Innovation, Lebensverlängerung, Orphanisierung: Kostenexplosion in der Onkologie

In keiner Disziplin ist der Zuwachs neuer und teurer Arzneimittel so stark wie in der Krebstherapie. Das hat zahlreiche Gründe. Einer davon ist, dass Deutschland wie kaum ein anderes Land viele neue Arzneimittel rasch zur Verfügung stellt. Das Einsparpotenzial ist jedoch groß – und nicht zwingend nachteilig für Patientinnen und Patienten.

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Von 2012 bis 2021 hat es mit Abstand die meisten Arzneimittelzulassungen in der Onkologie und Hämatologie gegeben. Auf diese Disziplinen entfielen knapp der Hälfte aller neu zugelassenen Medikamente. Wie es dazu kam und wie Verordnende sinnvoll mit den kostentreibenden Onkologika umgehen könnten, erläuterten auf dem Deutschen Internistenkongress Prof. Dr. med. Bernhard Wörmann, Medizinischen Klinik mit Schwerpunkt Hämatologie, Onkologie und Tumorimmunologie an der Charité Berlin und Prof. Dr. med. Walter E. Aulitzky, bis Ende 2022 Chefarzt am Robert-Bosch-Krankenhaus in Stuttgart im Schwerpunkt Hämatologie und Internistische Onkologie.

Von den 50 Milliarden Euro Arzneimittelausgaben im Jahr 2021 entfielen 9 Milliarden auf den onkologischen Bereich, jede Verordnung für Krebsmedikamente koste im Schnitt 1 400 Euro, so Aulitzky nach Angaben des Wissenschaftlichen Instituts der AOK aus dem Jahr 2022 (1). Zwar steigen die Gesamtausgaben für Arzneimittel ohnehin, aber das Wachstum bei den Onkologika sei überproportional: von 14 % im Jahr 2017 auf 18 % in 2021. Seit 2011 sind 162 neue Medikamente beziehungsweise Indikationen in der Onkologie zugelassen und auf dem deutschen Markt eingeführt worden, wie Wörmann aus einer eigenen Auswertung und aus gefilterten Nutzenbewertungen des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) berechnete (2).

Fortschritt treibt die Kosten …

„Die Kostenentwicklung spiegelt auch den Fortschritt wider“, sagte Aulitzky und erläuterte dies am Beispiel des Multiplen Myeloms. Laut S3-Leitlinie zum Multiplen Myelom von 2022 sind hochpreisige Substanzen Bestandteil der Empfehlungen und gehören damit zu den leitlinienkonformen Therapien (3). Zu diesen zählen Proteasomen-Inhibitoren, IgG1κ-Antikörper und Immunmodulatoren wie Lenalidomid, Daratumumab, Bortezomib und Carfilzomib.

Eine populationsbasierte Studie aus Deutschland zeigte, dass sich die Prognose für das Multiple Myelom innerhalb von 20 Jahren deutlich verbessert hat – der Prozentsatz derer, die das 5-Jahres-Überleben erreichten, stieg von 37 % auf 62 % (4). Wichtig beim Multiplen Myelom ist, dass eine Erhaltungstherapie zwingend notwendig ist. Wenn dank der Fortschritte in der Therapie die Lebenserwartung der Kranken steigt und infolgedessen immer längere (Erhaltungs-)Therapien notwendig werden, verursacht dies zwangsläufig mehr Kosten. „Deshalb haben wir hier 2 Kostentreiber: Viele teure Medikamente sind erforderlich und die Behandlung dauert sehr lange“, so Aulitzky.

Ein Beispiel für die enormen Kostensteigerungen liefert Lenalidomid. So beliefen sich laut Arzneimittelverordnungsreport von 2021 die Nettokosten für das Immunsuppressivum auf fast 700 Millionen Euro (5). 2022 war die dem Thalidomid verwandte Substanz mit rund 820 Millionen Euro auf Platz 2 der umsatzstärksten Medikamente (6). Die jährlichen Aufwendungen der Krankenkassen für Lenalidomid könnten nun aber nach Ablauf des Patentschutzes theoretisch auf weniger als 10 Millionen Euro schrumpfen.

