ArchivDeutsches Ärzteblatt25/2000Morbus Mönckeberg: Gefäße als zweites Skelett

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Morbus Mönckeberg: Gefäße als zweites Skelett

Lanzer, Peter; Shanahan, Catherine

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LNSLNS Morbus Mönckeberg (MM) ist eine Erkrankung der Arterien vom muskulären Typ, welche durch eine progrediente Ablagerung von Hydroxyapatit-Kristallen in der Media gekennzeichnet ist. Aufgrund neuerer Untersuchungen ist eine molekulargenetisch gesteuerte ektope Ossifikation als Ursache des MM wahrscheinlich. Histologisch sind in der Media herdförmig intrazelluläre Verkalkungen der glatten Muskelzellen und der extrazellulären Matrix nachweisbar. Makroskopisch liegen solitäre spangenartige bis diffuse ringförmige Verkalkungen der Arterienwand vor. Ein laborchemischer Nachweis des MM ist bisher noch nicht möglich. Röntgenologisch sind diffuse feingranulierte Gefäßverschattungen („zweites Skelett“) nachweisbar. Im CT wird MM an den teils spangenartigen, teils ringförmigen Verkalkungen der Arterien erkannt. Duplexsonographisch sind die MM-Verkalkungen als abluminale echogene Streifen abgrenzbar. Differenzialdiagnostisch sind primär die verkalkende Atherosklerose und altersbedingte Gefäßverkalkungen sowie in seltenen Fällen andere Syndrome abzugrenzen. Eine kausale Therapie des MM ist bisher nicht bekannt. Die Prognose des primären MM ist quod vitam wahrscheinlich gut, systematische Untersuchungen liegen jedoch nicht vor. Der sekundäre MM des Typ-2-Diabetikers gilt als bedeutsamer unabhängiger Risikofaktor für kardiovaskuläre Erkrankungen.
Schlüsselwörter: Morbus Mönckeberg, Gefäßkrankheit, Gefäßverkalkung

Mönckeberg’s Disease
Mönckeberg’s disease (MD) is a disease that affects arteries of the muscular type by progredient deposition of hydroxyappatite crystals in the media. On the basis of molecular genetic studies it appears that media cells transform phenotypically into osteoblast-like cells which leads to production of bone matrix. The histologic hallmarks of MD are calcifications of the smooth muscle cells and of the extracellular matrix of the media. Macroscopically MD is characterized by segmental calcifications, in advanced stages diffuse ring-like arterial wall calcifications. Diagnostic laboratory tests are not yet available. Radigraphy can demonstrate diffuse finely granulated vascular shadows also referred to as “second skelleton”. Tangential sections in CT-scans show ring-like arterial calcifications. Duplex-sonography distinguishes arterial calcifications as echogenic layers not intraluminally but within the arterial medial wall. Differential diagnosis includes calcifying atherosclerosis and vascular calcium depositions associated with aging as well as other rare syndromes. Causal therapy of MD is not yet available. The prognosis of primary MD quod vitam is good, although systematic studies are lacking. Secondary MD in type 2 diabetic patients is considered a strong independent risk factor for cardiovascular events.
Key words: Morbus Mönckeberg, arterial disease, arterial calcification


