Einnahme (9,9 ‰ versus 23,9 ‰; RR = 0,47 [0,25; 0,88]; p = 0,02) (32). Der Effekt war erneut auf einen Therapiebeginn ≤ 16 SSW und eine Dosis von mindestens 100 mg/Tag begrenzt. Ein Zusammenhang zwischen der ASS-Einnahme und einer vorzeitigen Plazentalösung bestand nicht (2,0 versus 2,8 %; RR = 0,68 [0,40; 1,15]; p = 0,15). Ein Einfluss auf das Risiko ante- oder postpartaler Blutungen war in einer weiteren Metaanalyse unter Einschluss von Studien an Frauen mit niedrigem geburtshilflichen Risiko (n = 23 162, 10 Studien) in einer Dosis von maximal 100 mg ASS ebenfalls nicht nachweisbar (RR = 1,06 [0,66; 1,70]; p = 0,81 und RR = 1,24 [0,90; 1,71]; p = 0,19) (27). Auch für ASS-Dosen ≥ 100 mg fand sich kein erhöhtes Risiko für antepartale Blutungen beziehungsweise eine vorzeitige Plazentalösung, sowohl bei Beginn der Therapie ≤ 16 SSW (1,0 % versus 1,9 %; RR = 0,62 [0,31; 1,26]; p = 0,19; I² = 0 %) als auch später (3,6 % versus 1,7 %; RR = 2,08 [0,86; 5,06]; p = 0,11; I² = 0 %) (33).

Fetale und neonatale Sicherheit

Die Sicherheit von ASS in der Schwangerschaft wurde in großen Kohorten- und Fall-Kontroll-Studien untersucht, ohne dieses mit einem erhöhten Risiko für kongenitale Anomalien in Verbindung bringen zu können (34, 35). Zudem wurde gezeigt, dass die Herzfunktion von Feten und Neugeborenen durch pränatale Exposition gegenüber niedrig dosierter ASS nicht nachteilig beeinflusst wird (e50). In großen randomisierten Studien unterschieden sich die Häufigkeiten fetaler und neonataler unerwünschter Arzneimittelnebenwirkungen nicht (10, 12). In einer Übersichtsarbeit wurden tierexperimentelle Studien zusammengefasst, die einen Zusammenhang zwischen Cyclooxygenase (COX)-2/Prostaglandin E₂ und der prä- sowie postnatalen neuronalen Entwicklung belegen (e51). Die Relevanz dieser Daten wurde allerdings kontrovers diskutiert, da in den verwendeten Tiermodellen COX-2-defiziente Nager untersucht wurden, was im Gegensatz zur COX-unselektiven dosis- und möglicherweise auch gewebeabhängigen Wirkung von ASS steht (e52).

Pharmakodynamik und Pharmakokinetik von ASS in der Schwangerschaft

ASS hemmt durch irreversible Acetylierung die COX-Isoformen und vermittelt seine analgetischen, antipyretischen sowie antiinflammatorischen Effekte über die verminderte Bildung COX-2-abhängiger Prostaglandine, während seine thrombozytenaggregationshemmende Wirkung auf einer verminderten Bildung COX-1-abhängiger Thromboxane beruht (e53, e54). Im Gegensatz zur COX-2-Inhibition sind für die auf COX-1-Hemmung beruhende Wirkung niedrige Tagesdosen von 100–300 mg („low dose“) ausreichend. Darüber hinaus könnten COX-unabhängige Mechanismen für die Vermittlung der geburtshilflich relevanten präventiven Effekte bedeutsam sein (36, 37); (e55).

Die postulierten Mechanismen einer durch ASS herabgesetzten Präeklampsierate basieren vornehmlich auf In-vitro-Untersuchungen und resultieren vermutlich in einer Verbesserung der Plazentation (38, 39). Die hierbei modulierten funktionellen Systeme betreffen die Zytokinfreisetzung, antiapoptotische sowie vasoprotektive Mechanismen (e56, e57, e58). Das bei Präeklampsie alterierte Thromboxan/Prostazyklin-Verhältnis kann durch eine ASS-induzierte Thromboxansynthesehemmung normalisiert werden (e59, e60). Die für die formale Pathogenese der Präeklampsie bedeutsame Dysregulation angiogener Wachstumsfaktoren kann durch ASS positiv beeinflusst werden (e61, e62, e63, e64, e65). Ein Einfluss auf die trophoblastär induzierte Transformation der Spiralarterien konnte in mehreren Studien nicht nachgewiesen werden (e27, e66, e67, e68). Die präventiven ASS-Effekte waren in einer Studie zur Chronotherapie bei abendlicher Einnahme des Medikaments am deutlichsten (e69).

Hinweise auf frühgeburtspräventive Mechanismen fanden sich bei COX-1-defizienten Mäusen, bei denen der Geburtsbeginn verzögert war (e70). In einem inflammatorisch getriggerten Frühgeburtsmodell resultierte die medikamentöse Inhibition von COX-1 in einer Prolongation muriner Schwangerschaften (e70, e71).

