MEDIZIN: Aktuell

Apoptose

Dtsch Arztebl 2000; 97(25): A-1752 / B-1481 / C-1315

Krammer, Peter H.

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LNSLNS Apoptose ist die häufigste Form von Zelltod im Organismus. So können Zellen des Immunsystems, wie die T-Lymphozyten, mithilfe des CD95 (APO-1/Fas) und anderer „Todessysteme“ Selbstmord begehen und andere T-Lymphozyten töten. Die Apoptose sensitiver T-Lymphozyten ist von entscheidender Bedeutung für das Gleichgewicht des Immunsystems, für Selbsttoleranz, Immunsuppression und das Abschalten einer Immunantwort.
Verminderte Apoptose kann zum Auftreten von Autoimmun- und Tumorerkrankungen führen. Große Fortschritte sind bei der Aufklärung der molekularen Mechanismen der Apoptosesignalgebung gemacht worden. Diese Fortschritte sind von Bedeutung für die Erklärung der Pathogenese von Erkrankungen und in Zukunft auch für rationale Therapieansätze.
Schlüsselwörter: Apoptose, Todesrezeptor, Apoptosesignalweg


Apoptosis
Apoptosis is the most common form of cell death in the organism. Cells of the immune system such as T lymphocytes may use the CD95 (APO-1/Fas) system and other death systems to commit suicide or to kill other T lymphocytes. Apoptosis of sensitive T lymphocytes is important for the homeostasis of the immune system, for self-tolerance, immunosuppression and downregulation of an immune response. Reduced apoptosis may lead to autoimmunity and tumors. Recently, great advances have been made in the elucidation of the molecular mechanisms of apoptosis signalling. These advances may have great impact on the explanation of the pathogenesis of diseases and, in the future, also for rational intervention strategies.
Key words: Apoptosis, death receptor, apoptosis signalling pathway