Verkalkungen der arteriellen Media wurden erstmalig als unabhängiges Krankheitsbild von dem Pathologen Mönckeberg beschrieben (26) und im deutschen Schrifttum dann nach ihm als Morbus Mönckeberg (MM), im englischsprachigen Schrifttum als „medial arterial calcification“ (MAC), benannt. In der 1903 veröffentlichten Arbeit hat Mönckeberg 130 sezierte Leichen untersucht. Die Mediakalzinose wurde in 55 Fällen, davon bei 33 Männern und 22 Frauen, mit einem mittleren Alter von 64,4
beziehungsweise 67,9 Jahren, festgestellt. Bemerkenswert ist Mönckebergs präzise Beschreibung der Progredienz der Mediaverkalkung (Ablagerung feiner „Calciumkörner“ an degenerierten Muskelfasern in der mittleren Mediaschicht, Verschmelzung zu Bälkchen und Trabekeln, welche die Gefäße in unterschiedlicher Ausdehnung spangenartig umfassen, spätere Einbeziehung der inneren und der äußeren Mediaschicht). Als sekundäre Veränderungen wurden nichtatherosklerotische Verdickungen der Intima einschließlich der Intima der Vasa vasorum der Adventitia erwähnt. In Spätstadien wurde die Verwandlung der Arterien in starre Röhren beschrieben. Danach wurde MM als eigenständige Erkrankung wenig beachtet (3, 35). In der aktuellen Literatur wurde über MM insbesondere im Zusammenhang mit Typ-2-Diabetes-mellitus (5, 6, 9, 12) und mit der Urämie (24, 28, 31) berichtet. Nach Abgrenzung primärer Verlaufsformen (15) wurde die neue Klassifikation des MM eingeführt (16).
Definition
Morbus Mönckeberg (MM) ist eine chronische Erkrankung der Arterien vom vorwiegend muskulären Typ, die durch eine zunehmende Ablagerung von Kalksalzkristallen (Hydroxyapatit, [Ca5(PO4)3(OH)]) in der mittleren Gefäßwandschicht, der Media, charakterisiert ist. Am häufig-
sten erkranken die Arterien der unteren Extremität (MM im engeren Sinne) (3, 26, 35), die Mitbeteiligung der Beckenarterien und der Bauchaorta ist jedoch häufig (5, 6, 9, 12, 15, 24, 31). Der Befall der Herzkranzgefäße gilt dagegen bisher als Rarität (14). MM wird in primäre (ohne bekannte Grunderkrankung) und sekundäre (mit bekannter Grunderkrankung) Formen eingeteilt (16). Der primäre MM ist oft mit der Atherosklerose assoziiert, beim sekundären MM ist die Assoziation nahezu obligatorisch. Die genaue Inzidenz und Prävalenz des primären MM sind nicht bekannt. Die Prävalenz des sekundären MM bei Typ-2-Diabetikern wird mit vier Prozent bis neun Prozent angegeben (10). In Mönckebergs Patientenkollektiv waren Männer häufiger betroffen als Frauen (1,5:1) (26).
Ätiologie und Pathogenese
Initial wurden als primäre Ursache des MM, insbesondere im Zusammenhang mit der Urämie, eine passive Kristallisation von Hydroxyapatit angenommen, wobei als kritisch das Calciumphosphat-Konzentrationsprodukt > 5,6 mmol/l angesehen wurde (26). Die aktuellen Ergebnisse der molekulargenetischen Studien sprechen dafür, dass MM durch eine aktive Ossifikation der Media verursacht wird. Neben dem Nachweis von Ossifikation, typischen Matrixvesikeln (37) und Osteoblasten, charakteristischen Genexpressionen (38) in atherosklerotischen Geweben (4) wurden kürzlich mittels In-situ-Hybridisierung und immunohistochemischer Analysen der Media von Patienten mit MM Proteine der Knochenmatrix, Osteopontin und Matrix-Carboxyglutamat-Protein (MGP) nachgewiesen (29, 30, 33, 34). Im Weiteren wurden mittels semiquantitativer Polymerase-Kettenreaktion (PCR) und cDNA-Suchtests ähnliche Genexpressionsmuster in Gewebeproben der MM-Media und der kalzifizierten atherosklerotischen Intima gesichert (Shanahan CM, persönliche Mitteilung). Die ontogenetische Herkunft der Gefäßwandzellen mit Osteoblasten ähnlicher Aktivität (Calcifying Vascular Cells, CVC) ist noch nicht genau geklärt, als aussichtsreichste Kandidaten werden unter anderem die pluripotenten Stammzellen, die vaskulären Perizyten und die sekretorisch umgewandelten glatten Muskelzellen diskutiert (4, 30). Obwohl in den Zellkulturen eine Reihe von Signalen (Kollagen Typ I und IV, cAMP, Fibronektin, beta 1-TGF, 25-Hydroxycholesterol und andere) eine Osteoblasten-ähnliche Aktivität in den Zellen der Arterienwand auslösen kann, ist ihre Bedeutung in vivo ungeklärt (38, Bostrom K, persönliche Mitteilung). Inwiefern dieses Transformationssignal zu einer Enthemmung der normalerweise in nichtossären Geweben reprimierten Ossifikation führt oder direkt die ektope Ossifikation triggert, bleibt vorerst offen (32).
Ein statistisch relevanter Zusammenhang zwischen MM und der diabetischen Neuropathie ist seit langem bekannt (5), über einen ätiologischen Zusammenhang wurde jedoch bisher lediglich spekuliert (13).