… aber nicht immer

Die chronisch lymphatische Leukämie (CLL) zeigt, dass Therapiefortschritte nicht zwangsläufig mit derartig hohen Kosten einhergehen müssen. Bei der CLL gibt es ebenfalls eine eindrucksvolle Steigerung der Lebenserwartung durch innovative Arzneimittel wie Inhibitoren der Bruton-Tyrosinkinase (Ibrutinib und Acalabrutinib) oder dem BCL-2-Inhibitor Venetoclax, wie aus populationsbezogenen Daten hervorgeht (7).

Da aber im Gegensatz zum Multiplen Myelom die CLL im Krankheitsverlauf meist nicht bösartiger wird, muss hier nicht notwendigerweise länger therapiert werden. Derzeit wird eine zeitlich fixierte Therapiedauer in mehreren Studien geprüft. Dabei sistiert nach einer initialen Behandlungsphase die Therapie, bis ein Rezidiv auftritt, um sie erneut wiederaufzunehmen. In einer dieser Studien mit einer Therapiedauer von 15 Monaten sprachen die Studienteilnehmenden auf Ibrutinib gut an, erkennbar an der MRD-(minimal residual disease-)Antwort im peripheren Blut und den hohen Überlebensraten (8). „Strategien mit limitierter fixer Behandlungsdauer und dem Ziel anhaltender MRD-Negativität sind wahrscheinlich auch die kosteneffektivsten Therapien“, prognostizierte Aulitzky. Das belege eine aktuelle Kosteneffektivitätsanalyse aus Kanada zur CLL (7).

Tumorart und Ansprechen

Bei soliden Tumoren wurden ebenfalls große Fortschritte beim Überleben beobachtet, wie eine Auswertung des niederländischen Krebsregisters zeigte. An fast 2 Millionen Patientendaten ließ sich ablesen, bei welchen metastasierenden soliden Tumorarten sich die 1- und 5-Jahres-Überlebensraten im Vergleich von 1989–1993 und 2014–2018 verbessert hatten, und wo am häufigsten innovative Medikamente eingesetzt worden sind: „Den größten Gewinn an Überlebenszeit gab es bei gastrointestinalen Stromatumoren, die meisten neuen Präparate bei nichtkleinzelligen Bronchialkarzinomen“, fasste Aulitzky zusammen (9, 10).

Bei der Kostenfrage ist bei soliden Tumoren ein weiterer Punkt zu bedenken: Auf Immuntherapien spricht nur ein Teil der Betroffenen an, und damit hat auch nur ein Teil einen lang anhaltenden Nutzen von diesen teuren Medikamenten – andere Patienten dagegen nicht, bei ihnen sind sie überflüssig. Der Prozentsatz variiert bei den verschiedenen Krankheitsentitäten – beim malignen Melanom sei er zum Beispiel am günstigsten. Daher komme es darauf an, die Heterogenität der Krankheiten besser zu verstehen, um jene Patienten etwa anhand von Biomarkern besser zu identifizieren, die tatsächlich davon profitieren, betonte Aulitzky.

Einsparungen können nicht zuletzt über die Preisgestaltung funktionieren. Hierfür trat 2011 das AMNOG in Kraft – das Gesetz zur Neuordnung des Arzneimittelmarktes. Damals wurde die frühe Nutzenbewertung nach der Zulassung durch die Europäische Arzneimittel-Agentur EMA obligat. Das Gesetz sollte einen raschen Marktzugang neu zugelassener Arzneimittel ermöglichen – und Kosten sparen helfen. „In der Onkologie hat die erste Absicht der Politik funktioniert – die schnelle Marktzulassung“, urteilte Wörmann. Von 2017–2020 wurden 41 onkologische Präparate von der EMA zugelassen – alle 41 kamen in Deutschland auf Markt, als einzigem Land in Europa (Abb.).