Die Apoptose hat eine lange Geschichte. Im zweiten nachchristlichen Jahrhundert beschrieb als Erster Galenus Galen die Regression von larvalen und fetalen Strukturen im Laufe der Ontogenese, und bereits 1842 erkannte Carl Vogt, dass Zellen durch „programmierten“ Tod sterben können (211). 1951 konnte der Embryologe Glucksmann den Tod embryonalen Gewebes auf den Tod einzelner Zellen zurückführen (11, 27, 58). Kerr, Wyllie und Currie schließlich beobachteten an toxinbehandelten Leberzellen eine den sterbenden Embryonalzellen vergleichbare Morphologie und prägten hierfür den umfassenden Begriff „Apoptose“ (90). Dieser ist dem Griechischen entlehnt und beschreibt das Herabfallen der Blätter von den Bäumen. Apoptose ist nicht nur in der Entwicklung von Bedeutung (209), sie spielt auch bei der Erhaltung der Gewebehomöostase eine große Rolle. So werden Zellen, die durch virale Infektion oder durch Mutation geschädigt sind, durch Apoptose entfernt (200). Die Apoptose ist durch eine Vielzahl von morphologischen Veränderungen definiert. Diese Veränderungen umfassen das Schrumpfen der Zelle und die Kondensation des Chromatins, das zumeist in der Peripherie des Zellkerns aggregiert. Die DNA wird durch Endonukleasen zwischen den Nukleosomen charakteristisch gespalten. Dies führt zum Entstehen von DNA-Stücken mit einer Länge von 200 Basenpaaren und ganzzahligen Vielfachen davon. Die Zellmembranstabilität geht verloren, und Ausstülpungen der Zelle (Zeiose) werden beobachtet. Schließlich werden membranumschlossene Säckchen abgeschnürt (Blebbing), die als apoptotische Körperchen bezeichnet werden. Parallel dazu wird ein Verlust der Membranasymmetrie beobachtet, der zur Exposition von Phosphatidylserin auf der Zelloberfläche führt. Im Gegensatz dazu ist die Nekrose durch ein Anschwellen der Zelle (Oncose) charakterisiert. Dies führt zur Zerstörung der Plasmamembran und zur Freisetzung des Inhalts des Zytosols und von Zellorganellen in den interzellulären Raum (Grafik 1). Eine inflammatorische Reaktion mit einhergehenden Gewebeschädigungen, die man so nur bei der Nekrose und nicht bei der Apoptose sieht, ist die Folge.
Nematode als Modellorganismus
Erste Hinweise auf die genetische Grundlage der Apoptose kamen aus der Entwicklungsbiologie. Im Nematoden Caenorhabditis elegans wurden mehrere Gene, die die Apoptose regulierend beeinflussen, identifiziert (73). Während der Entwicklung dieses Wurms sterben genau 131 der 1 090 somatischen Zellen durch Apoptose. Es sind immer Zellen der gleichen Entwicklungslinie, die sterben und nicht verschiedene Zellen. Durch Mutationsanalysen wurden dann drei Gene identifiziert, die für die Apoptose dieser Zellen wichtig sind: ced-3 und ced-4 sind für die Ausführung der Apoptose essenziell, während ced-9 die Aktivität von ced-3 und ced-4 hemmt, und die Zellen somit vor Apoptose schützt (42). Mit egl-1 konnte später ein weiteres Gen des Apoptoseprogramms identifiziert werden (29). EGL-1 ist ein Apoptose induzierendes Protein, das mit CED-9 wechselwirken kann. So entwickelte sich C. elegans als genetischer Modellorganismus zum Verständnis der Apoptosemaschinerie, da analoge Proteine zu CED-3, CED-4, CED-9 und EGL-1 auch in Säugerzellen identifiziert werden konnten: CED-3 stellt eine Caspase, ein Protein spaltendes Enzym dar, während CED-4 homolog zu dem Adapter Apaf-1 ist (234) und CED-9 und EGL-1 Homologien zu anti- beziehungsweise pro-apoptotischen Mitgliedern der Bcl-2-Familie aufweisen (vide infra).
Todesrezeptoren
Mit CD95 (APO-1/Fas) wurde 1989 zum ersten Mal ein Zelloberflächenrezeptor beschrieben, der in der Lage ist, Apoptose auszulösen (82, 144, 202, 228,). CD95 ist ein differenziell glykosyliertes Transmembranprotein mit einer molekularen Masse von 42 bis 52 kDa, das in den meisten Säugetiergeweben exprimiert wird (107, 219). Neben der Transmembranform gibt es auch lösliche Formen des Rezeptors (Splice-Varianten). CD95 gehört zur NGF-/TNF-Rezeptorfamilie (9, 181). Charakteristisch für diese Familie sind zwei bis sechs extrazelluläre cysteinreiche Domänen. Die biologischen Effekte, die von den Rezeptoren dieser Familie vermittelt werden, sind sehr unterschiedlich: Sie umfassen so verschiedene Prozesse wie Differenzierung, Proliferation, Aktivierung oder Apoptose (181).
Eine Subfamilie der NGF-/TNF-Rezeptorsuperfamilie bilden die so genannten Todesrezeptoren (Tabelle 1). Diese zeichnen sich dadurch aus, dass sie Apoptose auslösen (155). Strukturell wichtig für die Auslösung von Apoptose ist eine ungefähr 80 Aminosäuren lange intrazelluläre Domäne der Todesrezeptoren, die als Todesdomäne (Death Domain, DD) bezeichnet wird (80, 198). Diese Domäne zeigt eine hohe Homologie bei allen Todesrezeptoren.
Todesrezeptoren wie CD95 und TNF-R1 können durch agonistische, stimulierende Antikörper aktiviert werden. Unter physiologischen Bedingungen aber werden die Todesrezeptoren durch Bindung spezifischer Liganden aktiviert. Wie die Rezeptoren bilden auch die Liganden (mit Ausnahme von NGF) eine Familie, die TNF-Familie (Tabelle 1). Der Ligand von CD95, CD95L (APO-1L/FasL), ist ein glykosyliertes Transmembranprotein mit einer molekularen Masse von 40 kDa (189, 194, 229). Im Gegensatz zu CD95 ist die Expression von CD95L auf aktivierte T-, B-, und NK-Zellen, sowie auf Zellen einiger nichtlymphoider Organe wie Hoden (229) und die vordere Augenkammer beschränkt (64). Ferner wurde die Expression von CD95L in verschiedenen neoplastischen Zellen gezeigt (67, 143, 187). Neben der membranständigen wurde auch eine lösliche Form von CD95L beschrieben, die dadurch entsteht, dass eine Metalloprotease CD95L oberhalb der Zellmembran abschneidet (89, 121, 196).
Die physiologische Bedeutung der Apoptose
Apoptose spielt eine fundamentale Rolle im Organismus. Sie ist verantwortlich für die Homöostase von Geweben und für die Beseitigung von alten, verletzten, mutierten oder „gefährlichen“ Zellen. Im Immunsystem ist sie der Hauptmechanismus, über den potenziell autoreaktive oder nutzlose Immunzellen beseitigt werden. T-Zellen durchlaufen im Thymus die Prozesse der positiven und negativen Selektion. Durch negative Selektion findet die Eliminierung von T-Zellen statt, deren T-Zell-Rezeptoren (TCR) mit Komplexen aus körpereigenen Peptiden und MHC reagieren und die damit potenziell autoreaktiv sind (51, 84, 92, 142, 212). Auf ähnliche Weise werden im Knochenmark B-Zellen mit einem nichtfunktionellen B-Zell-Rezeptor durch Apoptose beseitigt (146). Auch werden nach dem Gipfel einer Immunantwort aktivierte T-Zellen, die nicht mehr benötigt werden, durch Apoptose eliminiert. Dies bezeichnet man als aktivierungsinduzierten Zelltod (Activation Induced Cell Death, AICD) (28, 37, 154). Die Stimulation des TCR auf bereits aktivierten T-Zellen führt zu einer verstärkten Produktion von CD95L, der an CD95 bindet. Dadurch wird Apoptose ausgelöst und die Zellen werden beseitigt (4, 18, 37, 86). Der AICD spielt damit eine wesentliche Rolle bei der Homöostase des Immunsystems. Des Weiteren benutzen auch zytotoxische T-Zellen das CD95-System, um virusinfizierte oder maligne entartete Zielzellen zu eliminieren (165). Ferner scheint das CD95-System auch an der Homöostase der Leber (1) beteiligt zu sein.
Bei Mäusen sind mehrere Mutationen im CD95-System beschrieben worden, die dessen Bedeutung verdeutlichen. Diese Mäuse zeigen eine Vergrößerung von Lymphknoten und Milz (Lymphadenopathie) und Autoimmunsymptome. Die lpr-Mutation (für Lymphoproliferation) betrifft CD95, dessen Expression durch die Insertion eines Transposons in das zweite Intron des CD95-Gens stark verringert wird (2, 26, 120, 219). Bei der lprcg-Mutation wird die Signaltransduktion von CD95 durch einen Aminosäureaustausch in der Todesdomäne verhindert (125). Bei gld-Mäusen (Generalized Lymphoproliferative Disease) betrifft der Defekt CD95L. Ein Aminosäureaustausch im extrazellulären Bereich von CD95L verhindert die Bindung des Liganden an den Rezeptor (193). Auch beim Menschen wurden Mutationen des CD95-Systems beschrieben (50, 163). Sie führen wie die Mausmutationen zur Ausbildung eines autoim-
mun-lymphoproliferativen Syndroms (ALPS) oder Canale-Smith-Syndrome, das eine massive Lymphadenopathie, die Akkumulation von nichtmalignen T-Zellen und Anzeichen von Autoimmunität zeigt. Diese Krankheitsbilder und der Sterbedefekt der T-Lymphozyten verdeutlichen, dass das CD95-System maßgeblich an der Apoptose im Immunsystem beteiligt ist.
Folgerungen für Pathomechanismen
Die Aufklärung der Funktion des CD95-Systems hat Konsequenzen für das Verständnis der Entstehung von Krankheiten, die durch „zuviel“ oder durch „zuwenig“ Apoptose gekennzeichnet sind. Außer bei genetischen Defekten des CD95-Systems bei Maus und Mensch und den da-
raus resultierenden Autoimmunphänomenen gibt es bisher noch keine direkten Hinweise auf seine Störungen bei Autoimmunerkrankungen. Da jedoch das CD95-System an der Immunregulation und peripheren Selbsttoleranz beteiligt ist, könnte „zu wenig“ Apoptose auch durch Störungen im Bereich der Regulatormoleküle und Signalmoleküle zustande kommen. Diese könnten eine defekte Signalgebung verursachen. Die Entstehung von Autoimmunkrankheiten könnte man sich schließlich folgendermaßen vorstellen: Ständig präsente Autoantigene bewirken eine permanente Stimulation von autoreaktiven T-Zellen. Aufgrund der permanenten Stimulation schalten die T-Zellen
den Apoptosesignalweg auf resistent, können nicht mehr absterben und schädigen den Organismus durch Sekretion inflammatorischer Zytokine.
Auch die Massenzunahme von Tumoren ist erklärbar als die Summe von ungesteuertem Wachstum und reduziertem Zellsterben durch eine verminderte Apoptoserate. Hier könnten intrazelluläre antiapoptotische Programme, die durch genetische Veränderungen aktiviert sind, die Apoptosesensitivität negativ beeinflussen und bei der Tumorentstehung und bei der Resistenzentwicklung von Tumoren, zum Beispiel im Verlauf einer Chemotherapie, mitwirken (67, 187).
„Zuviel“ Apoptose findet sich zum Beispiel bei manchen Erkrankungen der Leber (53, 95, 186). Es gibt Hinweise, dass bei der Hepatitis spezifische antivirale Killer-T-Zellen die vom Virus befallenen CD95-positiven Leberzellen angreifen und durch CD95L abtöten. In Bezug auf die Leberschädigung durch Alkohol lässt sich spekulieren, dass toxische Alkoholabbauprodukte ein Apoptoseprogramm, das zur Selbstzerstörung der Leberzellen führt, anschalten.
Auch bei AIDS findet sich mit Progression der Erkrankung eine gesteigerte Apoptose der Lymphozyten. Hier ist die Frage, ob eine gesteigerte Apoptose neben direktem Virusbefall eine der Ursachen für die T-Helferzelldepletion ist. Es gibt Hinweise darauf, dass bei HIV-infizierten Personen die durch das CD95/CD95L-System vermittelte Apoptose krankhaft gesteigert ist. Allerdings wurden auch CD95-unabhängige Mechanismen beschrieben, die zur verstärkten Apoptose von Lymphozyten bei AIDS beitragen können. Die Steigerung der CD95-vermittelten Apoptose findet sich auch in solchen Zellen, die nicht durch das Virus infiziert sind. Generell ist bei HIV-infizierten Personen sowohl die Expression von CD95 auf T-Lymphozyten als auch die Produktion von CD95L stark erhöht. In Modellsystemen mit virusinfizierten T-Lymphozyten in der Zellkultur konnte gezeigt werden, dass die Steigerung der CD95-vermittelten Apoptose unter anderem durch eine durch virale Genprodukte erhöhte CD95L-Produktion zustandekommt. Entscheidend hierfür ist das in virusinfizierten Zellen produzierte Molekül Tat.
Tat kann von virusinfizierten T-Lymphozyten ausgeschieden und von nichtinfizierten T-Zellen aufgenommen werden. Auch in diesen T-Zellen sensibilisiert Tat die CD95-vermittelte Apoptose und könnte so zum Tod und zur Depletion auch nichtinfizierter aktivierter T-Zellen beitragen. Ebenfalls verstärkend auf diesen Vorgang wirkt sich der Effekt eines Proteins der Virushülle, gp120, aus. Das gp120 bindet an den CD4- Rezeptor von T-Helferzellen und sensibilisiert die CD95-vermittelte Apoptose besonders in diesen Zellen. Das molekulare Verständnis dieser Zusammenhänge lässt die Entwicklung neuer therapeutischer Ansätze erhoffen. Noch ist keine direkte, ausreichend erfolgreiche Therapie zur Eliminierung der infizierenden Viren in Sicht. Deshalb zielen solche Ansätze darauf ab, durch Neutralisierung der Tat- oder gp120-Effekte die CD95-vermittelte Apoptose auf Normalmaß zu reduzieren (13, 32, 54, 108, 127, 220). Schließlich scheint das CD95-System auch bei der Entwicklung von neurodegenerativen Erkrankungen wie multipler Sklerose (31) beteiligt zu sein.
Das Ziel der Therapie bei allen Erkrankungen mit „zuviel“ Apoptose ist das „Zuviel“ zurückzuschrauben. Bei den Erkrankungen mit „zuwenig“ Apoptose, wie bei Tumoren, wäre der entgegengesetzte therapeutische Ansatz angezeigt, nämlich Apoptoseresistenz zu brechen, Apoptosesensitivität wiederherzustellen und so die Tumorzellen auszuschalten. Es ist zu erwarten, dass sich die hier geschilderten therapeutischen Ansätze auf der Basis des Verständnisses der molekularen Grundlagen von Apoptose verwirklichen lassen. Da das Apoptoseprogramm jedoch ein in allen Körperzellen angelegtes Programm ist, müssen Therapieansätze erdacht werden, mit denen es gelingt, ein therapeutisches Fenster zu definieren, in dem im We-
sentlichen kranke und nicht etwa gesunde Körperzellen erfasst werden. Eine besondere Herausforderung wäre es, Apoptose gezielt nur in
definierten Zellen zu verstärken oder zu verhindern. Hierzu sind in Zukunft Entwicklungen mit neuen und originellen Konzepten erforderlich.
Die Signaltransduktion von CD95
Da die CD95-vermittelten Signale am besten erforscht sind, soll die Signalgebung über CD95 als Beispiel für die Signalwege, die von
anderen Todesrezeptoren ausgelöst werden, dienen. Die Entdeckung von spezifischen Rezeptoren, die Apoptose auslösen, war die Grundlage zum Studium der zur Apoptose führenden Signalwege. Die Struktur des TNF-R1 im Komplex mit LTa lieferte erste Hinweise, wie das Todessignal ausgelöst wird. Es kommt zu einer Trimerisierung von Rezeptoren durch die Liganden, was zur Weiterleitung des Todessignals in das Innere der Zelle führte (10). Vergleichende Modellstudien ergaben, dass CD95 und andere Familienmitglieder ebenfalls durch ihre trimerisierten Liganden in eine Dreierkonformation gebracht werden (152). Funktionelle Studien ergaben, dass ein CD95-Dimer keine Apoptose auslösen kann, wohingegen ein multimerisierter Rezeptor in der Lage ist, das apoptotische Signal in die Zelle weiterzuleiten (36). Daraus kann geschlossen werden, dass das erste Signal zur Apoptoseinduktion durch CD95 eine Trimerisierung oder eine Multimerisierung des Rezeptors darstellt. Dies kann entweder durch die Bindung von CD95L oder von agonistischen, stimulierenden Antikörpern (202) ausgelöst werden.
Der den Tod induzierende Signalkomplex
Die Aggregation der Todesdomänen von CD95 ist für die Übermittlung des apoptotischen Signals essenziell (77, 80). Da der intrazelluläre Teil von CD95 selbst keinerlei enzymatische Funktion aufweist, muss das Signal durch rezeptorassoziierte Moleküle übertragen werden. Die Identifizierung von Proteinen, die stimulationsabhängig nur an kreuzvernetztes CD95 binden, hat dieses Konzept bestätigt (91). So konnte gezeigt werden, dass verschiedene Proteine nur an durch CD95L (Grafik 2) stimulierte CD95-Rezeptoren (Grafik 2) binden. Der Komplex zwischen aktivierten CD95-Rezeptoren und den assoziierten Signalmolekülen wurde „den Tod induzierender Signalkomplex“ genannt (DISC, Death Inducing Signalling Complex) (Grafik 2).