Untersuchungen zur Pharmakokinetik von ASS in Form seines wichtigsten Metaboliten, der Salicylsäure, zeigten, dass bei Schwangeren im Vergleich zu nichtschwangeren Frauen die Fläche unter der Kurve (AUC) als auch die maximale Plasmakonzentration bei gleichzeitig erhöhter Clearance um circa ein Drittel reduziert ist (e72). Bei Verwendung von 150 mg ASS erreichten die AUC-Werte Bereiche, die in der Nähe der AUC von 100 mg ASS bei nichtschwangeren Frauen lag. Eine magensaftresistente Formulierung wurde im Vergleich zu nicht magensaftresistentem ASS verzögert resorbiert, wobei die maximale Plasmakonzentration um 47 % (p < 0,01) niedriger war.

Im Zusammenhang mit dem Auftreten von Präeklampsien trotz ASS-Prophylaxe sind mögliche Ursachen einer „Aspirinresistenz“ einschließlich pharmakokinetischer Ursachen zu bedenken (e73). In einer Kohortenstudie (n = 87) waren 28,7 % der Schwangeren unter Einnahme von 81 mg/Tag magensaftresistenter ASS hinsichtlich der Hemmung der Thrombozytenaggregation Non-Responder (e74). Die Prävalenz des Nichtansprechens nahm mit fortschreitendem Gestationsalter zu. Mit einer höheren Dosierung (162 mg) ließ sich die unzureichende Thrombozytenhemmung in den meisten Fällen überwinden.

In einer Studie zur Präeklampsieprävention waren die mütterlichen Thromboxan-B₂-Serumspiegel unter 60 mg ASS (n = 496) bei adipösen Frauen zwischen 24 und 28 SSW im Median höher (1,0 ng/mL versus 0,21 ng/mL; p = 0,03) und die Rate nicht nachweisbarer Thromboxan-Spiegel war bei Adipositas Grad III im Vergleich zu Normalgewichtigen geringer (20 % versus 46 %; adjustierte OR = 0,33 [0,15; 0,72]) (e75).

Ein häufiger Grund einer „Aspirinresistenz“ ist die unzureichende Einnahmetreue mit Non-Adhärenz-Raten bei Schwangeren mit hohem Präeklampsierisiko von 46,3 % (e76). In der ASPRE-Studie war bei einer Einnahmetreue ≥ 90 % das Präeklampsierisiko unter ASS im Vergleich zu Placebo deutlich reduziert (0,9 % versus 3,7 %; OR = 0,24 [0,09; 0,65]), verfehlte jedoch die Signifikanz bei einer Einnahmetreue < 90 % (3,3 % versus 5,6 %; OR = 0,59 [0,23; 1,53]) (e77). Die Bedeutung der Adhärenz bei der Risikoreduktion einer Präeklampsie konnte durch Messungen der Thrombozytenaggregation sowie der ASS-Metabolite bestätigt werden (e78).

Ein Konsens über die optimale prophylaktische ASS-Dosis bei Frauen mit erhöhtem Präeklampsierisiko besteht derzeit nicht. Die Ergebnisse einer Metaanalyse deuten auf einen Dosis-Wirkungs-Effekt bis zu einer Tagesdosis von 150 mg hin (e79). Die deutsche Leitlinie empfiehlt die Gabe von 150 mg täglich (40).

Resümee

Die Evidenz für die präventiven Effekte von ASS auf eine Reihe schwangerschaftsassoziierter Erkrankungen hat deutlich zugenommen. Es kann im Risikokollektiv als gesichert betrachtet werden, dass durch eine frühzeitige und ausreichend dosierte Einnahme das Präeklampsierisiko einschließlich seiner assoziierten Morbidität reduziert werden kann. Die erforderliche Einnahmetreue setzt eine umfassende Aufklärung der Frauen voraus. Darüber hinaus gibt es Hinweise, dass ASS den Schwangerschaftsverlauf nach Spontanabort verbessern und das Risiko einer fetalen Wachstumsrestriktion sowie einer spontanen Frühgeburt reduzieren kann. Sollten zukünftige Studien diese Ergebnisse bestätigen, wird der Anteil behandelter Frauen zunehmen. Mit der Empfehlung, eine ASS-Prävention bei allen Schwangeren mit einem prägraviden BMI ≥ 35 kg/m² durchzuführen, liegt eine deutsche Leitlinienempfehlung, die bei Abwesenheit weiterer Risikofaktoren bereits deutlich über die üblichen Indikationen (Tabelle 1 und 2) hinausgeht, vor (e80). Nicht zuletzt aufgrund von Kosten-Nutzen-Analysen gibt es im angloamerikanischen Raum bereits Überlegungen, ASS generell in der Schwangerschaft zu empfehlen (e81, e82). Aus heutiger Sicht sollte der Anwendung einer ASS-Prävention allerdings weiterhin eine Risikoanalyse vorausgehen.

Interessenkonflikt
Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Manuskriptdaten
eingereicht: 19.12.2022, revidierte Fassung angenommen: 10.05.2023

Anschrift des korrespondierenden Verfassers
Prof. Dr. med. Johannes Stubert

Universitätsfrauenklinik und Poliklinik am Klinikum Südstadt Rostock

Südring 81, 18059 Rostock

Zitierweise
Stubert J, Hinz B, Berger R: The role of acetylsalicylic acid in the prevention of pre-eclampsia, fetal growth restriction, and preterm birth. Dtsch Arztebl Int 2023; 120: 617–26. DOI: 10.3238/arztebl.m2023.0133

►Die englische Version des Artikels ist online abrufbar unter:
www.aerzteblatt-international.de

Zusatzmaterial
eLiteratur:
www.aerzteblatt.de/m2023.0133 oder über QR-Code

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