Abbildungen 1 und 2 zeigen die immunhistochemischen und die In-
situ-Hybridisierungsbefunde am Beispiel einer Unterschenkelarterie eines Diabetikers mit MM.
Histologie und Makropathologie
Makropathologisch fallen die Mediaverkalkungen durch die Starre der Gefäßpräparate auf, beim isolierten MM sind beim Aufschneiden des Gefäßes gelegentlich weiß-gelbliche Intimaschwielen erkennbar. Die Architektur der angeschnittenen Gefäßwand ist zerstört, in fortgeschrittenen Erkrankungsstadien ist die Media nahezu vollständig durch eine homogene Kalkschicht ersetzt. Mikroskopisch zeichnet sich die MM durch herdförmige bis konfluierende, diskrete bis massive Verkalkungen der extrazellulären Matrix der Media aus. Die Media ist faserig umgebaut, die Anzahl der teils verkalkten glatten Muskelzellen ist deutlich reduziert. In fortgeschrittenen Stadien sind für die Ossifikation des Knochens typische Knochenbälkchen nachweisbar. Im Gegensatz zu atherosklerotischen Verkalkungen fehlen Lipidablagerungen und Makrophagen. Abbildung 3 zeigt die typische Histologie der Media bei MM.
Klinische Symptomatik
MM verläuft oft auch in fortgeschrittenen Stadien klinisch stumm. Bei gezieltem Befragen werden jedoch gelegentlich unspezifische akrale Parästhesien und/oder Raynaud-ähnliche Symptome angegeben. Die klinische Symptomatik des sekundären MM wird durch die Begleiterkrankungen bestimmt, das überdurchschnittlich häufige Vorkommen einer diabetischen Neuropathie ist bekannt (5).
Diagnostik
Der körperliche Untersuchungsbefund ist bei Patienten mit primärem isolierten MM in der Regel unauffällig. Die peripheren Pulse sind an den üblichen Palpationsstellen tastbar, auskultatorisch sind keine Strömungsgeräusche wahrnehmbar. Bei Patienten mit primärem MM und begleitender fortgeschrittener Atherosklerose wird der körperliche Befund durch die sekundäre Ischämie der Endorgane geprägt. Bei Patienten mit sekundärem MM wird der körperliche Befund durch die Begleiterkrankung bestimmt.
Die Blutdruckmessung mittels CW-(Continuous Wave-) Dopplersonographie zeigt bei Patienten mit MM aufgrund der verminderten Kompressibilität der verkalkten Gefäße im Bereich der unteren Extremität fälschlich hohe Werte an, der Knöchel-Arm-Index > 1,3 ist für MM charakteristisch und für die Beurteilung der peripheren arteriellen Durchblutung nicht verwertbar, da bei einer gleichzeitig vorliegenden peripheren arteriellen Verschlusserkrankung das Ausmaß der Durchblutungsstörung unterschätzt wird.
Laborchemische Untersuchungen auf MM sind bisher nicht verfügbar. Beim Nachweis von arteriellen Verkalkungen ist in Abhängigkeit vom klinischen Bild eine weitere Labordiagnostik angezeigt (siehe unter Differenzialdiagnose).
MM wird meist als Zufallsbefund aus Röntgenaufnahmen des Beckens oder der unteren Extremität diagnostiziert. Der Gefäßkalk wird aufgrund des hohen Absorptionsquotienten des Calciums für Röntgenstrahlen als knochendichtes Gewebe dargestellt. Aufgrund der Abnahme der Differenz der Absorptionsquotienten des Calciums und der Weichteilgewebe mit zunehmender Strahlenenergie, wird Gefäßkalk auf „weichen“ Röntgenaufnahmen (niedrige kV) kontrastreicher dargestellt.
Im Bereich der Beinarterien werden die Gefäßbänder als diffuse homogene Verschattungen („zweites Skelett“) dargestellt. Bei hoher Auflösung wird eine Feingranulierung und eine strickleiterartige Gliederung der Gefäßkalkschatten sichtbar, eine Abgrenzung gegenüber atherosklerotischen Verkalkungen ist einfach (Abbildung 4). Im Bereich der Beckenarterien und der Bauchaorta sind versprengte in fortgeschrittenen Stadien konfluierende Kalkspangen und Kalkbalken nachweisbar. Eine Abgrenzung zu verkalkender Athero-
sklerose ist oft nicht möglich.
In den nativen tomographischen Schnittaufnahmen werden innerhalb der Arterienwände Kalkkörner, Kalkspangen und Kalkringe nachweisbar. Da die räumliche Auflösung des CT zu einer Differenzierung der Wandschichten (Intimakalk, Atherosklerose; Mediakalk, MM) nicht ausreicht und in fortgeschrittenen Stadien die atherosklerotischen Verkalkungen auf die Media übergreifen, ist eine eindeutige differenzialdiagnostische Abgrenzung des MM und der verkalkenden Atherosklerose oft nicht möglich (Abbildung 5).
Die angiographische Darstellung der endothelialen Grenzflächen ist für die Diagnostik des isolierten MM nicht geeignet. Bei Nachweis von Gefäßkalk ist jedoch die Abgrenzung gegen die stenosierenden verkalkenden Arterienerkrankungen, insbesondere der Atherosklerose, gut möglich (Abbildung 6 a, b).