Die Bildung des DISC ist wie die Signaltransduktion von intakten Todesdomänen (rot intrazellulär in den gelben CD95-Rezeptoren und in FADD/MORT1 Grafik 2) abhängig (91). Damit war eine erste Korrelation zwischen der Bildung des DISC und der Übertragung des apoptotischen Signals gegeben. Zunächst werden die Adapter FADD/MORT1 in den DISC rekrutiert. Dies passiert durch homologe Interaktion der Todesdomäne (Death Domain, DD) von FADD mit den DD von trimerisierten CD95-Rezeptoren. FADD hat aber auch noch eine so genannte Todeseffektordomäne (dunkelblau, Death Effector Domain, DED). Damit attrahiert es Procaspase-8 (ein Eiweiß spaltendes Enzym; vide infra) in den DISC. Dies geschieht wieder durch homologe Interaktion mit der DED (dunkelblau) von Procaspase-8. Dieses Proenzym (Zymogen) wird nun autokatalytisch gespalten und am DISC in aktives Enzym, die Caspase-8, überführt. Dies ist die erste Caspase einer Caspasenkaskade, weswegen sie auch Initiatorcaspase genannt wird. Die aktive Caspase-8 spaltet und aktiviert dann weitere Caspasen wie zum Beispiel Caspase-3 (Effektorcaspasen), die schließlich zelluläre Substrate (Todessubstrate) spalten. Die Spaltung dieser zellulären Substrate bestimmt das morphologische und biochemische Bild der Apoptose. Zu diesen Substraten gehören viele Proteine, unter anderem Proteine des Zellgerüsts wie Aktin und Plectin. Kein Wunder also, dass die Zelle bei der Apoptose in so spektakulärer Weise stirbt (vide supra). Darüber hinaus spalten und inaktivieren die Effektorcaspasen-Proteine, die DNA-spaltende Enzyme (Endonukleasen) hemmen. Dies bewirkt, dass diese Enzyme jetzt in den Zellkern wandern und dort die DNA „geordnet“ zerstückeln, nämlich zwischen den DNA-Schutzproteinen, den Nukleosomen. Da diese auf der DNA in definierten Abständen aufgereiht sind, stellt sich die zerstückelte DNA bei biochemischer Analyse auf einem Gel in charakteristischer Weise als „DNA-Leiter“ dar (5, 16, 23, 24, 41, 43, 46, 68, 76, 85, 113, 114, 139, 166).
Die hier beschriebenen DISC-Moleküle interagieren mit einigen weiteren Molekülen im DISC, deren Funktion unklar ist. Dennoch sind wahrscheinlich die wesentlichen Komponenten der CD95-vermittelten Signalkette aufgeklärt.
Die FLIP-Moleküle
CD95-Rezeptoren sind auf den meisten Zellen exprimiert, und das Apoptoseprogrammm ist den meisten Zellen inhärent. Dies ist eine gefährliche Situation, die bedingt, dass die Auslösung von Apoptose streng reguliert werden muss und dass es potente inhibitorische Mechanismen geben muss. Modulation und besonders Hemmung von Apoptose kann auf vielen verschiedenen Ebenen stattfinden. Nur zwei sollen hier diskutiert werden. Eine Ebene sind die Mitochondrien, an denen Mitglieder der Bcl-2-Familie wirken (vide infra). Allgemein existiert das Prinzip der Mehrfachsicherung. Daher ist eine andere Ebene der Sicherung die des DISC, also direkt am Beginn der Apoptosesignalkaskade.
Unter dem Namen FLIP (Grafik 2), Casper, I-FLICE, FLAME-I, CASH, CLARP, MRIT und Usurpin wurden Moleküle beschrieben, die eine Homologie mit der DED zeigen und deren pro- oder antiapoptotische Funktion noch nicht ganz geklärt ist. Werden die FLIP von Vi-
ren (zum Beispiel Herpes Virus) gemacht, heißen sie v-FLIP (v für viral), werden sie von Zellen gemacht, heißen sie c-FLIP (c für cellular). C-FLIP gibt es als c-FLIPs (s für short) und c-FLIPl (l für long). In artifiziellen Systemen in der Gewebekultur, experimentell überexprimiert in Zellen, aber vielleicht auch natürlich in Geweben, verhindern sie die Apoptose, indem sie die Rekrutierung von Caspase-8 in den DISC und deren Aktivierung verhindern (FLIP steht für FLICE [dem ursprünglichen Namen von Caspase-8] Inhibitory Protein). Vielleicht gebrauchen Viren die v-FLIP, um Apoptose zu verhindern, und um damit eine Virusproduktion zu erhalten. Mit Sicherheit sind die c-FLIPs wichtige Modulatoren der Apoptose, die zum Beispiel von Tumoren hergestellt in gefährlicher Weise in den Tumorzellen Apoptose verhindern (79, 162, 168).
Die Caspasen-Familie
Die Klonierung des C.-elegans- Gens ced-3 ergab, dass CED-3 Homologien zu der menschlichen Protease ICE aufweist (230). Dies war der erste Hinweis, dass Proteasen bei der Induktion von Apoptose beteiligt sind. Bis heute sind mindestens 14 verschiedene ICE-homologe Proteasen aus Mensch und Maus identifiziert worden, die sich in verschiedene Gruppen aufteilen (Tabelle 2, Grafik 3).
Aufgrund eines Cysteins im aktiven Zentrum und der besonderen Spezifität dieser Proteasen, nach einem Aspartat zu spalten, wurden sie Caspasen (Cystein-Aspartasen) genannt (5). Caspasen werden als inaktive Enzymvorstufen, also als Zymogene, synthetisiert. Die Aktivierung der Caspasen geschieht durch proteolytische Spaltung nach definierten Aspartatresten. Dies führt zur Freisetzung einer großen und einer kleinen aktiven Untereinheit (Grafik 3). Auf der großen Untereinheit liegt das aktive Zentrum. Analysen der Kristallstruktur von Caspase-1 und Caspase-3 ergaben, dass das aktive Enzym aus zwei großen und zwei kleinen Untereinheiten in Form eines a2b2-Heterotetramers aufgebaut ist (131, 164, 214, 222).
Die Aktivierung von Caspasen wurde für eine Vielzahl apoptotischer Stimuli beschrieben. Darüber hinaus ist Granzym B, eine Serinprotease, die zytotoxische T-Lymphozyten als Effektormolekül einsetzt, in der Lage, Caspasen in Zielzellen von Killerzellen zu aktivieren, um damit die Signalkette zu deren Abtötung anzustoßen (52).
Die Inhibition von Caspasen blockiert die meisten Formen von Apoptose. Caspasen nehmen daher eine wesentliche Rolle in der Apoptose ein. Mit der Identifizierung von Caspase-8 war zum ersten Mal die Verbindung zwischen Todesrezeptoren und Caspasen hergestellt. Bisher war es jedoch noch nicht gelungen, eine einzelne Caspase als essenziellen Teil der Apoptosemaschinerie zu identifizieren. So zeigen Caspase-3-defiziente Mäuse keinen generellen Apoptosedefekt (100). Dies verdeutlicht, dass aufgrund der großen Anzahl von Caspasen eine gewisse Redundanz auf der Effektorebene besteht, sodass eine Caspase das Fehlen einer anderen Caspase ausgleichen kann. Im Gegensatz dazu spielt Caspase-8 als Bindeglied zwischen Todesrezeptoren und Effektorcaspasen eine essenzielle Rolle, da Caspase-8-defiziente Zellen resistent gegenüber CD95-vermittelter Apoptose sind (207).
Berichte über einen direkten Zusammenhang von Caspasenaktivität mit bestimmten Krankheitsbildern liegen seit kurzem für M. Alzheimer und Caspase-3 (56) sowie Chorea Huntington und Caspase-1 vor (145).
Die Bcl-2-Familie
Eine prominente Rolle in der Regulation der Apoptose spielen die Proteine der Bcl-2-Familie, deren Namensgeber ursprünglich das Onkogen bcl-2 war, das als Folge einer chromosomalen Translokation
in follikulären B-Zell-Lymphomen überexprimiert ist (203). Im Gegensatz zu anderen Onkogenen besteht die Funktion von Bcl-2 nicht darin, Proliferation zu stimulieren, sondern Zellen vor Apoptose zu schützen (71, 208). Die Familie der Bcl-2-ähnlichen Proteine umfasst antiapoptotische Moleküle (Bcl-2, Bcl-xL, Bcl-w, Mcl-1, A1/Bfl-1) und Moleküle, die Apoptose auslösen oder verstärken können (Bax, Bak, Bcl-xS, Bad, Bid, Bik, Bim, Hrk, Bok) (30, 97). Die Funktion von Bcl-2 wird durch die Entdeckung unterstrichen, dass CED-9 aus C. elegans und Bcl-2 sowohl homologe Proteine als auch funktionell austauschbar sind (70). Ebenso weist das C.-elegans-Protein EGL-1 Homologien mit den pro-apoptotischen Bcl-2-Familienmitgliedern wie Bik, Bid oder Bad auf (29). Obwohl bisher viele Funktionen für Bcl-2 beschrieben sind, ist der genaue Grund für die antiapoptotische Wirkung dieses Proteins bisher unverstanden. Bcl-2 besitzt eine Transmembran-Domäne am C-Terminus, die zu einer Insertion in die äußere Mitochondrienmembran, die Kernmembran und das Endoplasmatische Retikulum führt (83, 96, 132). Durch Deletion dieser Domäne verliert Bcl-2 weitgehend seine antiapoptotische Wirkung (197).
Die Proteine der Bcl-2-Familie können miteinander interagieren (216). Die Signifikanz der Dimerisierung ist bis heute noch unklar. Strukturanalysen von Bcl-xL ließen eine Ähnlichkeit mit porenbildenden bakteriellen Toxinen erkennen (136, 151). Eine porenbildende Aktivität in künstlichen Membranen wurde für Bcl-2, Bcl-xL und Bax gezeigt (7, 130, 171). Die Verbindung zwischen dieser Funktion von Bcl-2 und der Inhibition von Apoptose ist allerdings weitgehend unverstanden. Dass die Porenbildung und die Heterodimerisierung bei der Regulation der Apoptose unabhängig voneinander eine Rolle spielen, wurde für Bcl-xL berichtet (129).
Für Bcl-2 gibt es widersprüchliche Berichte über seine Fähigkeit, CD95-vermittelte Apoptose zu inhibieren. Die Berichte reichen von Inhibition (8, 87, 106, 119, 195, 206) über einen partiellen Effekt (15, 81, 128) bis hin zu keiner beobachteten Wirkung von Bcl-2 auf CD95-vermittelte Apoptose (23, 25, 77, 128, 135, 188, 191). Neuere Ergebnisse zeigen, dass Bcl-2 die Signalgebung in so genannten Typ-I-Zellen (Grafik 2), die auf der oben beschriebenen Caspasenkaskade beruht, nicht hemmt (167, 169). Wohl aber hemmt es die Signalgebung in so genannten Typ-II-Zellen (Grafik 2), bei denen (vide infra) die Mitochondrien im Mittelpunkt stehen. Hiermit bekommt auch die Lokalisation von Bcl-2 in der Mitochondrienmembran einen Sinn.
In Typ-II-Zellen ist die DISC-Bildung und die Caspase-8-Aktivierung aus bisher unbekannten Gründen nicht ausreichend, um eine Caspasenkaskade zur Apoptosesignalgebung zu ermöglichen. Das hier zu beobachtende Signal muss also verstärkt werden. Dies geschieht durch Spaltung von BID, einem Mitglied der Bcl-2-Familie, und Überführung in gespaltenes BID (65, 109, 116). Das gespaltene BID „aktiviert“ nun die Mitochondrien (vide infra), die Cytochrom C freisetzen, das komplexiert mit zytoplasmatischem APAF-1 und ATP das „Apoptosom“ bildet, das zur Attraktion und Aktivierung von Caspase-9 führt (Grafik 2), die schließlich weitere Effektorcaspasen, zum Beispiel Caspase-3, aktiviert. Insgesamt spielen also bei diesem Apoptosesignalweg die Mitochondrien eine wesentliche Rolle (167, 183). Dies wird im Folgenden näher erläutert.
Die Rolle der Mitochondrien
Neuere Studien haben Mitochondrien zu einem zentralen Bestandteil der Apoptose gemacht (98). So kann während der Apoptose ein Abfall des mitochondrialen Transmembranpotenzials (§ym) noch vor der DNA-Fragmentierung beobachtet werden (156, 232). Verursacht wird dieser Abfall des Transmembranpotenzials durch einen Vorgang, den man Permeabilitätstransition (PT) nennt und der durch das Öffnen von Poren der inneren Mitochondrienmembran gekennzeichnet ist (12). Diese Poren sind permeabel für Moleküle bis zu einem Molekulargewicht von circa 1500 Da. Die molekulare Zusammensetzung der PT-Poren ist noch nicht vollständig bekannt, doch wurde eine Beteiligung von Hexokinase, Cyclophilin D, dem Adeninnucleotid-Translocator (ANT) sowie dem spannungsabhängigen Anionenkanal (VDAC) gezeigt (97). Eine Blockierung der PT-Bildung hemmt verschiedene Formen der Apoptose (97, 157). Dies bezieht sich sowohl auf den Signalweg in Typ-II-Zellen als auch auf den im Folgenden beschriebenen Signalweg, bei dem AIF eine Rolle spielt. Mit AIF (Apoptosis Inducing Factor) konnte ein Faktor isoliert werden, der eine DNA-Fragmentierung in Zellkernen auszulösen vermag (190, 192). AIF besitzt Proteaseaktivität und ist in der Lage, Caspase-3-ähnliche Caspasen zu aktivieren (Grafik 2). Ferner verursacht AIF eine Chromatinkondensation sowie die Exposition von Phosphatidylserin auf der Außenseite der Plasmamembran.
Ein weiterer Faktor, der von „apoptotischen Mitochondrien“ freigesetzt wird, ist Cytochrom c (112). Dies ist ein essenzieller Bestandteil der mitochondrialen Atmungskette, der Elektronen von der Cytochrom-c-Reduktase auf die Cytochrom-c-Oxidase überträgt. Cytochrom c ist mit der inneren Mitochondrienmembran auf der Seite des Intermembranspalts assoziiert. Das Cytochrom-c-Apoprotein wird im Zytoplasma synthetisiert und gelangt über einen speziellen Mechanismus in die Mitochondrien, wo es seine Hämgruppe erhält und zum komplett gefalteten Holocytochrom c wird. Dieses Holoprotein kann unter normalen Umständen den Intermembranspalt nicht mehr verlassen. Bei der Induktion von Apoptose über den CD95-Rezeptor in Zellen, die den Typ-II-Signalweg beschreiten, trägt Cytochrom c, in das Zytoplasma freigesetzt (wie oben beschrieben), zur Caspasenaktivierung bei.
Mit dem Verständnis dieses Prozesses konnte den Mitgliedern der Bcl-2-Familie eine neue Rolle in der Regulation der Apoptose zugewiesen werden: So sind die antiapoptotischen Bcl-2-Familienmitglieder in der Lage, PT-Bildung und die Freisetzung von AIF und Cytochrom c aus Mitochondrien zu hemmen (94, 191, 192, 225, 233). Die Grundlage für den Bcl-2-vermittelten, generellen Schutz von Mitochondrien vor apoptotischen Veränderungen ist noch unklar. Jedoch könnte die Fähigkeit von Bcl-2 und Bcl-xL, Poren in Membranen zu bilden, und die teilweise Lokalisation dieser Proteine in der äußeren Mitochondrienmembran mit dieser Funktion verknüpft sein (231). Für das proapoptotische Familienmitglied Bax konnte eine direkte Interaktion mit einem an der PT-Porenbildung beteiligten Molekül nachgewiesen werden, die als essenziell für die PT-Bildung postuliert wird (124).
Der Mechanismus der Cytochrom-c-induzierten Caspasenaktivierung wurde mittels zellfreier Systeme aufgeklärt und führte zu der Identifizierung des menschlichen CED-4 Homologs Apaf-1 (234). Cytochrom c bindet an Apaf-1, welches unter Verbrauch von ATP zur Aktivierung von Caspase-9 führt (110, 160, 183), was die Aktivierung weiterer Caspasen zur Folge hat und letztlich zur DNA-Fragmentierung führt.
Resümee
Es gibt mehrere Apoptosesignalwege mit folgenden Signalschritten: Erstens einen Signalweg mit Todesrezeptoraktivierung, DISC-Bildung, Caspasenkaskade und Spaltung zellulärer Substrate (in Typ-I-Zellen), zweitens einen Signalweg mit „wenig“ DISC-Bildung, einer Signalamplifikation über BID (gespalten) aktivierte Mitochondrien, der Bildung eines Apoptosoms und folgender Effektorcaspasenaktivierung (in Typ-II-Zellen) und drittens einen Signalweg, bei dem AIF aus den Mitochondrien freigesetzt wird, das Caspasen-unabhängig wirkt. Es ist anzunehmen, dass noch weitere Apoptosesignalwege als die hier geschilderten, existieren. Da wir diese aber bis jetzt nicht verstehen, ist zu erwarten, dass sich die Forschungsaktivität in Zukunft auf diese konzentriert. Die Aufklärung der Signalwege und die Charakterisierung der bei ihnen wichtigen molekularen Interaktionsmechanismen hat Konsequenzen für die Erklärung der Pathogenese vieler Erkrankungen. Darüber hinaus stehen uns nun Moleküle aus den Signalwegen zur Verfügung, die das Ziel therapeutischer Interaktionen sein können. Hierbei könnten niedermolekulare Substanzen von Nutzen sein, die die Interaktion der Signalmoleküle entweder abschwächen oder verstärken. Solche Substanzen würden dann die Apoptose abschwächend oder verstärkend modulieren. Wenn es dann noch gelänge, sie gezielt oder selektiv einzusetzen, könnten Erkrankungen mit „zu wenig“ oder „zu viel“ Apoptose positiv beeinflusst werden.
Zitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 2000; 97: A-1752–1759
[Heft 25]

Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das über den Sonderdruck beim Verfasser und über das Internet (www.aerzteblatt.de) erhältlich ist.

Anschrift des Verfassers
Prof. Dr. med. Peter H. Krammer
Abteilung Immungenetik
Deutsches Krebsforschungszentrum
Im Neuenheimer Feld 280
69120 Heidelberg
E-Mail:
P.Krammer@dkfz-heidelberg.de


Deutsches Krebsforschungszentrum, Abteilung Immungenetik, INF 280, Heidelberg


Der Unterschied zwischen Necrosis und Apoptosis. Necrosis findet sich bei Zellschädigung, zum Beispiel durch Hitze. Die Zellen schwellen an, es kommt zu Wassereinstrom, es bilden sich Löcher in der Zellmembran, das Zytoplasma fließt aus, und es kommt zu einer Entzündungsreaktion mit Einströmen von Granulozyten in das Nekrosegebiet. Die Apoptose ist die häufigste Form des Zelltodes im Organismus. Die Zellen zeigen zunächst wilde Bewegungen (das „boiling“-Stadium: boiling, kochend), dann wirft die Zelle verpackte Bläschen ab (das „blebbing“-Stadium: blebbing, Bläschen werfend), der Zellkern zerreißt, das Chromatin kondensiert und die Reste der Zellen werden sehr schnell von Fresszellen oder kannibalischen Nachbarzellen aufgenommen. Es kommt nicht zu einer Entzündungsreaktion.


Tabelle 1
Die „Todesrezeptoren“ der TNF-Rezeptor-(TNF-R-)Familie und ihre entsprechenden Liganden (L)
Rezeptor Ligand
CD95 CD95L
TRAIL-R1-4, OPG TRAIL (APO-2L)
OPG TRANCE (RANKL/OPGL)
TNF-RI, TNF-RII TNFa, Lymphotoxin a (LTa)
LTb-R LYMPHOTOXIN b (LTb)
CD40 CD40L (TRAP/gp39)
CD30 CD30L
CD27 CD27L (CD70)
4-IBB 4-IBBL
OX 40 OX-40L (gp34)
NGF-R1 NGF
Itoh et al., 1991; Oehm et al., 1992; Loetscher et al., 1990; Schall et al., 1990; Smith et al., 1990; Dembic et al., 1990; Stamenkovic et al., 1989; Durkop et al., 1992; Camerini et al., 1991; Mallett et al., 1990; Kwon et al., 1989; Radeke et al., 1987; Chinnaiyan et al., 1996a; Bodmer et al., 1997; Kitson et al., 1996; Marsters et al., 1996; Screaton et al., 1997b; Montgomery et al., 1996; Hsu et al., 1997; Kwon et al., 1997; Nocentini et al., 1997; Yang et al., 1997b; Schneider et al., 1997; Pan et al., 1997; Walczak et al., 1997; MacFarlane et al., 1997; Screaton et al., 1997a; Sheridan et al., 1997; Degli-Esposti et al., 1997a; MacFarlane et al., 1997; Sheridan et al., 1997; Pan et al., 1997; Mongkolsapaya et al., 1998; Degli-Esposti et al., 1997b; Marsters et al., 1996; Pan et al, 1998; Anderson et al., 1997; Simonet et al., 19; Kwon et al., 1999; Pitti et al., 1998; Yu et al., 1999; Suda et al., 1993; Pennica et al., 1984; Shirai et al., 1985; Wang et al., 1985; Gray et al., 1984; Browning et al., 1993; Gauchat et al., 1994; Graf et al., 1992; Hollenbaugh et al., 1992; Smith et al., 1993; Goodwin et al., 1993a; Godfrey et al., 1994; Goodwin et al., 1993b; Chicheportiche et al.; 1997; Marsters et al., 1998; Mauri et al., 1998; Wiley et al., 1995; Pitti et al., 1996; Anderson et al., 1997; Lacey et al., 1; Yasuda et al., 1998; Wong et al., 1997; Hahne et al., 1998; Schneider et al., 1999; Shu et al., 1999; Harrop et al., 1998; Kwon et al., 1999; Mukhopadhyay et al., 1999.