Grafik 1

Zeit bis zur Verfügbarkeit im Ländervergleich

Grafik 2

Zeit bis zur Verfügbarkeit von Orphan Drugs

Standortvorteil Deutschland

Andere Länder mit vielleicht ähnlichem Gesundheitssystem wie Norwegen (25 Präparate) oder Irland (21) waren langsamer und kritischer bei den Markteinführungen. Zudem ist hierzulande mit 100 Tagen die Frist, bis ein Medikament auf den Markt kommt, am kürzesten; andernorts dauert es bis zu 3 Jahre.

Die Preisgestaltung hängt von der Bewertung ab. Nach der EMA-Zulassung erhalten Arzneimittel in Deutschland zwar Marktzugang, der G-BA muss aber eine Nutzenbewertung durchführen. Diese hat Einfluss darauf, mit welchem Preis ein Medikament schließlich von den Gesetzlichen Krankenkassen (GKV) erstattet wird. Der Prozess der Nutzenbewertung und der Preisfindung dauert 1 Jahr, währenddessen der Preis vom Hersteller festgelegt wird. Die historische Betrachtung spiegelt wider, wie sich der Markt inzwischen verändert hat: Während kurz nach Inkrafttreten des AMNOG Jahrespreise von 40 000 Euro aufgerufen wurden, kommen manche Arzneimittel jetzt auf über 150 000 Euro pro Jahr in der Onkologie. „Viele Firmen nutzen die freie Preisgestaltung im ersten Jahr“, betonte Wörmann (Kasten).

Um die Belastungen der Krankenkassen durch die hohen Einstiegspreise zu reduzieren, legte das GKV-Finanzstabilisierungsgesetz (GKV-FSG) vom Herbst 2022 neu fest, dass der ausgehandelte Preis nicht erst nach dem 1. Jahr, sondern rückwirkend bereits ab dem 7. Monat greift. Außerdem gilt der wie bisher verhandelte Preis nur bei Arzneimitteln mit erheblichem oder beträchtlichem Zusatznutzen (Kasten). In den nächsten Kategorien (geringer und nicht quantifizierbarer Zusatznutzen) wird nur noch der Preis der ZVT gezahlt. Wird kein Zusatznutzen bescheinigt, gilt der ZVT-Preis nur, wenn das Medikament noch Patentschutz hat, danach erzielt es nur noch den der ZVT −10 %.

„Firmen fürchten den Verlust der Attraktivität des deutschen Gesundheitsmarktes“, sagte Wörmann. Das habe schon erste Konsequenzen: So wurde das von der EMA zugelassene Präparat Opdualag^®, die fixe Kombination von 2 Immuncheckpoint-Inhibitoren zur Therapie des Melanoms, von Bristol-Myers Squibb nicht in Deutschland eingeführt. Auch Janssen hat den von der EMA zugelassenen, bispezifischen Antikörper Teclayvi^® für die Therapie des Multiplen Myeloms bisher nicht eingeführt.

Kostentreiber Orphanisierung

Einen besonderen Vorteil gewährt das AMNOG 2011 den sogenannten Orphan Drugs, die zur Therapie von seltenen Erkrankungen zugelassen werden. Selten ist eine schwerwiegende Erkrankung, wenn nicht mehr als einer von 2 000 EU-Bürgern daran leidet. Orphan Drugs erhalten automatisch vom G-BA einen Zusatznutzen zuerkannt. Die Folgen sind ein höherer Preis und eine Verdreifachung der zugelassenen Orphan Drugs: 2013 machten sie 12 % aller neuen Arzneimittel aus, 2021 schon 40 %. Für nutzenbewertete Orphan Drugs fallen fast 4× höhere Jahrestherapiekosten an als für Non-Orphan Drugs (11). Der Orphan-Drug-Status verschafft Arzneien für 10 Jahre eine Marktexklusivität – sogar 12, wenn auch Kinder therapiert werden.