Die hohe Dichte (1,85 g/cm2), die schnelle Ultraschallleitung (etwa 3 360 m/s) und die hohe Ultraschallabsorption (20 dB/cm/MHz) (13) sind für
die hohe Impedanz, Produkt aus Ultraschallleitungsgeschwindigkeit und Dichte, und somit für die hohe Echogenität und die gute sonographische Darstellbarkeit des Gefäßkalks verantwortlich. In den Beinarterien wird MM als echogener, abluminal gelegener Gewebestreifen diagnostiziert. Bei guter Auflösung werden teils isolierte, teils konfluierende, perlschnurkettenartig angeordnete Granulationen sichtbar. Im Gegensatz zu den atherosklerotischen Kalkablagerungen der Intima wird bei MM selten eine vollständige distale Signalauslöschung („Kalkschatten“) beobachtet. In den Beckenarterien und in der Bauchaorta wird MM ähnlich wie bei der verkalkenden Atherosklerose durch den Nachweis von versprengten, echogenen Spangen diagnostiziert. Die oft suboptimale Auflösung einzelner Gefäßwandschichten kann jedoch die Differenzierung zwischen MM und Atherosklerose erschweren. Somit ist die Duplex-Sonographie (Frequenzbereich 2 bis 12 MHz; hohe Auflösung der Intima-Grenzflächen, der Kalk- und der arteriellen Wandschichten) für die MM-Diagnostik im Bereich der Extremitäten- und der Halsarterien gut im Bereich der Aorta und der viszeralen Arterien ausreichend geeignet (Abbildungen 7 und 8).
Intravaskuläre Ultraschallsonographie
In der intravaskulären Ultraschallsonographie (IVUS; Frequenzbereich 20 bis 40 MHz) (8, 25) stellt sich der isolierte MM als stark echogene Spangen oder Ringe abluminal der intakten Intima mit distalem „Kalkschatten“ dar. Bei Intimaverkalkungen wird jedoch oft der Mediakalk sonographisch „ausgelöscht“. Aufgrund der Invasivität wird IVUS lediglich periinterventionell eingesetzt. Abbildungen 9 und 10 zeigen typische Beispiele der MM-Diagnostik mittels IVUS.
Differenzialdiagnostik
Im klinischen Alltag wird der Nachweis vom Gefäßkalk in der Re-
gel der Diagnose einer fortgeschrittenen Atherosklerose gleichgesetzt. Die nichtatherosklerotischen Gefäßverkalkungen (Ehlers-Danlos-Syndrom [23], Pseudoxanthoma elasticum [19], Vitamin-D3-[Calcitriol]Hypervitaminose
[22], Beta-Thalassämie [1], Kawasaki-Krankheit [11], Singelton-Merten-Syndrom [36], idiopathische arterielle Verkalkung des Neugeborenen [21], Rheumatoide arthritis mit Corticosteroidbehandlung [2] und insbesondere die häufiger vorkommenden Altersverkalkungen [7] und MM [16]) werden kaum berücksichtigt. Beim Nachweis von Gefäßkalk außerhalb der Koronargefäße sollte initial das morphologische Verteilungsmuster (diffus, gleichmäßig versus schollig, sporadisch) dem MM beziehungsweise der verkalkenden Atherosklerose zugeordnet werden. Bei Verdacht auf MM sind die häufig vorkommenden Grunderkrankungen, Diabetes mellitus und chronische Niereninsuffizienz mit sekundärem Hyperparathyreoidismus, auszuschließen. Die empfohlene Basis- und die Differenzialdiagnostik ist in der Tabelle zusammengefasst. Beim Nachweis von Koronarkalk bleibt vorerst der differenzialdiagnostische Stellenwert der nichtatherosklerotischen arteriellen Erkrankungen einschließlich MM unsicher.
Therapie
Eine kausale Therapie des MM ist bisher nicht bekannt. Da eine Resorption der bereits in den Gefäßwänden eingelagerten Kalkdepots langwierig ist (träger Mineralisationsstoffwechsel, Fehlen einer „osteoklastischen“ Gefäßwandtherapie), wäre eine Früherkennung, möglichst anhand von genetischen Markern, wünschenswert.
Prognose
Die Prognose des primären MM ist nicht genau bekannt, die Langzeiteffekte von arteriellen Verkalkungen auf die Herz- und Kreislauffunktionen wurden bisher nicht systematisch untersucht. Akzeleration der Atherosklerose durch einen primären MM erscheint möglich (17). Arterielle Verkalkungen sollten in der Planung der Revaskularisationsstrategie (operativ und perkutan) berücksichtigt werden (18). Der sekundäre MM stellt bei Typ-2-Diabetikern einen unabhängigen kardiovaskulären Risikofaktor dar (27). Über eine signifikante Erhöhung der kardiovaskulären Gesamtmortalität, der tödlichen und der nichttödlich verlaufenden Herzinfarkte, Schlaganfälle und Amputationen der unteren Gliedmaßen wurde berichtet (20).
Die molekulargenetische Pathogenese des MM wird gegenwärtig als Voraussetzung einer kausalen Therapie intensiv erforscht. Gleichzeitig wird die nosologische Bedeutung der mit Verkalkungen einhergehenden arteriellen Erkrankungen und insbesondere des MM untersucht.

Zitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 2000; 97: A-1746–1751
[Heft 25]

Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das über den Sonderdruck beim Verfasser und über das Internet (www.aerzteblatt.de) erhältlich ist.

Anschrift für die Verfasser
Dr. med. Peter Lanzer
Klinik für Kardiologie und
Angiologie
Herzzentrum Coswig
Lerchenfeld 1
06869 Coswig
E-Mail: Lanzer@hcc.hurrle.de


1 Klinik für Kardiologie und Angiologie (Chefarzt: Dr. med. Peter Lanzer), Herzzentrum Coswig
2 Department of Medicine (Direktor: Prof. Dr. Peter L. Weissberg), University of Cambridge, England


Abbildung 1: Histologischer Schnitt der Aorta eines Patienten mit primärem MM (HE, 10x Vergrößerung). Zwei große Kalkherde in der mittleren Schicht der Media mit vollständiger Zerstörung der normalen Mediaarchitektur sind dargestellt.


Abbildung 2: Immunohistochemischer Schnitt der Unterschenkelarterie eines Typ-2-Diabetikers mit MM. Die Außenschicht der Media (M) ist erhalten (Pfeile), der Rest der schwer verkalkten Media ist beim Schneiden des Präparates abgebrochen. Der Residualkalk stellt sich in A und D als violetter Saum dar (Pfeilspitzen). Die Aktinfärbung (B) zeigt die starke Beteiligung der glatten Muskelzellen am Verkalkungsprozess (braunes Pigment). Die CD68-Makrophagenfärbung (C) zeigt dagegen die fehlende Beteiligung der Makrophagen. Osteopontin-Färbung akkumuliert an den Grenzflächen zwischen der Verkalkungs- und der glatten Muskelzellschicht (A, Pfeilspitzen) ähnlich wie es bei Ossifikationen im Knochengewebe beobachtet wird.