Schematische Abbildung der Apoptose-Signalwege in Typ-I- und Typ-II-Zellen. Trimerisierende CD95-Liganden (CD95L, rot) trimerisieren die CD95-Rezeptoren (CD95, gelb) in der Zellmembran (grüner Strich). Die intrazellulären Todesdomänen (rot) von CD95 interagieren mit den Todesdomänen des Adapters FADD/MORT1, was dessen Anlagerung hervorruft. Ebenfalls durch homologe Interaktion der Todeseffektordomänen von FADD und Procaspase- 8 (dunkelblau) kommt es zur Bildung eines Proteinkomplexes, des den Tod induzierenden Komplexes (DISC, Death Inducing Signalling Complex). Die Funktion eines weiteren DISC-Moleküls, Cap3, ist noch nicht geklärt. Das Proenzym (Zymogen) Procaspase-8 wird am DISC autokatalytisch gespalten und in das aktive Enzym (Caspase-8) überführt. Die aktive Caspase-8 (Initiatorcaspase) ist ein Heterotetramer und besteht aus jeweils zwei identischen kleinen und großen Untereinheiten (dunkel- und hellrosa). Aktive Caspase-8 aktiviert weitere Caspasen, die Effektorcaspasen, zum Beispiel Caspase-3. Die Effektorcaspasen spalten Todessubstrate, die zum morphologischen und biochemischen Bild der Apoptose führen. DISC-Bildung und Apoptose können durch FLIP-Moleküle verhindert werden. Der Signalweg in Typ-I-Zellen zeichnet sich durch eine reine Caspasenkaskade aus. Der Signalweg in Typ-II-Zellen benutzt Mitochondrien als Verstärker. Bei diesem Signalweg sind die DISC-Bildung und die Aktivierung von Caspase-8 reduziert. Die geringe Aktivität von Caspase-8 reicht aus, um das Molekül BID zu spalten, das zur „Aktivierung“ von Mitochondrien führt, die Cytochrom C freisetzen. Dieses bildet mit Apaf-1 das Apoptosom. Am Apoptosom wird Caspase-9 aktiviert; diese aktiviert ihrerseits Effektorcaspasen, wie Caspase-3. Die „Aktivierung“ der Mitochondrien, die Bildung des Apoptosoms und Apoptose können durch Moleküle wie Bcl-2 und Bcl-xL verhindert werden. Ein dritter Signalweg über AIF ist noch nicht ganz aufgeklärt (wie im Text erläutert).


Tabelle 2
Mitglieder der Caspasen-Familie
Caspase-1 ICE
Caspase-2 ICH-1, Nedd-2
Caspase-3 CPP-32, Yama, Apopain
Caspase-4 ICH-2, TX, ICE-rel-II
Caspase-5 ICE-rel-III, TY
Caspase-6 Mch2
Caspase-7 Mch3, ICE-LAP3,
CMH-1
Caspase-8 FLICE, MACH, Mch5
Caspase-9 Mch6, ICE-LAP6
Caspase-10 Mch4, FLICE2
mCaspase-11 mICH-3, mCASP-11
mCaspase-12 mCASP-12
Caspase-13 ERICE
Caspase-14
Cerretti et al., 1992; Thronberry et al., 1992; Kumar et al., 1994; Wang et al., 1994; Tewari et al., 1995; Fernandes-Alnemri et al., 1994; Nicholson et al., 1995; Faucheu et al., 1995; Kamens et al., 1995; Munday et al., 1995; Munday et al., 1995; Faucheu et al., 1996; Fernandes-Alnemri et al., 1995a; Fernandes-Alnemri et al., 1995b; Duan et al., 1996a; Lippke et al., 1996; Muzio et al., 1996; Boldin et al., 1996; Fernandes-Alnemri et al., 1996; Duan et al., 1996b; Srinivasula et al., 1996; Fernandes-Alnemri et al., 1996; Vincenz et al., 1997; Wang et al., 1996; Van de Craen et al., 1997; Van de Craen et al., 1997; Humke et al., 1998; de Craen et al., 1998; Hu et al., 1998; Ahmad et al., 1998.


