ArchivDeutsches Ärzteblatt25/2000Änderung der Arzneimittel-Richtlinien

BEKANNTGABEN DER HERAUSGEBER: Bundes­ärzte­kammer

Änderung der Arzneimittel-Richtlinien

Dtsch Arztebl 2000; 97(25): A-1771 / B-1497 / C-1395

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LNSLNS Der Bundes­aus­schuss der Ärzte und Krankenkassen hat in seiner Sitzung am 16. Februar 2000 beschlossen, die Anlage 4 der Richtlinien des Bundes­aus­schusses der Ärzte und Krankenkassen über die Verordnung von Arzneimitteln in der vertragsärztlichen Versorgung (Arzneimittel-Richtlinien/AMR) in der Fassung vom 31. August 1993 (BAnz.
S. 11 155), zuletzt geändert am 3. August 1998 (BAnz. S. 14 491), Anlage 4 zu-
letzt geändert am 10. 12. 1999 (BAnz
S. 5 777f) wie folgt zu ändern bzw. zu ergänzen.
1. Clopidogrel
(z. B. Plavix®, Iscover®)

Indikation
Verminderung arteriosklerotischer Ereignisse (Myokardinfarkt, ischämischer Schlaganfall, vaskulär bedingter Tod) bei Patienten mit bekannter symptomatischer Arteriosklerose, definiert durch einen ischämiebedingten Schlaganfall (7 d bis 6 Mon zurückliegend), Myokardinfarkt (bis 35 d zurückliegend) oder nachgewiesene PAVK.
Im Handel sind zwei Präparate als Filmtabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 75 mg Clopidogrel (Iscover®, Plavix®). Die Salzform ist in beiden Präparaten als Hydrogensulfat identisch.

Wirkung
Clopidogrel hemmt irreversibel die Thrombozyten-Aggregation durch selektive Bindung an den mit der Adenylatcyclase gekoppelten ADP-Rezeptor an der Thrombozyten-Oberfläche. Dadurch wird die Bindung von Fibrinogen an die Plättchenoberfläche unterdrückt. Clopidogrel interagiert nicht direkt mit dem GP IIb/IIIa-Rezeptor auf der Plättchenoberfläche.

Wirksamkeit
Obwohl in mehreren kleineren Studien die Wirksamkeit von Clopidogrel (Clop) bereits nachgewiesen wurde, ist der therapeutische Vergleich mit Acetylsalicylsäure (ASS) in der CAPRIE-Studie an 19 185 Patienten über einen Zeitraum von knapp zwei Jahren mit nachgewiesenen arteriosklerotischen Prozessen von besonderem Gewicht. Verglichen wurde die Wirksamkeit von Tagesdosen von 75 mg Clop mit 325 mg ASS. Primärer kombinierter Endpunkt war das Auftreten von ischämischem Insult, Myokardinfarkt oder Tod durch ein vaskuläres Ereignis. Ischämische Ereignisse traten pro Jahr bei 5,32 Prozent (n = 9 599; Clop) vs. 5,83 Prozent (n = 9 586; ASS) auf (p = 0,043), davon tödliche Ereignisse insgesamt bei 32,8 Prozent (Clop) vs. 31,4 Prozent (ASS). Damit verhinderte die Clopidogrelbehandlung jährlich 24 größere Ereignisse pro 1 000 Patienten, während es unter ASS nur 19 Ereignisse waren. Ohne Unterschied war einer der sekundären Endpunkte, die Gesamtmortalität, in beiden Gruppen (3,05 vs. 3,11 Prozent pro Jahr; Clop vs. ASS). Eine Überlegenheit von Clopidogrel über ASS bzgl. der primären Endpunkte zeigte sich bei der gesonderten Betrachtung von Subgruppen bei Patienten mit vorbestehender PAVK (3,71 vs. 4,86 Prozent; Clop vs. ASS; p = 0,0028), nicht aber bei solchen mit vorherigem Myokardinfarkt oder Schlaganfall.
In CAPRIE waren Neutropenien unter Clopidogrel nicht häufiger als unter ASS (0,1 Prozent vs. 0,17 Prozent, Clop vs. ASS). Gegenüber Ticlopidin weist Clopidogrel nach der derzeitigen Studienlage Vorteile auf, weil es in geringeren Dosen stärker wirksam ist und Neutropenien bzw. Leukozytenstürze weniger häufig auslöst (0,1 vs. 0,9 Prozent; Clop vs. Ticlopidin).