Besonders viele Orphan Drugs werden in der Hämatologie und Onkologie zugelassen, man spricht regelrecht von einer „Orphanisierung“, die erheblich in die Kritik geraten ist (12). Denn – so lautet der Vorwurf – man könne die Seltenheit durch sogenanntes „Slicing“ konstruieren, durch Zerlegung einer Erkrankung in Unterformen, die dann für sich genommen selten seien. Dies weisen die Hersteller indes als „Mythos ohne Substanz“ zurück (13).

„Die besondere Förderung von Arzneimitteln für seltene Erkrankungen war vom Gesetzgeber so erwünscht, kann aber zu Missbrauch führen“, so das Fazit von Wörmann. Er hält jedoch einen Lösungsvorschlag der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie (DGHO) für praktikabel: Man solle sich von der Orphan-Drug-Definition der EMA lösen und eine Begrenzung auf Indikationen vornehmen, die in Deutschland selten sind, die beispielsweise weniger als 1 000 Patienten pro Jahr betreffen.

Der G-BA hat damit begonnen, bei kleinen Entitäten bestimmte Auflagen zu machen und zum Beispiel anwendungsbegleitende Datenerhebungen verpflichtend vorzuschreiben (14). Damit verfolgt er zwei Ziele: Das Arzneimittel soll rasch verfügbar sein, auch wenn bei Zulassung und der ersten frühen Nutzenbewertung nicht ausreichend Daten zur Verfügung standen. Gleichzeitig wird das pU verpflichtet, eine bessere Datenlage zu erbringen.

Die DGHO begrüßt Register als anwendungsbegleitende Maßnahmen – auch um Vergleiche mit anderen Therapien zu ermöglichen (15). „Wenn man ein zugelassenes Arzneimittel nur noch verordnen darf, wenn man bei einer anwendungsbegleitenden Datenerhebung mitmacht, erhöht das zwar die Hürde, trägt aber zum Erkenntnisgewinn bei“, sagte Wörmann.

Nicht zuletzt tragen Generika und Biosimilars zur Senkung der Kosten bei. „Die große Kostenwelle wird transient sein, denn nach 10–20 Jahren wird es Generika und Biosimilars geben“, prophezeite Wörmann. So kostete beispielsweise Imatinib im Original circa 40 000 Euro im Jahr, die aktuellen Generika noch circa 4 000 Euro. Das dreht die Preisspirale weiter nach unten. Denn Lenalidomid ist Vergleichspräparat – die Preisverhandlungen für neue Präparate erzielen dann ebenfalls nicht mehr so hohe Preise.

Ob auch Biosimilars in der Onkologie ihren Platz haben sollen, wird diskutiert, da diese dem Original zwar ähnlich, aber nicht wie Generika mit ihm identisch sind. Die DGHO hat sich schon in ihrem Positionspapier vom Mai 2017 dafür eingesetzt, Biosimilars zu akzeptieren, da sie vergleichbar wirksam und sicher seien (16). Eine aktuelle Studie zeigte sogar, dass sich in einem Trastuzumab-Vergleich das Biosimilar im ereignisfreien und Gesamtüberleben als besser erwies – statistisch zwar nicht signifikant, aber jedenfalls nicht schlechter. Bei der komplexen biochemischen Herstellung könnten kleine Änderungen wie Glykosylierungen womöglich eine bessere Immunkompetenz bewirken (17).

Biosimilars seien daher eine relevante Alternative, so Wörmann, und inzwischen sehr gut akzeptiert: 2021 waren 90 % der Rituximab-Verordnungen Biosimilars, bei Trastuzumab 83 % und bei Bevacizumab 86 %. „Allerdings sind die Preise bei Weitem nicht so niedrig wie bei Generika“, räumte er ein. Derzeit liegen sie bei 70–80 % von denen der Originale.

Wen man wie lange behandelt

Auch die Ärzteschaft könnte durch Therapieoptimierung einen Beitrag zur Kostensenkung leisten, betonte Wörmann. Als Beispiele nannte er die CML, bei der ein molekulares Monitoring Therapiepausen möglich mache. „Jahre ohne Therapie bedeuten nicht nur weniger Kosten, sondern auch eine bessere Lebensqualität“, sagte Wörmann.