Die Familie der Caspasen. Links: Darstellung der bekannten Mitglieder der Caspasen-Familie gemäß ihrer aus der Ähnlichkeit abgeleiteten Verwandtschaft. Rechts: Allgemeines Aktivierungsschema der Caspasen. Die Spaltung zwischen der großen und der kleinen Untereinheit führt zur autoproteolytischen Freisetzung der Prodomäne und zur Bildung des aktiven Enzyms, eines Heterotetramers aus je zwei kleinen und zwei großen Untereinheiten. Caspasen können durch „Triggering“ der Todesrezeptoren, wie CD95 (siehe Grafik 2), oder durch Granzym B (GrzB) in Zielzellen von Killerzellen aktiviert werden.
1. Adachi M, Suematsu S, Kondo T, Ogasawara J, TanakaT, Yoshida N, Nagata S: Targeted mutation in the Fas gene causes hyperplasia in peripheral lymphoid organs and liver. Nat Genet 1995; 11: 294–300.
  2. Adachi M, Watanabe-Fukunaga R, Nagata S: Aberrant transcription caused by the insertion of an early transposable element in an intron of the Fas antigen gene of lpr mice. USA: Proc Natl Acad Sci 1993; 90: 1756–1760.
  3. Ahmad M, Srinivasula SM, Hegde R, Mukattash R, Fernandes-Alnemri T, Alnemri ES: Identification and characterization of murine caspase-14, a new member of the caspase family. Cancer Res 1998; 58: 5201–5205.
  4. Alderson MR, Tough TW, Davis-Smith T, Braddy S, Falk B, Schooley KA, Goodwin RG, Smith CA, Ramsdell F, Lynch DH: Fas ligand mediates activation-induced cell death in human T lymphocytes. J Exp Med 1995; 181: 71–77.
  5. Alnemri ES, Livingston DL, Nicholson DW, Salvesen G, Thornberry NA, Wong WW, Yuan : Human ICE/CED-3 Protease Nomenclature. Cell 1996; 87: 171.
  6. Anderson DM, Maraskovsky E, Billingsley WL, Dougall WC, Tometsko ME, Roux ER, Teepe MC, DuBose RF, Cosman D, Galibert L: A homologue of the TNF receptor and its ligand enhance T-cell growth and dendritic-cell function. Nature 1997; 390: 175–179.
  7. Antonsson B, Conti F, Ciavatta A, Montessuit S, Lewis S, Martinou I, Bernasconi L, Bernard A, Mermod JJ, Mazzei G, K Maundrell G, Gambale F, Sadoul R, Martinou JC: Inhibition of Bax channel-forming activity by Bcl-2. Science 1997; 277: 370–372.
  8. Armstrong RC, Aja T, Xiang J, Gaur S, Krebs JF, Hoang K, Bai X, Korsmeyer SJ, Karanewsky DS, Fritz LC, Tomaselli KJ: Fas-induced activation of the cell death-related protease CPP32 Is inhibited by Bcl-2 and by ICE family protease inhibitors. J Biol Chem 1996; 271: 16850–16855.
  9. Baker SJ, Reddy E: Transducers of life and death: TNF receptor superfamily and associated proteins. Oncogene 1996; 12: 1–9.
 10. Banner DW, D'Arcy A, Janes W, Gentz R, Schoenfeld HJ, Broger C, Loetscher H, Lesslauer W: Crystal structure of the soluble human 55 kd TNF receptor-human TNF beta complex: implications for TNF receptor activation. Cell 1993; 73: 431–445.
 11. Barclay AE, Franklin KJ, Prichard ML: The fetal circulation and cardiovascular system and the changes they undergo at birth. Oxford: Blackwell 1944.
 12. Bernardi P, Broekemeier KM, Pfeiffer DR: Recent progress on regulation of the mitochondrial permeability transition pore; a cyclosporin-sensitive pore in the inner mitochondrial membrane. J Bioenerg Biomembr 1994; 26: 509–517.
 13. Berndt C, Möpps B, Angermüller S, Gierschik P, Krammer PH: CXCR4 and CD4 mediate a rapid CD95-independent cell death in CD4+ T cells.USA: Proc Natl Acad Sci 1998; 95:12556–12561.
 14. Bodmer JL, Burns K, Schneider P, Hofmann K, Steiner V, Thome M, Bornand T, Hahne M, Schroter M, Becker K, Wilson A, French LE, Browning JL, MacDonald HR, Tschopp J: TRAMP, a novel apoptosis-mediating receptor with sequence homology to tumor necrosis factor receptor 1 and Fas(Apo-1/CD95). Immunity1997; 6: 79–88.
 15. Boise LH, Thompson CB: Bcl-x(L) can inhibit apoptosis in cells that have undergone Fas-induced protease activation. USA: Proc Nat Acad Sci 1997; 94:3759–3764.
 16. Boldin MP, Goncharov TM, Goltsev YV, Wallach D: Involvement of MACH, a novel MORT1/FADD-interacting protease, in Fas/APO-1- and TNF receptor-induced cell death. Cell 1996; 85: 803–815.
 17. Browning JL, Ngam-ek A, Lawton P, DeMarinis J, Tizard R, Chow EP, Hession C, O'Brine-Greco B, Foley SF, Ware CF: Lymphotoxin beta, a novel member of the TNF family that forms a heteromeric complex with lymphotoxin on the cell surface. Cell 1993; 72: 847–856.
 18. Brunner T, Mogil RJ, LaFace D, Yoo NJ, Mahboubi A, Echeverri F, Martin SJ, Force WR, Lynch DH, Ware CF: Cell-autonomous Fas (CD95)/Fas-ligand interaction mediates activation- induced apoptosis in T-cell hybridomas. Nature 1995; 373: 441–444.
 19. Camerini D, Walz G, Loenen WA, Borst J, Seed B: The T cell activation antigen CD27 is a member of the nerve growth factor/tumor necrosis factor receptor gene family. J Immunol 1991; 147: 3165–3169.
 20. Cerretti DP, Kozlosky CJ, Mosley B, Nelson N, Van Ness K, Greenstreet TA, March CJ, Kronheim SR, Druck T, Cannizzaro LA: Molecular cloning of the interleukin-1 beta converting enzyme. Science 1992; 256: 97–100.
 21. Chicheportiche Y, Bourdon PR, Xu H, Hsu YM, Scott H, Hession C, Garcia I, Browning JL: TWEAK, a new secreted ligand in the tumor necrosis factor family that weakly induces apoptosis. J Biol Chem 1997; 272: 32401–32410.
 22. Chinnaiyan AM, O'Rourke K, Yu GL, Lyons RH, Garg M, Duan DR, Xing L, Gentz R, Ni J, Dixit VM: Signal transduction by DR3, a death domain-containing receptor related to TNFR-1 and CD95. Science 1996a; 274: 990–992.
 23. Chinnaiyan AM, Orth K, O'Rourke K, Duan H, Poirier GG, Dixit VM: Molecular ordering of the cell death pathway. Bcl-2 and Bcl-xL function upstream of the CED-3-like apoptotic proteases. J Biol Chem 1996b; 271: 4573–4576.
 24. Chinnaiyan AM, Tepper CG, Seldin MF, O'Rourke K, Kischkel FC, Hellbardt S, Krammer PH, Peter ME, Dixit VM: FADD/MORT1 is a common mediator of CD95 (Fas/APO-1) and tumor necrosis factor receptor-induced apoptosis. J Biol Chem 1996c; 271: 4961–4965.
 25. Chiu VK, Walsh CM, Liu CC, Reed JC, Clark WR: Bcl-2 blocks degranulation but not fas-based cell-mediated cytotoxicity. J Immunol 1995; 154: 2023–2032.
 26. Chu JL, Drappa J, Parnassa A, Elkon KB: The defect in Fas mRNA expression in MRL/lpr mice is associated with insertion of the retrotransposon, ETn. J Exp Med 1993; 178: 723–730.
 27. Clarke PGH, Clarke S: Nineteenth century research on naturally occuring cell death and related phenomena. Anat Embryol 1996; 193: 81.
 28. Combadiere B, Reis e Sousa C, Trageser C, X Zheng L, Kim CR, Lenardo MJ: Differential TCR signaling regulates apoptosis and immunopathology during antigen responses in vivo. Immunity 1998; 9: 305–313.
 29. Conradt B, Horvitz HR: The C. elegans protein EGL-1 is required for programmed cell death and interacts with the Bcl-2-like protein CED-9. Cell 1998; 93: 519–529.
 30. X Cory S: Regulation of lymphocyte survival by the bcl-2 gene family. Ann Rev Immunol 1995; 13: 513.
 31. D'Souza SD, Bonetti B, Balasingam V, Cashman NR, Barker PA, Troutt AB, RaineCS, Antel JP: Multiple sclerosis: Fas signaling in oligodendrocyte cell death. J Exp Med 1996; 184: 2361–2370.
 32. Debatin KM, Fahrig-Faissner A, Enenkel-Stoodt S, Kreuz W, Benner A, Krammer PH: High expression of APO-1 (CD95) on T lymphocytes from human immunodeficiency virus-1-infected children. Blood 1994; 83: 3101–3103.
 33. Degli-Esposti MA, Dougall WC, Smolak PJ, Waugh JY, Smith CA, Goodwin RG: The novel receptor TRAIL-R4 induces NF-kappaB and protects against TRAIL-mediated apoptosis, yet retains an incomplete death domain. Immunity 1997a; 7: 813–820.
 34. Degli-Esposti MA, Smolak PJ, Walczak H, Waugh J, Huang CP, DuBose RF, Goodwin RG, Smith CA: Cloning and characterization of TRAIL-R3, a novel member of the emerging TRAIL receptor family. J Exp Med 1997b; 186: 1165–1170.
 35. Dembic Z, Loetscher H, Gubler U, Pan YC, Lahm HW, Gentz R, Brockhaus M, Lesslauer W: Two human TNF receptors have similar extracellular, but distinct intracellular, domain sequences. Cytokine 1990; 2: 231–237.
 36. Dhein J, Daniel PT, Trauth BC, Oehm A, Moller P, Krammer PH: Induction of apoptosis by monoclonal antibody anti-APO-1 class switch variants is dependent on cross-linking of APO-1 cell surface antigens. J Immunol 1992; 149: 3166–3173.
 37. Dhein J, Walczak H, Baumler C, Debatin KM, Krammer PH: Autocrine T-cell suicide mediated by APO-1/(Fas/CD95). Nature 1995; 373: 438–441.
 38. Duan H, Chinnaiyan AM, Hudson PL, Wing JP, He WW, Dixit VM: ICE-LAP3, a novel mammalian homologue of the Caenorhabditis elegans cell death protein Ced-3 is activated during Fas- and tumor necrosis factor-induced apoptosis. J Biol Chem 1996a; 271: 1621–1625.
 39. Duan H, Orth K, Chinnaiyan AM, Poirier GG, Froelich CJ, He WW, Dixit VM: ICE-LAP6, a novel member of the ICE/Ced-3 gene family, is activated by the cytotoxic T cell protease granzyme B. J Biol Chem 1996b; 271: 16720–16724.
 40. Durkop H, Latza U, Hummel M, Eitelbach F, Seed B, Stein H: Molecular cloning and expression of a new member of the nerve growth factor receptor family that is characteristic for Hodgkin's disease. Cell 1992; 68: 421–427.
 41. Eberstadt M, Huang B, Chen Z, Meadows RP, Ng S-C, Zheng L, Lenardo MJ, Fesik SW: NMR structure and mutagenesis of the FADD (Mort1) death effector domain. Nature 1998; 392: 941–945.
 42. Ellis HM, Horvitz HR: Genetic control of programmed cell death in the nematode C. elegans. Cell 1986; 44: 817–829.
 43. Enari M, Sakahira H, Yokoyama H, Okawa K, Iwamatsu, Nagata S: A caspase-activated DNase that degrades DNA during apoptosis, and its inhibitor ICAD . Nature 1998; 391: 43–50.
 44. Faucheu C, Blanchet AM, Collard-Dutilleul V, Lalanne JL, Diu-Hercend A: Identification of a cysteine protease closely related to interleukin-1 beta-converting enzyme. Eur J Biochem 1996 236: 207–213.
 45. Faucheu C, Diu A, Chan AW, Blanchet AM, Miossec C, Herve F, Collard-Dutilleul V, Gu Y, Aldape RA, Lippke JA: A novel human protease similar to the interleukin-1 beta converting enzyme induces apoptosis in transfected cells. EMBO J 1995; 14: 1914–1922.
 46. Fernandes-Alnemri T, Armstrong RC, Krebs J, Srinivasula SM, Wang L, Bullrich F, Fritz LC, Trapani JA, Tomaselli KJ, G Litwack KJ, Alnemri ES: In vitro activation of CPP32 and Mch3 by Mch4, a novel human apoptotic cysteine protease containing two FADD-like domains. Proc Natl Acad Sci USA 1996; 93: 7464–7469.
 47. Fernandes-Alnemri T, Litwack G, Alnemri ES: CPP32, a novel human apoptotic protein with homology to Caenorhabditis elegans cell death protein Ced-3 and mammalian interleukin-1 beta- converting enzyme. J Biol Chem 1994; 269: 30761–30764.
 48. Fernandes-Alnemri T, Litwack G, Alnemri ES: Mch2, a new member of the apoptotic Ced-3/Ice cysteine protease gene family. Cancer Res 1995a; 55: 2737–2742.
 49. Fernandes-Alnemri T, Takahashi A, Armstrong R, Krebs J, Fritz L, Tomaselli KJ, Wang L, Yu Z, Croce CM, Salveson G: Mch3, a novel human apoptotic cysteine protease highly related to CPP32. Cancer Res 1995b; 55: 6045–6052.
 50. X Fisher GH, Rosenberg FJ, Straus SE, Dale JK, Middleton LA, Lin AY, Strober W, Lenardo MJ, Puck JM: Dominant interfering Fas gene mutations impair apoptosis in a human autoimmune lymphoproliferative syndrome. Cell 1995; 81: 935–946.
 51. Fowlkes BJ, Schwartz RH, Pardoll DM: Deletion of self-reactive thymocytes occurs at a CD4+8+ precursor stage. Nature 1988; 334: 620–623.
 52. Froelich CJ, Dixit VM, Yang X: Lymphocyte granule-mediated apoptosis: matters of viral mimicry and deadly proteases. Immunol Today 1998; 19: 30–36.
 53. Galle PR, Hofmann, Walczak H, Schaller H, Otto G, Stremmel W, Krammer PH, Runkel L: Involvement of the CD95 (APO-1/Fas) receptor and ligand in liver damage. J Exp Med 1995; 182: 1223–1230.
 54. Gandhi RT, Chen BK, Straus SE, Dale JK, Lenardo MJ, Baltimore D: HIV-1 directly kills CD4+ T cells by a Fas-independent mechanism. J Exp Med 1998; 187: 1113-1122.
 55. Gauchat JF, Mazzei G, Life P, Henchoz S, Peitsch MC, Aubry JP, Jomotte T, Bonnefoy JY: Human CD40 ligand: molecular cloning, cellular distribution and regulation of IgE synthesis. Res Immunol 1994; 145: 240–244.
 56. Gervais FG, Xu D, Robertson GS, JPVaillancourt GS, Zhu Y, Huang Y, LeBlanc A, Smith D, Rigby M, Shearman MS, Clarke EE, Zheng H, Van Der Ploeg LHT, Ruffolo, Thornberry NA, Xanthoudakis S, Zamboni RJ, Roy, Nicholson DW: Involvement of Caspases in Proteolytic Cleavage of Alzheimer's Amyloid-b Precursor Protein and Amyloidogenic Ab Peptide Formation Cell 1999; 97: 395–406.
 57. Giordano C, Stassi G, De Maria R, Todaro M, Richiusa P, Papoff G, Ruberti G, Bagnasco M, Testi R, Galluzzo A: Potential involvement of Fas and its ligand in the pathogenesis of Hashimoto's thyroiditis. Science 1997; 275: 960–963.
 58. Glucksmann A: Cell deaths in normal vertebrate ontogeny. Biol Rev 1951; 26: 59–81.
 59. Godfrey WR, Fagnoni FF, Harara MA, Buck D, Engleman EG: Identification of a human OX-40 ligand, a costimulator of CD4+ T cells with homology to tumor necrosis factor. J Exp Med 1994; 180: 757–762.
 60. Goodwin RG, Alderson MR, Smith CA, Armitage RJ, VandenBos T, Jerzy R, Tough TW, Schoenborn MA, Davis-Smith T, Hennen K: Molecular and biological characterization of a ligand for CD27 defines a new family of cytokines with homology to tumor necrosis factor. Cell 1993a; 73: 447–456.
 61. Goodwin RG, Din WS, Davis-Smith T, Anderson DM, Gimpel SD, Sato TA, Maliszewski CR, Brannan CI, Copeland NG, Jenkins NA: Molecular cloning of a ligand for the inducible T cell gene 4-1BB: a member of an emerging family of cytokines with homology to tumor necrosis factor. Eur J Immunol 1993b; 23: 2631–2641.
 62. Graf D, Korthauer U, Mages HW, Senger G, Kroczek RA: Cloning of TRAP, a ligand for CD40 on human T cells. Eur. J. Immunol 1992; 22: 3191 –3194.
 63. Gray PW, Aggarwal BB, Benton, Bringman TS, Henzel WJ, Jarrett JA, Leung DW, Moffat B, Ng P, Svedersky LP: Cloning and expression of cDNA for human lymphotoxin, a lymphokine with tumour necrosis activity. Nature 1984; 312: 721–724.
 64. Griffith TS, Brunner T, Fletcher SM, Green DR, Ferguson TA: Fas-ligand induced apoptosis as a mechanism of immune privilege. Science 1995; 270: 1189.
 65. Gross A, Yin X-M, Wang K, Wei MC, Jockel J, Milliman C, Erdjument-Bromage H, Tempst P, Korsmeyer SJ: Caspase Cleaved BID Targets Mitochondria and Is Required for Cytochrome c Release, while BCL-XL Prevents This Release but Not Tumor Necrosis Factor-R1/Fas Death. J Biol Chem 1999; 274: 1156–1163.
 66. Hahne M, Kataoka T, Schroter M, Hofmann K, Irmler M, Bodmer JL, Schneider P, Bornand T, Holler N, French LE, Sordat B, Rimoldi D, Tschopp J: APRIL, a new ligand of the tumor necrosis factor family, stimulates tumor cell growth. J Exp Med 1998; 188: 1185–1190.
 67. Hahne M, Rimoldi D, Schroter M, Romero P, Schreier M, French LE, Schneider P, Bornand T, Fontana A, Lienard D, Cerottini J, Tschopp J: Melanoma cell expression of Fas(Apo-1/CD95) ligand: implications for tumor immune escape . Science 1996; 274: 1363–1366.
 68. Halenbeck R, MacDonald H, Roulston A, Chen TT, Conroy L, Williams LT: CPAN, a human nuclease regulated by the caspase-sensitive inhibitor DFF45. Curr Biol 1998; 8: 537–540.
 69. Harrop JA, McDonnell PC, Brigham-Burke M, Lyn SD, Minton J, Tan KB, Dede K, Spampanato J, Silverman C, Hensley P, DiPrinzio R, Emery JG, Deen K, Eichman C, Chabot-Fletcher M, Truneh A, Young PR: Herpesvirus entry mediator ligand (HVEM-L), a novel ligand for HVEM/TR2, stimulates proliferation of T cells and inhibits HT29 cell growth. J Biol Chem 1998; 273: 27548–27556.
 70. Hengartner MO, Horvitz HR: C. elegans Cell Survival Gene ced-9 Encodes a Functional Homolog of the Mammalian Proto-Oncogene bcl-2. Cell 1994; 76: 665–676.
 71. Hockenbery D, Nunez G, Milliman C, Schreiber RD, Korsmeyer SJ: Bcl-2 is an inner mitochondrial membrane protein that blocks programmed cell death. Nature 1990; 348: 334–336.
 72. Hollenbaugh D, Grosmaire LS, Kullas CD, Chalupny NJ, Braesch-Andersen S, Noelle RJ, Stamenkovic I, Ledbetter JA, Aruffo A: The human T cell antigen gp39, a member of the TNF gene family, is a ligand for the CD40 receptor: expression of a soluble form of gp39 with B cell co-stimulatory activity. EMBO J 1992; 11: 4313–4321.
 73. Horvitz HR, Shaham S, Hengartner MO: The genetics of programmed cell death in the nematode Caenorhabditis elegans. Cold Spring Harb Symp Quant Biol 1994; 59: 377–385.
 74. Hsu H, Solovyev I, Colombero A, Elliott R, Kelley M, Boyle WJ: ATAR, a novel tumor necrosis factor receptor family member, signals through TRAF2 and TRAF5. J Biol Chem 1997; 272: 13471–13474.