Risiken –
ggf. Vorsichtsmaßnahmen
Unerwünschte Wirkungen: gelegentlich Blutungen (Magen-Darm, Unterhautgewebe, Nasenbluten, Hämaturie, Blutungen in die Konjunktiven), Neutropenien sehr selten (< 0,1 Prozent der bisher Behandelten), gastrointestinale Beschwerden (Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, selten Obstipation) bei insgesamt 15 Prozent der in der CAPRIE-Studie behandelten Patienten. Hautrötungen (und selten Hautausschläge) treten bei etwa sechs Prozent der Patienten auf. Benommenheit, Schwindel und Parästhesien sind selten.
Kontraindiziert bei schweren Funktionsstörungen der Leber, akuten Blutungen (z. B. aus Magen-Duodenal-Ulzera oder intrakraniellen Blutungen). Die Gabe innerhalb der ersten Tage nach einem Myokardinfarkt oder ischämischen Insult, nach PTCA, Bypass-Operation, anderen operativen Eingriffen oder bei instabiler Angina pectoris ist nur unter streng kontrollierten Bedingungen möglich.
Begleitbehandlung: Bei Behandlung mit anderen Antikoagulantien (Acetylsalicylsäure, Heparin, Hirudin, Kumarin-Antikoagulantien), nichtsteroidalen Antirheumatika oder nach einer fibrinolytischen Therapie ist auf eine erhöhte Blutungsgefahr zu achten und deshalb die Behandlung mit Clopidogrel gegebenenfalls nicht einzuleiten.

Empfehlungen zur wirtschaftlichen Verordnungsweise
Angesichts der fast identischen Wirksamkeit von Clopidogrel und Acetylsalicylsäure sowie der hohen Kosten (s. Tabelle 1) sollte die Indikationsstellung für Copidogrel sehr restriktiv erfolgen, zumal Langzeiterfahrungen bzw. Studienergebnisse über eine lebenslange Einnahme noch nicht vorliegen. Nach wie vor sollte Acetylsalicylsäure zur prophylaktischen Behandlung von Zuständen nach einem Myokardinfarkt oder ischämischen Insult im Sinne der Verhinderung eines Zweitereignisses verwendet werden. Ausgenommen davon wären durch ASS ausgelöste Unverträglichkeitserscheinungen einschließlich Allergien oder Asthma bronchiale. !
In jedem Fall sollte eine Neueinstellung auf Ticlopidin – wenn ASS nicht indiziert ist – durch Clopidogrel ersetzt werden, um die gefahrvollen Neutropenien zu vermeiden.
Zusammenfassend stellt Clopidogrel eine Alternative zu Acetylsalicylsäure für die Langzeit-Anwendung als Thrombozyten-Aggregationshemmer dar, wobei die geringfügig bessere Wirksamkeit bei unterschiedlichem Nebenwirkungs-Profil anzuführen ist, jedoch die erheblich höheren Kosten zu berücksichtigen sind.

Kosten
Clopidogrel ist in Form von N3-Packungen mit 84 Tabletten à 75 mg zu einen Preis von 469,59 DM im Handel. Rechnet man mit Tagesdosen von einer Tablette täglich, ergeben sich jährliche Behandlungskosten von 2 040,48 DM. Im Vergleich dazu kostet die jährliche Behandlung mit Acetylsalicylsäure bei Verordnung von N3-Packungen und bei Gabe von 300 mg täglich im günstigsten Fall 32,85 DM. Clopidogrel ist demnach um mehr als 62-mal teurer.
2. Zanamivir
(z. B. Relenza®)

Indikation
In Deutschland ist Zanamivir seit dem 1. Oktober 1999 zur Behandlung der Influenza A und B bei Erwachsenen und Jugendlichen ab zwölf Jahren mit typischen Grippe-Symptomen, wenn Influenza in der Region zirkuliert, unter dem Namen Relenza® im Handel. Es ist ausschließlich zur Behandlung und nicht zur Prophylaxe zugelassen. Zanamivir wird zweimal täglich über fünf Tage inhaliert. Die Behandlung sollte so früh wie möglich innerhalb von 48 Stunden nach Einsetzen der ersten Symptome beginnen.

Wirkungen
Zanamivir ist ein selektiver, kompetitiver Hemmstoff des Enzyms Neuraminidase, das sich auf der Oberfläche der Influenza-Viren befindet. Die virale Neuraminidase spielt u. a. eine wichtige Rolle bei der Freisetzung von neu gebildeten Viren aus infizierten Zellen. Durch die Blockade kann das Virus sich nicht von der Zelle lösen und somit keine weiteren Zellen infizieren. Zudem scheint der Zugang der Viren durch den Mucus zur Oberfläche von Epithelzellen beeinträchtigt zu werden, sodass eine Virusinfektion anderer Zellen erschwert wird und die Replikation auf das Oberflächenepithel des Respirationstraktes begrenzt bleibt.