Abbildung 3: In-situ-Hybridisierung der gleichen Arterie des gleichen Patienten wie in der Abbildung 2. Osteopontin; A: Histologie, B: korrespondierende In-situ-Hybridisierung; Matrix-Glutamat-Protein (MGP); C: Histologie, D: korrespondierende In-situ-Hybridisierung. Die Transkription von Osteopontin ist mit Ausnahme der Ossifikationszone sehr niedrig, dagegen wird MGP von den glatten Muskelzellen reichlich produziert.


Abbildung 4: Konventionelle Röntgenaufnahmen des linken Unterschenkels (seitlich, A) und der Beine (frontal, B), bei einem Patienten mit sekundärem MM bei Typ-2-Diabetes und pAVK. Die „Straßenbahnschienen“-ähnlichen knochendichten Gefäßverkalkungen sind deutlich erkennbar.


Abbildung 5: Elektronenstrahl-CT der Aorta abdominalis eines Patienten mit primärem MM. Im axialen Schnittbild wird die ringförmige Verkalkung der distalen Bauchaorta, dem Wirbelkörper zentral vorgelagert, dargestellt.


Abbildung 6 a, b: Selektive Arteriographie der linken unteren Extremität beim Diabetiker Typ 2 mit MM. Im Nativbild (A) des proximalen Oberschenkels sind die diffusen Verkalkungen aller dargestellten Arterienabschnitte deutlich erkennbar. Das komplementäre angiographische Bild (B) zeigt lediglich geringgradige atherosklerotische Wandunregelmäßigkeiten des Intimareliefs.


Abbildung 7: Duplex-Ultraschallsonographie der A. femoris superficialis eines Patienten mit MM. Die abluminale Schicht mit einer mittleren bis hohen Echogenität sowie die intakte Intima sind dargestellt.


Abbildung 8: Duplex-Ultraschallsonographie der Arteria femoris communis vergesellschaftet mit einer atherosklerotischen Läsion bei einem Patienten mit MM. Die abluminale Schicht mit einer mittleren bis hohen Echogenität der Mediakalzinose und ein oberflächlich verkalktes Atherom sind dargestellt.


Tabelle
Empfohlene Diagnostik beim Nachweis von Verkalkungen nichtkoronarer Arterien
Verdachtsdiagnose Verkalkungstyp Diagnostische Maßnahme Besonderheiten
Atherosklerose MM

Basisprogramm

Atherosklerose1 + Cholesterin gesamt, -LDL, -HDL
MM (sekundäre Formen)1 + Glucose (nüchtern), Harnstoff,
Kreatinin, Phosphat, Calcium
Differenzialdiagnostisches Programm1

Störungen des + + Calcitriol (1,25[OH]2 D3), intaktes
Ca-Stoffwechsels Parathormon (iPHT)
Beta-Thalasämie + Hb, Ferritin, ggf. Hb-Elektrophorese
Vitamin-D3-Hypervitaminose + + Calcitriol (1,25[OH]2 D3)
Kawasaki-Erkrankung2 TNFa, IL-1, IL-6, B/T Lymphozyten Kindesalter
Corticosteroidtherapie + rheumatische Arthritis?
Pseudoxanthoma elasticum + Hautbiopsie jugendliches Alter,
Habitus
Singleton-Merten-Syndrom3 + Klinische Symptomatik Kindes- u. jugendliches
Alter, Zahndysplasie
Idiopathische arterielle + + Klinische Symptomatik Neugeborerenes
Kalzifikation Kleinkindesalter
1 zusätzlich Farbduplexsonographie der Stamm- und der Extremitätengefäße; nach dem 35. Lebensjahr Röntgen des Unterschenkels
2 zusätzlich Koronarangiographie
3 zusätzlich Röntgen-Thorax


Abbildung 9: Intravaskuläre Ultraschallsonographie (IVUS) der proximalen Arteria femoris superficialis bei einem Patienten mit isoliertem MM. Die Verkalkungen der Media sind zirkulär angeordnet, die Intima ist intakt.


Abbildung 10: IVUS der proximalen Arteria poplitea bei einem Patienten mit MM und Atherosklerose. Die Verkalkung der Media (9 bis 12 Uhr) und ausgedehnte Atherombildung (9 bis 15 Uhr) sind demonstriert.

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