Diskutiert werde derzeit ebenfalls, bei welchen Patientinnen und Patienten mit Kolonkarzinom eine adjuvante Chemotherapie sinnvoll ist. Auch so könnten Einsparungen erreicht werden. Zum Beispiel könnte im Blut zirkulierende Tumor-DNA (ctDNA) als Marker verwendet werden, um zu entscheiden, ob die adjuvante Chemotherapie als Standardverfahren beim Kolonkarzinom besser ist als keine Therapie (18). Aufgabe von Ärztinnen und Ärzten ist es nach Ansicht von Wörmann, kritisch zu schauen, wer von neuen Therapien tatsächlich profitiert und wie lange eine optimale Behandlung dauern sollte. Maren Schenk

Tricks der Pharmaindustrie

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Mittels „Slicing“ konstruieren die Hersteller künstlich seltene Erkrankungen und verdienen so erheblich mehr.

►http://daebl.de/XT73

Frühe Nutzenbewertung

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Der G-BA erkennt in weniger als der Hälfte der von der EMA zugelassenen Medikamente einen Zusatznutzen an.

►http://daebl.de/HE92

Was gut ist, darf teuer sein

Der G-BA legt die zweckmäßige Vergleichstherapie (ZVT) fest. Seit 2019 sind die Fachgesellschaften aufgrund des Gesetzes für mehr Sicherheit in der Arzneimittelversorgung (GSAV) neben einigen anderen Institutionen daran beteiligt. Nach 6 Monaten stellt der G-BA einen möglichen Zusatznutzen fest. Dieser reicht von „geringer“ über „nicht belegt“ bis „erheblich“. Danach beginnen die Preisverhandlungen der GKV mit dem pharmazeutischen Unternehmen (pU).

Die Bewertung hat ökonomische Konsequenzen: „Legte der G-BA einen beträchtlichen oder erheblichen Zusatznutzen fest, ist die Wahrscheinlichkeit hoch, dass der ausgehandelte Preis nur wenig unter dem initial vom pU festgelegten Preis liegt“, erklärte Wörmann. Nach Berechnungen des G-BA erfüllt das AMNOG dennoch seinen Zweck: So spare man 4,4 Milliarden Euro/Jahr im Vergleich zu einem (sonst ohne AMNOG) ersten Preisaufschlag des pU. Festbeträge sparen zusätzlich 8,2 Milliarden Euro/Jahr. Denn wenn – wie bei fast der Hälfte der Arzneimittel – kein Zusatznutzen belegbar ist, wird der Preis gedeckelt oder wie vergleichbare Arzneimittel mit Festbetrag eingeordnet. Bei circa 53 % wurde aber ein positiver Zusatznutzen bescheinigt (ein erheblicher Zusatznutzen nur bei 10 %) – und über den Preis verhandelt. Der Bundesverband der Pharmazeutischen Industrie (BPI) und der Arzneimittelverordnungsreport kommen zu ähnlichen Einsparungsberechnungen.

Literatur

1. PharMaAnalyst: https://arzneimittel.wido.de/PharMaAnalyst/?1 (last accessed 20 August 2023).

2. Gemeinsamer Bundesausschuss (G-BA): Nutzenbewertungen. https://www.g-ba.de/bewertungsverfahren/nutzenbewertung/filter/?anfangsbuchstabe=&therapiegebietsgruppe=6&orphandrug=&verfahrensstatus= (last accessed 20 August 2023).

3. S3-Leitlinie Diagnostik, Therapie und Nachsorge für Patienten mit monoklonaler Gammopathie unklarer Signifikanz (MGUS) oder Multiplen Myelom: https://www.leitlinienprogramm-onkologie.de/leitlinien/multiples-myelom/ (last accessed 20 August 2023).

4. Eisfeld C, Kajüter H, Möller L, et al.: Time trends in survival and causes of death in multiple myeloma: a population-based study from Germany. BMC Cancer 6. April 2023; 23 (1): 317

5. Negt A: Lenalidomid Generika und Änderungen beim T-Rezept. 3. März 2022. https://www.apotheke-adhoc.de/nachrichten/detail/politik/lenalidomid-generika-und-aenderungen-beim-t-rezept/ (last accessed 20 August 2023).