Wirksamkeit
In drei Placebo-kontrollierten Studien der Phase III mit über 1 500 Patienten waren ca. 1 160 mit Grippeviren infiziert, davon 89 Prozent mit Influenza A und elf Prozent mit Influenza B. Primärer Endpunkt der Untersuchungen war die Zeit bis zur Symptomerleichterung. Zwei Studien konnten eine signifikante Überlegenheit der Zanamivirbehandlung gegenüber Placebo nachweisen, während die größte Studie ebenso wie eine kleinere Phase II Untersuchung kein Signifikanzniveau erreichte. Eine kombinierte Analyse aller behandelten Patienten zeigte im Median eine Reduktion der subjektiven Grippesymptome um 1,5 Tage. Ein Behandlungserfolg bei Patienten mit afebrilem Krankheitsbild (< 37,8 C) ist nicht dokumentiert worden. Risikopatienten, die eine erhöhte Komplikations- und Mortalitätsrate bei Influenza aufweisen, wie Säuglinge, Kleinkinder, ältere Personen, Patienten mit prädisponierenden Grunderkrankungen wie eingeschränkte Lungenfunktion, angeborenen oder erworbenen Herzkrankheiten und Immundefekten, wurden nur in geringer Anzahl in die Untersuchung eingeschlossen, sodass valide Aussagen bezüglich der Wirksamkeit bei diesen besonders gefährdeten Patientengruppen fehlen.
Das Ausmaß der Resistenzentwicklung bei klinischer Anwendung ist noch unklar.

Risiken –
ggf. Vorsichtsmaßnahmen
Die Substanz erwies sich als gut verträglich. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse betrafen typische Anzeichen und Symptome der Influenza. Allerdings liegen bisher keine ausreichenden Erfahrungen zur Verträglichkeit bei Patienten über 65 und unter zwölf Jahren sowie insbesondere mit chronisch pulmonalen Erkrankungen vor.
Kontraindiziert ist Zanamivir bei bekannter Überempfindlichkeit gegen einen der Bestandteile des Medikamentes. Während der Stillzeit wird die Anwendung nicht empfohlen. Auch während der Schwangerschaft ist Vorsicht geboten.
Für Kinder unter zwölf Jahren ist die Wirksamkeit und Verträglichkeit bisher nicht ausreichend geprüft.

Empfehlungen zur wirtschaftlichen Verordnungsweise
Klinisch ist z. Zt. zu Beginn eines fieberhaften Infekts die exakte Diagnose einer Influenza A oder B unter Praxisbedingungen nicht zu stellen. Voraussetzung für den Einsatz von Zanamivir ist jedoch die frühzeitige klinische Diagnose einer echten Influenza A oder B.
Bisher ist, anders als für die Impfung, eine Reduktion von Komplikationen und Sterblichkeit in der Gruppe der Risikopatienten nicht belegt. Die Wirksamkeit setzt einen fehlerfreien Gebrauch des Diskhalers voraus, was eine hinreichende Schulung des Patienten bedingt. Die Daten zur Influenza B sind spärlich.
Die Behandlung mit Zanamivir ist, außer in besonderen Fallkonstellationen (z. B. bei Patienten, die aufgrund individueller Unverträglichkeit nicht geimpft werden können oder bei einer Epidemie mit nachgewiesenem Virusshift) nicht zweckmäßig.

Kosten
Die fünftägige Anwendung von Zanamivir (zweimal täglich zwei Inhalationen) dient der Behandlung der aktuellen Infektion und bietet, anders als die Impfstoffe, keinen Schutz vor einer erneuten Infektion in der gleichen Saison.
Zur Prophylaxe ist Zanamivir in Deutschland nicht zugelassen und kann eine Grippeschutzimpfung nicht ersetzen.
Die Änderung der Richtlinien tritt am Tage nach der Bekanntmachung im Bundesanzeiger in Kraft.

Köln, den 16. Februar 2000


Bundes­aus­schuss der
Ärzte und Krankenkassen

Der Vorsitzende
J u n g


Tabelle 1
Kosten
Wirkstoff Stärke/Packungsgröße DDD Preis(-intervall)
ASS 300 mg/2 × 50 St. bzw. 100 St.
Ticlopidin 2 × 250 mg/90 St. bzw. 100 St.
Clopidogrel 75 mg/84 St.
Stand: 15. 1. 2000


Tabelle 2
Kosten der einmaligen Behandlung
Packungsgröße Kosten pro Behandlung(DM)
Relenza® (nur Behandlung) 5 × 4 Einzeldosen 58,19
Stand: 14. 1. 2000
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