 75. Hu S, Snipas SJ, Vincenz C, Salvesen G, Dixit VM: Caspase-14 is a novel developmentally regulated protease. J Biol Chem 1998; 273: 29648–29653.
 76. Huang B, Eberstadt M, Olejniczak ET, Meadows RP, Fesik SW: NMR structure and mutagenesis of the Fas (APO-1/CD95) death domain. Nature 1996; 384: 638–641.
 77. Huang DC, Cory S, Strasser A: Bcl-2, Bcl-XL and adenovirus protein E1B19kD are functionally equivalent in their ability to inhibit cell death. Oncogene 1997; 14: 405–414.
 78. Humke EW, Ni J, Dixit VM: ERICE, a novel FLICE-activatable caspase. J Biol Chem 1998; 273: 15702–15707.
 79. Irmler M, Thome M, Hahne M, Schneider P, Hofmann K, Steiner V, Bodmer JL, Schröter M, Burns K, Mattmann C, Rimoldi D, French LE, Tschopp J: Inhibition of death receptor signals by cellular FLIP. Nature 1997; 388: 190–195.
 80. Itoh N, Nagata S: A novel protein domain required for apoptosis. Mutational analysis of human Fas antigen. J Biol Chem 1993a; 268: 10932.
 81. Itoh N, Tsujimoto Y, Nagata: Effect of bcl-2 on Fas antigen-mediated cell death. J Immunol 1993b; 151: 621–627.
 82. Itoh N, Yonehara S, Ishii A, Yonehara M, Mizushima S, Sameshima M, Hase A, Seto Y, Nagata S: The polypeptide encoded by the cDNA for human cell surface antigen Fas can mediate apoptosis. Cell 1991; 66: 233–243.
 83. Jacobson MD, Burne JF, King MP, Miyashita T, Reed JC, Raff MC: Bcl-2 blocks apoptosis in cells lacking mitochondrial DNA. Nature 1993; 361: 365–369.
 84. Jenkinson EJ, Kingston R, Smith KA, William GT, Owen JJ: Antigen induced apoptosis in developing T cells: a mechanism for negative selection of the T cell repertoire. Eur J Immunol 1989; 19: 2175.
 85. Jeong EJ, Bang SH, Lee TH, Park YI, Sim WS, Kim KS: The Solution Structure of FADD Death Domain. J Biol Chem 1999; 274: 16337–16343.
 86. Ju ST, Panka DJ, Cui H, Ettinger R, el-Khatib M, Sherr DH, Stanger BZ, Marshak-Rothstein A: Fas(CD95)/FasL interactions required for programmed cell death after T- cell activation . Nature 1995; 373: 444–448.
 87. Jäättelä M, Benedict M, Tewari M, Shayman JA, Dixit VM: Bcl-x and Bcl-2 inhibit TNF and Fas-induced apoptosis and activation of phospholipase A2 in breast carcinoma cells. Oncogene 1995; 10: 2297–2305.
 88. Kamens J, Paskind M, Hugunin M, Talanian RV, Allen H, Banach D, Bump N, Hackett M, Johnston CG, Li P: Identification and characterization of ICH-2, a novel member of the interleukin-1 beta-converting enzyme family of cysteine proteases. J Biol Chem 1995; 270: 15250–15256.
 89. Kayagaki N, Kawasaki A, Ebata T, Ohmoto H, Ikeda S, Inoue S, Yoshino K, Okumura K, Yagita H: Metalloproteinase-mediated release of human Fas ligand. J Exp Med 1995; 182: 1777–1783.
 90. Kerr JF, Wyllie AH, Currie AR: Apoptosis: a basic biological phenomenon with wide-ranging implications in tissue kinetics. Brit J Cancer 1972; 26: 239–257.
 91. Kischkel FC, Hellbardt S, Behrmann I, Germer M, Pawlita M, Krammer PH, Peter ME: Cytotoxicity-dependent APO-1 (Fas/CD95)-associated proteins form a death-inducing signaling complex (DISC) with the receptor. EMBO J 1995; 14: 5579–5588.
 92. Kisielow P, Bluthmann H, Staerz UD, Steinmetz M, von Boehmer H: Tolerance in T-cell-receptor transgenic mice involves deletion of nonmature CD4+8+ thymocytes. Nature 1988; 333: 742–746.
 93. Kitson J, Raven T, Jiang YP, Goeddel DV, Giles KM, Pun KT, Grinham CJ, Brown R, Farrow SN: A death-domain-containing receptor that mediates apoptosis. Nature 1996; 384: 372–375.
 94. Kluck RM, Bossy-Wetzel E, Green DR, Newmeyer DD: The Release of Cytochrome c from Mitochondria: A Primary Site for Bcl-2 Regulation of Apoptosis. Science 1997: 275: 1132–1136.
 95. Kondo T, Suda T, Fukuyama H, Adachi M, Nagata S: Essential roles of the Fas ligand in the development of hepatitis. Nat Med 1997; 3: 409–413.
 96. Krajewski S, Tanaka S, Takayama S, Schibler MJ, Fenton W, Reed JC: Investigation of the subcellular distribution of the bcl-2 oncoprotein: residence in the nuclear envelope, endoplasmic reticulum, and outer mitochondrial membranes. Cancer Res 1993; 53: 4701–4714.
 97. Kroemer G: The proto-oncogene Bcl-2 and its role in regulating apoptosis. Nat Med 1997; 6: 614–620.
 98. Kroemer G, Dallaporta B, Resche-Rigon M: The mitochondrial death/life regulator in apoptosis and necrosis. Annu Rev Physiol 1998; 60: 619–642.
 99. Kroemer G, Zamzami N, Susin SA: Mitochondrial control of apoptosis. Immunol Today 1997; 18: 44–51.
100. Kuida K, Zheng TS, Na S, Kuan C, Yang D, Karasuyama H, Rakic P, Flavell RA: Decreased apoptosis in the brain and premature lethality in CPP32- deficient mice. Nature 1996; 384: 368–372.
101. Kumar S, Kinoshita M, Noda M, Copeland NG, Jenkins NA: Induction of apoptosis by the mouse Nedd2 gene, which encodes a protein similar to the product of the Caenorhabditis elegans cell death gene ced-3 and the mammalian IL-1 beta-converting enzyme. Genes Dev 1994; 8: 1613–1626.
102. Kwon B, Yu KY, Ni J, Yu GL, Jang IK, Kim YJ, Xing L, Liu D, Wang SX, Kwon BS: Identification of a Novel Activation-inducible Protein of the Tumor Necrosis Factor Receptor Superfamily and Its Ligand. J Biol Chem 1999; 274: 6056–6061.
103. Kwon BS, Tan KB, Ni J, Oh KO, Lee ZH, Kim KK, Kim YJ, Wang S, Gentz R, Yu GL, Harrop J, Lyn SD, Silverman C, Porter TG, Truneh A, Young PR: A newly identified member of the tumor necrosis factor receptor superfamily with a wide tissue distribution and involvement in lymphocyte activation. J Biol Chem 1997; 272: 14272–14276.
104. Kwon BS; Weissman SM: cDNA sequences of two inducible T-cell genes. Proc Natl Acad Sci USA 1989; 86: 1963–1967.
105. Lacey DL, Timms E, Tan HL, Kelley MJ, Dunstan CR, Burgess T, Elliott R, Colombero A, Elliott G, Scully S, Hsu H, Sullivan J, Hawkins N, Davy E, Capparelli C, Eli A, Qian YX, Kaufman S, Sarosi I, Shalhoub V, Senaldi G, Guo J, Delaney J, Boyle WJ: Osteoprotegerin ligand is a cytokine that regulates osteoclast differentiation and activation. Cell 1998; 93: 165–176.
106. Lee RK, Spielman J, Podack ER: Bcl-2 protects against Fas-based but not perforin-based T cell-mediated cytolysis. Int Immunol 1996; 8: 991–1000.
107. Leithäuser F, Dhein J, Mechtersheimer G, Koretz K, Brüderlein S, Henne C, Schmidt A, Debatin KM, Krammer PH, Möller P: Constitutive and induced expression of Apo-1, a new member of the nerve growth factor/tumor necrosis factor receptor superfamily, in normal and neoplastic cells. Lab Invest 1993; 69: 415.
108. Li CJ, Friedman DJ, Wang C, Metelev V, Pardee AB: Induction of apoptosis in uninfected lymphocytes by HIV-1 Tat protein. Science 1995; 268: 429–431.
109. Li H, Zhu H, Xu C, Yuan J: Cleavage if BID by Caspase 8 Mediates the Mitochondrial Damage in the Fas Pathway of Apoptosis. Cell 1998; 94: 491–501.
110. Li P, Nijhawan D, Budihardjo I, Srinivasula SM, Ahmad M, Alnemri ES, Wang X: Cytochrome c and dATP-dependent formation of Apaf-1/caspase-9 complex initiates an apoptotic protease cascade. Cell 1997; 91: 479–489.
111. Lippke J, Gu Y, Sarnecki C, Caron PR, Su MS: Identification and characterization of CPP32/Mch2 homolog 1, a novel cysteine protease similar to CPP32. J Biol Chem 1996; 271: 18250–1828.
112. Liu X, Kim, Yang J, Jemmerson R, Wang X: Induction of apoptotic program in cell-free extracts: requirement for dATP and cytochrome c. Cell 1996; 86: 147–157.
113. Liu X, Zou H, Slaughter C, Wang X: DFF, a heterodimeric protein that functions downstream of caspase-3 to trigger DNA fragmentation during apoptosis. Cell 1997; 89: 175–184.
114. Liu X, Zou H, Widlak P, Garrard W, Wang X: Activation of the Apoptotic Endonuclease DFF40 (Caspase-activated DNase or Nuclease). J Biol Chem 1999; 274: 13836–13840.
115. Loetscher H, Pan YC, Lahm HW, Gentz R, Brockhaus M, Tabuchi H, Lesslauer: Molecular cloning and expression of the human 55 kd tumor necrosis factor receptor. Cell 1990; 61: 351–359.
116. Luo X, Budihardjo I, Zou H, Slaughter C, Wang X: Bid, a Bcl2 Interacting Protein, Mediates Cytochrome c Release from Mitochondria in Response to Activation of Cell Surface Death Receptors. Cell 1998; 94: 481–490.
117. MacFarlane M, Ahmad M, Srinivasula SM, Fernandes-Alnemri T, Cohen GM, Alnemri ES: Identification and molecular cloning of two novel receptors for the cytotoxic ligand TRAIL. J Biol Chem 1997; 272: 25417–25420.
118. Mallett S, Fossum S, Barclay A: Characterization of the MRC OX40 antigen of activated CD4 positive T lymphocytes--a molecule related to nerve growth factor receptor. EMBO J. 1990; 9: 1063–1068.
119. Mandal M, Maggirwar SB, Sharma N, Kaufmann SH, Sun SC, Kumar R: Bcl-2 prevents CD95 (Fas/APO-1)-induced degradation of lamin B and poly(ADP-ribose) polymerase and restores the NF-kappaB signaling pathway. J Biol Chem 1996; 271: 30354–30359.
120. Mariani SM, Matiba B, Armandola EA, Krammer PH: The APO-1/Fas (CD95) receptor is expressed in homozygous MRL/lpr mice. Eur J Immunol 1994; 24: 3119–3123.
121. Mariani SM, Matiba B, Baumler C, Krammer PH: Regulation of cell surface APO-1/Fas (CD95) ligand expression by metalloproteases. Eur J Immunol 1995; 25: 2303–2307.
122. Marsters SA, Sheridan JP, Donahue CJ, Pitti RM, Gray CL, Goddard AD, Bauer KD, Ashkenazi A: Apo-3, a new member of the tumor necrosis factor receptor family, contains a death domain and activates apoptosis and NF-kappa B. Curr Biol 1996; 6: 1669–1676.
123. Marsters SA, Sheridan JP, Pitti RM, Brush J, Goddard A, Ashkenazi A: Identification of a ligand for the death-domain-containing receptor Apo3. Curr Biol 1998; 8: 525–528.
124. Marzo I, Brenner C, Zamzami N, Jürgensmeier JM, Susin SA, Vieira HLA, Prévost MC, Xie Z, Matsuyama S, Reed JC, Kroemer G: Bax and Adenine Nucleotide Translocator Cooperate in the Mitochondrial Control of Apoptosis. Science 1998; 281: 2027–2031.
125. Matsuzawa A, Moriyama T, Kaneko T, Tanaka M, Kimura M, Ikeda H, Katagiri T: A new allele of the lpr locus, lprcg, that complements the gld gene in induction of lymphadenopathy in the mouse. J Exp Med 1990; 171: 519–531.
126. Mauri DN, Ebner R, Montgomery RI, Kochel KD, Cheung TC, Yu GL, Ruben S, Murphy M, Eisenberg RJ, Cohen GH, Spear PG, Ware CF: LIGHT, a new member of the TNF superfamily, and lymphotoxin alpha are ligands for herpesvirus entry mediator. Immunity 1998; 8: 21–30.
127. McCloskey TW, Oyaizu N, Kaplan M, Pahwa V: Expression of the Fas antigen in patients infected with human immunodeficiency virus. Cytometry 1995; 22: 111–114.
128. Memon SA, Moreno MB, Petrak D, Zacharchuk CM: Bcl-2 blocks glucocorticoid- but not Fas- or activation-induced apoptosis in a T cell hybridoma. J Immunol 1995; 155: 4644–4652.
129. Minn AJ, Kettlun CS, Liang H, Kelekar A, Vander Heiden MG, Chang BS, Fesik SW, Fill M, Thompson CB: Bcl-xL regulates apoptosis by heterodimerization-dependent and -independent mechanisms. EMBO J 1999; 18: 632–643.
130. Minn AJ, Velez P, Schendel SL, Liang H, Muchmore SW, Fesik SW, Fillm M, Thompson CB: Bcl-x(L) forms an ion channel in synthetic lipid membranes. Nature 1997; 385: 353–357.
131. Mittl PR, Di Marco S, Krebs JF, Bai X, Karanewsky DS, Priestle JP, Tomaselli KJ, Grutter MG: Structure of recombinant human CPP32 in complex with the tetrapeptide acetyl-Asp-Val-Ala-Asp fluoromethyl ketone. J Biol Chem 1997; 272: 6539–6547.
132. Monaghan P, Robertson D, Amos TA, Dyer MJ, Mason DY, Greaves MF: Ultrastructural localization of bcl-2 protein. J Histochem Cytochem 1992; 40: 1819–1825.
133. Mongkolsapaya J, Cowper AE, Xu XN, Morris G, McMichael AJ, Bell JI, Screaton GR: Lymphocyte inhibitor of TRAIL (TNF-related apoptosis-inducing ligand): a new receptor protecting lymphocytes from the death ligand TRAIL. J Immunol 1998; 160: 3–6.
134. Montgomery RI, Warner MS, Lum BJ, Spear PG: Herpes simplex virus-1 entry into cells mediated by a novel member of the TNF/NGF receptor family. Cell 1996; 87: 427–436.
135. Moreno MB, Memon SA, Zacharchuk CM: Apoptosis signaling pathways in normal T cells: differential activity of Bcl-2 and IL-1beta-converting enzyme family protease inhibitors on glucocorticoid- and Fas-mediated cytotoxicity. J Immunol 1996; 157: 3845–3849.
136. Muchmore SW, Sattler M, Liang H, Meadows RP, Harlan JE, Yoon HS, Nettesheim D, Chang BS, Thompson CB, Wong SL, Ng SL, Fesik SW: X-ray and NMR structure of human Bcl-xL, an inhibitor of programmed cell death. Nature 1996; 381: 335–341.
137. Mukhopadhyay A, Ni, Zhai Y, Yu GL, Aggarwal BB: Identification and Characterization of a Novel Cytokine, THANK, a TNF Homologue That Activates Apoptosis, Nuclear Factor-kB, and c-Jun NH2-Terminal Kinase. J Biol Chem 1999; 274: 15978–15981.
138. Munday NA, Vaillancourt JP, Ali A, Casano FJ, Miller DK, Molineaux SM, Yamin TT, Yu VL, Nicholson DW: Molecular cloning and pro-apoptotic activity of ICErelII and ICErelIII, members of the ICE/CED-3 family of cysteine proteases. J Biol Chem 1995; 270: 15870–15876.
139. Muzio M, Chinnaiyan AM, Kischkel FC, O'Rourke K, Shevchenko A, Ni J, Scaffidi C, Bretz JD, Zhang M, Gentz R, Mann M, Krammer PH, Peter ME, Dixit VM: FLICE, a novel FADD-homologous ICE/CED-3-like protease, is recruited to the CD95 (Fas/APO-1) death-inducing signaling complex. Cell 1996; 85: 817–827.
140. Nicholson DW, Ali A, Thornberry NA, Vaillancourt JP, Ding CK, Gallant M, Gareau Y, Griffin PR, Labelle M, Lazebnik YA: Identification and inhibition of the ICE/CED-3 protease necessary for mammalian apoptosis [see comments]. Nature 1995; 376: 37–43.
141. Nocentini G, Giunchi L, Ronchetti S, Krausz LT, Bartoli A, Moraca R, Migliorati G, Riccardi C: A new member of the tumor necrosis factor/nerve growth factor receptor family inhibits T cell receptor-induced apoptosis. Proc Natl Acad Sci USA 1997; 94: 6216–6221.
142. Nossal GJ: Negative selection of lymphocytes. Cell 1994; 76: 229–239.
143. O'Connell J, O'Sullivan GC, Collins JK, Shanahan F: The Fas counterattack: Fas-mediated T cell killing by colon cancer cells expressing Fas ligand. J Exp Med 1996; 184: 1075–1082.
144. X Oehm A, Behrmann I, Falk, Pawlita M, Maier G, Klas C, Li-Weber M, Richards S, Dhein J, Trauth BC: Purification and molecular cloning of the APO-1 cell surface antigen, a member of the tumor necrosis factor/nerve growth factor receptor superfamily. Sequence identity with the Fas antigen. J Biol Chem 1992; 267: 10709–10715.
145. Ona VO, Li M, Vonsattel JPG, Andrews LJ, Khan SQ, Chung WM, Frey AS, Menon AS, Li XJ, Stieg PE, Yuan J, Penney JB, Young AB, Cha JHJ, Friedlander RM: Inhibition of caspase-1 slows disease progression in a mouse model of Huntington's disease. Nature V 1999; 399: 263–267.
146. Osmond DG: The turnover of B-cell populations. Immunol Today 1993; 14: 34–37.
147. Pan G, Bauer JH, Haridas V, Wang S, Liu D, Yu G, Vincenz C, Aggarwal BB, Ni J, Dixit VM: Identification and functional characterization of DR6, a novel death domain-containing TNF receptor. FEBS Lett 1998; 431: 351–356.
148. Pan G, Ni J, Wei YF, Yu G, Gentz R, Dixit VM: An antagonist decoy receptor and a death domain-containing receptor for TRAIL. Science 1997; 277: 815–818.
149. Pan G, Ni J, Yu G, Wei YF, Dixit VM: TRUNDD, a new member of the TRAIL receptor family that antagonizes TRAIL signalling. FEBS Lett 1998; 424: 41–45.
150. Pan G, O'Rourke K, Chinnaiyan AM, Gentz R, Ebner R, Ni J, Dixit. (1997). The receptor for the cytotoxic ligand TRAIL. Science 276:111-113.
151. Parker MW, Pattus F: Rendering a membrane protein soluble in water: a common packing motif in bacterial protein toxins. Trends Biochem Sci 1993; 18: 391–395.
152. Peitsch MC, Tschopp J: Comparative molecular modelling of the Fas-ligand and other members of the TNF family. Mol Immunol 1995; 32: 761–772.
153. Pennica D, Nedwin GE, Hayflick JS, Seeburg PH, Derynck R, Palladino MA, Kohr WJ, Aggarwal BB, Goeddel DV: Human tumour necrosis factor: precursor structure, expression and homology to lymphotoxin. Nature 1984; 312: 724–729.
154. Peter ME, Kischkel FC, Scheuerpflug CG, Medema JP, Debatin K-M, Krammer PH: Resistance of cultured peripheral T cells towards activation-induced cell death involves a lack of recruitment of FLICE (MACH/caspase 8) to the CD95 death-inducing signaling complex. Eur J Immunol 1997; 27: 1207–1212.
155. Peter ME, Scaffidi C, Medema JP, Kischkel FC, Krammer PH: The Death Receptors. In Apoptosis, problems and diseases. S. Kumar, editor. Heidelberg: Springer 1998: 25–63.
156. Petit PX, Lecoeur H, Zorn E, Dauguet C, Mignotte B, Gougeon ML: Alterations in mitochondrial structure and function are early events of dexamethasone-induced thymocyte apoptosis. J Cell Biol 1995; 130: 157–167.