6. Immunsuppressivum REVLIMID (Lenalidomid) – bis 135-mal teurer als Generika. a-t 2022; 53: 104. https://www.arznei-telegramm.de/html/2022_12/2212104_01.html (last accessed 20 August 2023).

7. Chatterjee A, van de Wetering G, Goeree R et al.: A probabilistic cost-effectiveness analysis of Venetoclax and Obinutuzumab as a first-line therapy in chronic lymphocytic leukemia in Canada. Pharmacoeconomic open 2023; 7: 199–216

8. Michallet AS, Letestu R, Le Garff-Tavernier M, et al.: A fixed-duration immunochemotherapy approach in CLL: 5.5-year results from the phase 2 ICLL-07 FILO trial. Blood Adv 2023; 7 (15): 3936–45

9. Luyendijk M, Visser O, Blommestein HM, et al.: Changes in survival in de novo metastatic cancer in an era of new medicines. J Natl Cancer Inst 8. Juni 2023; 115 (6): 628–35

10. Fehrenbacher L, Ackerson L, Somkin C: ASCO Meeting Abstract: Randomized clinical trial eligibility rates for chemotherapy (CT) and antiangiogenic therapy (AAT) in a population-based cohort of newly diagnosed non-small cell lung cancer (NSCLC) patients. J Clin Oncol 2009; 27: 6538

11. Witte J, Greiner W. (2021). Arzneimittelpreise aus gesellschaftlicher Perspektive. In: Schröder H, Thürmann P, Telschow C, Schröder M, Busse R (eds): Arzneimittel-Kompass 2021. Springer, Berlin, Heidelberg. https://doi.org/10.1007/978-3-662-63929-0_1 (last accessed 23 August 2023)

12. Marselis D, Hordijk L: From blockbuster to „nichebuster“: how a flawed legislation helped create a new profit model for the drug industry. BMJ 28. Juli 2020; 370: m2983. DOI: 10.1136/bmj.m2983

13. Pharma-Fakten: Arzneimittel gegen seltene Erkrankungen: Mythen – und was dahintersteckt 16. Februar 2021. https://pharma-fakten.de/news/1045-arzneimittel-gegen-seltene-erkrankungen-mythen-und-was-dahintersteckt/ (last accessed 23 August 2023).

14. G-BA: Anwendungsbegleitende Datenerhebung bei neuen Arzneimitteln. https://www.g-ba.de/themen/arzneimittel/arzneimittel-richtlinie-anlagen/anwendungsbegleitende-datenerhebung/ (last accessed 23 August 2023).

15. DGHO: Stellungnahme zur Nutzenbewertung des G-BA von Arzneimitteln für seltene Erkrankungen – Febratinib. 15. Juni 2021. https://www.dgho.de/publikationen/stellungnahmen/fruehe-nutzenbewertung/fedratinib/fedratinib-dgho-stellungnahme-20210706.pdf (last accessed 23 August 2023).

16. DGHO: Positionspapier Biosimilars von monoklonalen Antikörpern in der Medizinischen Onkologie. 3. Mai 2017. https://www.dgho.de/publikationen/stellungnahmen/gute-aerztliche-praxis/copy_of_biosimilars/Biosimilars%20Positionspapier_FINAL.pdf (last accessed 23 August 2023).

17. Pivot X, Cortés J, Lüftner D, et al.: Cardiac safety and efficacy of SB3 Trastuzumab biosimilar for ERBB2-positive early breast cancer secondary analysis of a randomized clinical trial. JAMA Netw Open 2023; 6 (4): e235822

18. Tie J, Cohen J, Lahouel K, et al.: ASCO Meeting Abstract: Adjuvant chemotherapy guided by circulating tumor DNA analysis in stage II colon cancer: the randomized DYNAMIC trial. J Clin Oncol 2022; 40 (suppl 17): LBA100