157. Petit PX, Susin SA, Zamzami N, Mignotte B, Kroemer G: Mitochondria and programmed cell death: back to the future. FEBS Lett 1996; 396: 7–13.
158. Pitti RM, Marsters SA, Lawrence DA, Roy M, Kischkel FC, Dowd P, Huang A, Donahue CJ, Sherwood SW, Baldwin DT, Godowski PJ, Wood WI, Gurney AL, Hillan KJ, Cohen RL, Goddard AD, Botstein D, Ashkenazi A: Genomic amplification of a decoy receptor for Fas ligand in lung and colon cancer. Nature 1998; 396: 699–703.
159. Pitti RM, Marsters SA, Ruppert S, Donahue CJ, Moore A, Ashkenazi A: Induction of apoptosis by Apo-2 ligand, a new member of the tumor necrosis factor cytokine family. J Biol Chem 1996; 271: 12687–12690.
160. Qin H, Srinivasula SM, Wu G, Fernandes-Alnemri T, Alnemri ES, Shi Y: Structural basis of procaspase-9 recruitment by the apoptotic protease-activating factor 1. Nature 1999; 399: 549–557.
161. Radeke MJ, Misko TP, Hsu C, Herzenberg LA, Shooter EM: Gene transfer and molecular cloning of the rat nerve growth factor receptor. Nature 1987; 325: 593–597.
162. Rasper DM, Vaillancourt JP, Hadano S, Houtzager VM, Seiden I, Keen SL, Tawa P, Xanthoudakis S, Nasir J, Martindale D, Koop BF, Peterson EP, Thornberry NA, Huang J, MacPherson DP, Black SC, Hornung F, Lenardo MJ, Hayden MR, Roy S, Nicholson DW: Cell death attenuation by 'Usurpin', a mammalian DED-caspase homologue that precludes caspase-8 recruitment and activation by the CD-95 (Fas, APO-1) receptor complex. Cell Death Differ 1998; 5: 271–288.
163. Rieux-Laucat F, Le Deist F, Hivroz C, Roberts IA, Debatin KM, Fischer A, de Villartay JP: Mutations in Fas associated with human lymphoproliferative syndrome and autoimmunity. Science 1995; 268: 1347–1349.
164. Rotonda J, Nicholson DW, Fazil KM, Gallant M, Gareau Y, Labelle M, Peterson EP, Rasper DM, Ruel R, Vaillancourt JP, Thornberry NA, Becker JW: The three-dimensional structure of apopain/CPP32, a key mediator of apoptosis. Nat Struct Biol 1996; 3: 619–625.
165. Rouvier E, Luciani MF, Golstein P: Fas involvement in Ca(2+)-independent T cell-mediated cytotoxicity. J Exp Med 1993; 177: 195–200.
166. Sakahira H, Enari M, Nagata S: Cleavage of CAD inhibitor in CAD activation and DNA degradation during apoptosis . Nature 1998; 391: 96-99.
167. Scaffidi C, Fulda S, Srinivasan A, Friesen C, Li F, Tomaselli KJ, Debatin KM, Krammer PH, Peter ME: Two CD95 (APO-1/Fas) signaling pathways. EMBO J 1998; 17: 1675–1687.
168. Scaffidi C, Schmitz I, Krammer PH, Peter ME: The Role of c-FLIP in Modulation of CD95-induced Apoptosis. J Biol Chem 1999a; 274: 1541–1548.
169. Scaffidi C, Schmitz I, Zha J, Korsmeyer SJ, Krammer PH, Peter ME: Differential Modulation of apoptosis sensitivity in CD95 type I and type II cells. J Biol Chem 1999b(im Druck).
170. Schall TJ, Lewis M, Koller KJ, Lee A, Rice GC, Wong GH, Gatanaga T, Granger GA, Lentz R, Raab H: Molecular cloning and expression of a receptor for human tumor necrosis factor. Cell 1990; 61: 361–370.
171. Schendel SL, Xie Z, Montal MO, Matsuyama S, Montal M, Reed JC: Channel formation by antiapoptotic protein Bcl-2. Proc Natl Acad Sci USA 1997; 94: 5113–5118.
172. Schneider P, Bodmer JL, Thome M, Hofmann K, Holler N, Tschopp J: Characterization of two receptors for TRAIL. FEBS Lett 1997; 416: 329–334.
173. Schneider P, MacKay F, Steiner V, Hofmann K, Bodmer JL, Holler N, Ambrose C, Lawton P, Bixler S, Acha-Orbea H, Valmori D, Romero P, Werner-Favre C, Zubler RH, Browning JL, Tschopp J: BAFF, a novel ligand of the tumor necrosis factor family, stimulates B cell growth [In Process Citation]. J Exp Med 1999; 189: 1747–1756.
174. Screaton GR, Mongkolsapaya J, Xu XN, Cowper AE, McMichael AJ, Bell JI: TRICK2, a new alternatively spliced receptor that transduces the cytotoxic signal from TRAIL. Curr Biol 1997a; 7: 693–696.
175. Screaton GR, Xu XN, Olsen AL, Cowper AE, Tan R, McMichael AJ, Bell JI: LARD: a new lymphoid-specific death domain containing receptor regulated by alternative pre-mRNA splicing. Proc Natl Acad Sci USA 1997b; 94: 4615–4619.
176. Sheridan JP, Marsters SA, Pitti RM, Gurney A, Skubatch M, Baldwin D, Ramakrishnan L, Gray CL, Baker K, Wood WI, Goddard AD, Godowski P, Ashkenazi A: Control of TRAIL-induced apoptosis by a family of signaling and decoy receptors. Science 1997; 277: 818–821.
177. Shirai T, Yamaguchi H, Ito H, Todd CW, Wallace RB: Cloning and expression in Escherichia coli of the gene for human tumour necrosis factor. Nature 1985; 313: 803–806.
178. Shu HB, Hu WH, Johnson H: TALL-1 is a novel member of the TNF family that is down-regulated by mitogens. J Leukoc Biol 1999; 65: 680–683.
179. Simonet WS, Lacey DL, Dunstan CR, Kelley M, Chang MS, Luthy R, Nguyen HQ, Wooden S, Bennett L, Boone T, Shimamoto G, DeRose M, Elliott R, Colombero A, Tan HL, Trail G, Sullivan J, Davy E, Bucay N, Renshaw-Gegg L, Hughes TM, Hill D, Pattison W, Campbell P, Boyle WJ: Osteoprotegerin: a novel secreted protein involved in the regulation of bone density . Cell 1997; 89: 309–319.
180. Smith CA, Davis T, Anderson D, Solam L, Beckmann MP, Jerzy R, Dower SK, Cosman D, Goodwin RG: A receptor for tumor necrosis factor defines an unusual family of cellular and viral proteins. Science 1990; 248: 1019–1023.
181. Smith CA, Farrah T, Goodwin RG: The TNF receptor superfamily of cellular and viral proteins: activation, costimulation, and death. Cell 1994; 76: 959–962.
182. Smith CA, Gruss HJ, Davis T, Anderson D, Farrah T, Baker E, Sutherland GR, Brannan CI, Copeland NG, Jenkins NA: CD30 antigen, a marker for Hodgkin's lymphoma, is a receptor whose ligand defines an emerging family of cytokines with homology to TNF. Cell 1993; 73: 1349–1360.
183. Srinivasula SM, Ahmad M, Fernandes-Alnemri T, Alnemri ES: Autoactivation of Procaspase-9 by Apaf-1 Mediated Oligomerization. Mol Cell 1998; 1: 949–957.
184. Srinivasula SM, Fernandes-Alnemri T, Zangrilli J, Robertson N, Armstrong RC, Wang L, Trapani JA, Tomaselli KJ, Litwack G, Alnemri ES: The Ced-3/interleukin 1beta converting enzyme-like homologue Mch6 and lamin-cleaving enzyme Mch2alpha are substrates for the apoptotic mediator CPP32. J Biol Chem 1996; 271: 27099–27106.
185. Stamenkovic I, Clark EA, Seed B: A B-lymphocyte activation molecule related to the nerve growth factor receptor and induced by cytokines in carcinomas. EMBO J 1989; 8: 1403–1410.
186. Strand S, HofmannWJ, Grambihler A, Hug H, Volkmann M, Otto G, Wesch H, Mariani SM, Hack V, Stremmel W, Krammer PH, Galle PR: Hepatic failure and liver cell damage in acute Wilson's disease involve CD95 (APO-1/Fas) mediated apoptosis. Nat Med 1998; 4: 588–593.
187. Strand S, Hofmann WJ, Hug H, Muller M, Otto G, Strand D, Mariani SM, Stremmel W, Krammer PH, Galle PR: Lymphocyte apoptosis induced by CD95 (APO-1/Fas) ligand-expressing tumor cells--a mechanism of immune evasion? Nat Med 1996; 2: 1361–1366.
188. Strasser A, Harris AW, Huang DC, Krammer PH, Cory S: Bcl-2 and Fas/APO-1 regulate distinct pathways to lymphocyte apoptosis. EMBO J 1995; 14: 6136–6147.
189. Suda T, Takahashi T, Golstein P, Nagata S: Molecular cloning and expression of the Fas ligand, a novel member of the tumor necrosis factor family. Cell 1993; 75: 1169–1178.
190. Susin SA, Lorenzo HK, Zamzami N, Marzo I, Snow BE, Brothers GM, Mangion J, Jacotot E, Costantini P, Loeffler M, Larochette N, Goodlett DR, Aebersold R, Siderovski DR, Penninger JM, Kroemer G: Molecular characterization of mitochondrial apoptosis-inducing factor. Nature 1999; 397: 441–446.
191. Susin SA, Zamzami N, Castedo M, Daugas E, Wang HG, Geley S, Fassy F, Reed JC, Kroemer G: The central executioner of apoptosis: multiple connections between protease activation and mitochondria in Fas/APO-1/CD95- and ceramide- induced apoptosis. J Exp Med 1997; 186: 25–37.
192. Susin SA, Zamzami N, Castedo M, Hirsch T, Marchetti P, Macho A, Daugas E, Geuskens M, Kroemer G: Bcl-2 inhibits the mitochondrial release of an apoptogenic protease. J Exp Med 1996; 184: 1331–1341.
193. Takahashi T, Tanaka M, Brannan CI, Jenkins NA, Copeland NG, Suda T, Nagata S: Generalized lymphoproliferative disease in mice, caused by a point mutation in the Fas ligand. Cell 1994a; 76: 969–976.
194. Takahashi T, Tanaka M, Inazawa J, Abe T, Suda T, Nagata S: Human Fas ligand: gene structure, chromosomal location and species specificity. Int Immunol 1994b; 6: 1567–1574.
195. Takayama S, Sato T, Krajewski S, Kochel K, Irie S, Millan JA, Reed JC: Cloning and functional analysis of BAG-1: a novel Bcl-2-binding protein with anti-cell death activity. Cell 1995; 80: 279–284.
196. Tanaka M, Suda T, Takahashi T, Nagata S: Expression of the functional soluble form of human fas ligand in activated lymphocytes. EMBO J 1995; 14: 1129–1135.
197. Tanaka S, Saito K, Reed JC: Structure-function analysis of the Bcl-2 oncoprotein. Addition of a heterologous transmembrane domain to portions of the Bcl-2 beta protein restores function as a regulator of cell survival. J Biol Chem 1993; 268: 10920–10926.
198. Tartaglia LA, Ayres TM, Wong GH, Goeddel DV: A novel domain within the 55 kd TNF receptor signals cell death. Cell 1993; 74: 845–853.
199. Tewari M, Quan LT, O'Rourke K, Desnoyers S, Zeng, Beidler DR, Poirier GG, Salvesen, Dixit VM: Yama/CPP32 beta, a mammalian homolog of CED-3, is a CrmA-inhibitable protease that cleaves the death substrate poly(ADP-ribose) polymerase. Cell 1995; 81: 801–809.
200. Thompson CB: Apoptosis in the pathogenesis and treatment of disease. Science 1995; 267: 1456–1462.
201. Thornberry NA, Bull HG, Calaycay JR, Chapman KT, Howard AD, Kostura MJ, Miller DK, Molineaux SM, Weidner JR, Aunins J: A novel heterodimeric cysteine protease is required for interleukin-1 beta processing in monocytes. Nature 1992; 356: 768–774.
202. Trauth BC, Klas C, Peters AM, Matzku S, Moller P, Falk W, Debatin KM, Krammer PH: Monoclonal antibody-mediated tumor regression by induction of apoptosis. Science 1989; 245: 301–305.
203. Tsujimoto Y, Cossman J, Jaffe E, Croce CM: Involvement of the bcl-2 gene in human follicular lymphoma. Science 1985; 228: 1440–1443.
204. Van de Craen M, Van Loo G, Pype S, Van Criekinge W, Van den Brande I, Molemans F, Fiers W, Declercq W, Vandenabeele P: Identification of a new caspase homologue: caspase-14. Cell Death Differ 1998; 5: 838–846.
205. Van de Craen M, Vandenabeele P, Declercq W, Van den Brande I, Van Loo G, Molemans F, Schotte P, Van Criekinge W, Beyaert R, Fiers W: Characterization of seven murine caspase family members. FEBS Lett 1997; 403: 61–69.
206. Vander Heiden MG, Chandel NS, Williamson EK, Schumacker PT, Thompson CB: Bcl-xL regulates the membrane potential and volume homeostasis of mitochondria. Cell 1997; 91: 627–637.
207. Varfolomeev EE, Schuchmann M, Luria V, Chiannilkulchai N, Beckmann JS, Mett IL, Rebrikov D, Brodianski VM, Kemper OC, Kollet O, Lapidot T, Soffer D, Sobe T, Avraham KB, Goncharov T, Holtmann H, Lonai P, Wallach D: Targeted Disruption of the Mouse Caspase 8 Gene Ablates Cell Death Induction by the TNF Receptors, Fas/APO-1, and DR3 and Is Lethal Prenatally. Immunity 1998; 9: 267–276.
208. Vaux DL, Cory S, Adams JM: Bcl-2 gene promotes haemopoietic cell survival and cooperates with c- myc to immortalize pre-B cells. Nature 1988; 335: 440–442.
209. Vaux DL, Korsmeyer SJ: Cell Death in Development. Cell 1999; 96: 245–254.
210. Vincenz C, Dixit VM: Fas-associated death domain protein interleukin-1beta-converting enzyme 2 (FLICE2), an ICE/Ced-3 homologue, is proximally involved in CD95- and p55-mediated death signaling. J Biol Chem 1997; 272: 6578–6583.
211. Vogt C: Untersuchungen über die Entwicklungsgeschichte der Geburtshelferkröte (Alytes obstrtricians). Solothurn 1842.
212. von Boehmer H: Positive selection of lymphocytes. Cell 1994; 76: 219–228.
213. Walczak H, Degli-Esposti MA, Johnson RS, Smolak PJ, Waugh JY, Boiani N, Timour MS, Gerhart MJ, Schooley KA, Smith CA, Goodwin RG, Rauch CT: TRAIL-R2: a novel apoptosis-mediating receptor for TRAIL. EMBO J 1997; 16: 5386–5397.
214. Walker NP, Talanian RV, Brady KD, Dang LC, Bump NJ, Ferenz CR, Franklin S, Ghayur T, Hackett MC, Hammill LD: Crystal structure of the cysteine protease interleukin-1 beta- converting enzyme: a (p20/p10)2 homodimer. Cell 1994; 78: 343–352.
215. Wang AM, Creasey AA, Ladner MB, Lin LS, Strickler J, Van Arsdell JN, Yamamoto R, Mark DF: Molecular cloning of the complementary DNA for human tumor necrosis factor. Science 1985; 228: 149–154.
216. Wang HG, Reed JC: Mechanisms of Bcl-2 protein function. Histol Histopathol 1998; 3: 521–530.
217. Wang L, Miura M, Bergeron L, Zhu H, Yuan J: Ich-1, an Ice/ced-3-related gene, encodes both positive and negative regulators of programmed cell death. Cell 1994; 78: 739–750.
218. Wang S, Miura M, Jung Yk, Zhu H, Gagliardini V, Shi L, Greenberg AH, Yuan J: Identification and characterization of Ich-3, a member of the interleukin-1beta converting enzyme (ICE)/Ced-3 family and an upstream regulator of ICE. J Biol Chem 1996; 271: 20580–20587.
219. Watanabe-Fukunaga R, Brannan CI, Copeland NG, Jenkins NA, Nagata S: Lymphoproliferation disorder in mice explained by defects in Fas antigen that mediates apoptosis. Nature 1992; 356: 314–317.
220. Westendorp MO, Frank R, Ochsenbauer C, Stricker C, Dhein J, Walczak H, Debatin KM, Krammer PH: Sensitization of T cells to CD95-mediated apoptosis by HIV-1 Tat and gp120. Nature 1995; 375: 497–500.
221. Wiley SR, Schooley K, Smolak PJ, Din WS, Huang CP, Nicholl JK, Sutherland GR, T. D. Smith, C. Rauch und C. A. Smith GR: Identification and characterization of a new member of the TNF family that induces apoptosis. Immunity 1995; 3: 673–682.
222. Wilson KP, Black JA, Thomson JA, Kim EJ, Griffith P, Navia MA, Murcko MA, Chambers SP, Aldape RA, Raybuck SA: Structure and mechanism of interleukin-1 beta converting enzyme. Nature 1994; 370: 270–275.
223. Wong BR, Rho J, Arron J, Robinson E, Orlinick J, Chao M, Kalachikov S, Cayani E, Bartlett FS, Frankel WN, Lee SY, Choi Y: TRANCE is a novel ligand of the tumor necrosis factor receptor family that activates c-Jun N-terminal kinase in T cells. J Biol Chem 1997; 272: 25190–25194.
224. Wyllie AH: Glucocorticoid-induced thymocyte apoptosis is associated with endogenous endonuclease activation. Nature 1980; 284: 555–556.
225. Yang J, Liu, Bhalla K, Kim CN, Ibrado AM, Cai J, Peng T, Jones DP, Wang X: Prevention of Apoptosis by Bcl-2: Release of Cytochrome c from Mitochondria blocked . Science 1997a; 275: 1129–1132.
226. Yang J, Liu X, Bhalla K, Kim CN, Ibrado AM, Cai J, Peng TI, Jones DP, Wang X: Prevention of apoptosis by Bcl-2: release of cytochrome c from mitochondria blocked. Science 1997b; 275: 1129–1132.
227. Yasuda H, Shima N, Nakagawa N, Yamaguchi K, Kinosaki M, Mochizuki S, Tomoyasu A, Yano, Goto M, Murakami A, Tsuda E, Morinaga T, Higashio K, Udagawa N, Takahashi N, Suda T: Osteoclast differentiation factor is a ligand for osteoprotegerin/osteoclastogenesis-inhibitory factor and is identical to TRANCE/RANKL. Proc Natl Acad Sci USA 1998; 95: 3597–3602.
228. Yonehara S, Ishii A, Yonehara M: A cell-killing monoclonal antibody (anti-Fas) to a cell surface antigen co-downregulated with the receptor of tumor necrosis factor. J Exp Med 1989; 169: 1747–1756.
229. Yu KY, Kwon B, Ni J, Zhai Y, Kwon BS: A Newly Identified Member of Tumor Necrosis Factor Receptor Superfamily (TR6) Suppresses LIGHT-mediated Apoptosis. J Biol Chem 1999; 274: 13733–13736.
230. Yuan J, Shaham S, Ledoux S, Ellis HM, Horvitz HR: The C. elegans cell death gene ced-3 encodes a protein similar to mammalian interleukin-1 beta-converting enzyme. Cell 1993; 75: 641–652.
231. Zamzami N, Brenner C, Marzo I, Susin SA, Kroemer G: Subcellular and submitochondrial mode of action of Bcl-2-like oncoproteins. Oncogene 1998; 16: 2265–2282.
232. Zamzami N, Marchetti P, Castedo M, Zanin, Vayssiere JL, Petit PX, Kroemer G: Reduction in mitochondrial potential constitutes an early irreversible step of programmed lymphocyte death in vivo. J. Exp Med 1995; 181: 1661–1672.
233. Zamzami N, Susin SA, Marchetti P, Hirsch T, Gomez-Monterrey I, Castedo M, Kroemer G: Mitochondrial control of nuclear apoptosis. J Exp Med 1996; 183: 1533–1544.
234. Zou H, Henzel WJ, Liu X, Lutschg A, Wang X: Apaf-1, a Human Protein Homologous to C. elegans CED-4, Participates in Cytochrome c-Dependent Activation of Caspase-3. Cell 1997; 90: 405–413.

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