ArchivDeutsches Ärzteblatt26/2000Ionenkanalerkrankungen – allgemeine Charakteristika und Pathomechanismen

MEDIZIN: Die Übersicht

Ionenkanalerkrankungen – allgemeine Charakteristika und Pathomechanismen

Dtsch Arztebl 2000; 97(26): A-1826 / B-1542 / C-1438

Lehmann-Horn, Frank; Lerche, Holger; Mitrovic, Nenad; Jurkat-Rott, Karin

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LNSLNS Der Begriff Ionenkanalerkrankung umfasst eine heterogene Gruppe von Erbkrankheiten, die klinisch meist durch episodisch auftretende Erregungsstörungen der Muskulatur oder des Nervensystems charakterisiert sind. Typischerweise können Attacken durch bestimmte Trigger provoziert werden. Die Ursache sind Mutationen in Ionenkanalgenen, die ein verändertes Schaltverhalten, das heisst ein vermehrtes oder vermindertes Öffnen der membranständigen Kanalproteine bewirken und dadurch die Erregbarkeit des betroffenen Gewebes beeinflussen. Die bekanntesten Beispiele bisher identifizierter Ionenkanalerkrankungen sind Skelettmuskelerkrankungen (die Myotonien und periodischen Paralysen sowie die maligne Hyperthermie), zentralnervöse Erregungsstörungen (die episodischen Ataxien, die familiäre hemiplegische Migräne sowie drei Formen dominant erblicher Epilepsien) und kardiale Arrhythmien (die Long-QT-Syndrome und das idiopathische Kammerflimmern). Der erste Teil des Beitrags gibt einen Überblick über die allgemeinen klinischen Charakteristika, die Pathophysiologie und die Entdeckung von Ionenkanalerkrankungen.
Schlüsselwörter: Ionenkanal, molekulare Genetik, Kopplungsanalyse, Elektrophysiologie, Patch-Clamp

Channelopathies – General Clinical Characteristics and Pathophysiology
Channelopathies comprise a heterogeneous group of hereditary disorders, which in most cases are clinically characterized by episodes of disturbed excitability of nerve or muscle cells. Such episodes are typically provoked by certain triggers. These diseases are caused by mutations in ion channel encoding genes inducing changes in channel gating, i. e. more or less frequent openings of the membrane-spanning channel proteins that influence the excitability of the affected tissue. Well known examples of identified channelopathies are diseases of skeletal muscle (the myotonias, periodic paralyses and malignant hyperthermia), central nervous system disorders of excitability (the episodic ataxias, familiar hemiplegic migraine, as well as three forms of dominantly inherited epilepsies) and cardiac arrhythmias (the long-QT syndromes and idiopathic ventricular fibrillation). The first part of the article gives an overview about the generell clinical characteristics, the pathophysiology and the identification of ion channel disorders.
Key words: Ion channel, molecular genetics, linkage analysis, electrophysiology, patch clamp

Die Ionenkanalerkrankungen sind seltene Erbkrankheiten mit interessantem Modellcharakter für die Pathophysiologie und Therapie der sehr viel häufiger auftretenden, sporadischen Erkrankungen mit ähnlicher Symptomatik. Sie sind klinisch durch ein episodisches Auftreten von für die jeweilige Erkrankung typischen Funktionsstörungen der Skelett- oder Herzmuskulatur, des Zentralnervensystems oder selten anderer Gewebe gekennzeichnet. Während eines Anfalls kommt es meist zu einer unwillkürlich auftretenden Hyper- oder Hypoexzitabilität des betroffenen Gewebes, die sich in Herzrhythmusstörungen, Muskelsteifigkeit, Lähmungen, Ataxie, Migräne oder epileptischen Anfällen äußern können (Grafik). In nicht primär erregbaren Organen, wie der Niere, können Mutationen in Ionenkanälen Elektrolytstörungen oder Nierensteine hervorrufen. Häufig lassen sich die Symptome durch bestimmte Trigger provozieren, wie zum Beispiel durch körperliche Anstrengung oder Aufnahme von kohlenhydratreicher Nahrung. Im anfallsfreien Intervall sind die Patienten oft unauffällig. Bei einigen Erkrankungen kann sich jedoch im Verlauf eine Degeneration des betroffenen Gewebes entwickeln, was zum Beispiel zu langsam progredienten Muskelatrophien, Ataxie oder Nystagmus führt. Hinweis für das Vorliegen einer solchen Erkrankung ist neben der geschilderten Symptomatik eine positive Familienanamnese. Charakteristika von Ionenkanalerkrankungen sind im Textkasten aufgeführt. Den Erkrankungen liegen Mutationen in Genen zugrunde, die für verschiedene, gewebespezifische Ionenkanäle kodieren. So gibt es zum Beispiel zwei verschiedene Gene für den spannungsgesteuerten Natriumkanal der Skelett- und Herzmuskulatur. Patienten mit Mutationen im skelettmuskulären Natriumkanalgen leiden an Muskelsteifigkeit (Myotonie) oder episodisch auftretenden Lähmungen (periodischen Paralysen) (10, 13), solche mit Mutationen im Herzmuskelkanalgen am so genannten „Long-QT-Syndrom“, einer lebensgefährlichen Herzrhythmusstörung (6). Keiner der Patienten leidet jedoch unter zentralnervösen Erregungsstörungen, wie epileptischen Anfällen, weil im Gehirn wiederum andere, wenn auch sehr ähnliche, spannungsgesteuerte Natriumkanäle exprimiert werden. Eine der drei erblichen Epilepsien, bei denen der Gendefekt bereits identifiziert wurde, ist jedoch ebenfalls eine Natriumkanalerkrankung (21). Hier ist eine kleine Untereinheit des Natriumkanals mit modulierenden Eigenschaften betroffen, die in allen erregbaren Geweben exprimiert wird (Skelett- und Herzmuskulatur sowie peripheres und zentrales Nervensystem) (3). Die durch die Mutation hervorgerufenen Veränderungen sind jedoch so gering, dass es nur in dem empfindlichsten Organ, dem zentralen Nervensystem, zu Symptomen kommt, und zwar zu Fieberkrämpfen und im Verlauf des Lebens zu weiteren epileptischen Anfällen.
Modelle für ähnliche, sporadische Erkrankungen
Bei bekanntem Gendefekt lässt sich bei den Ionenkanalerkrankungen die Pathophysiologie mithilfe elektrophysiologischer Techniken (Voltage-Clamp, Patch-Clamp), die eine genaue Funktionsanalyse der mutierten Ionenkanäle bis auf die molekulare Ebene erlauben, detailliert aufklären. Das weist diesen Erkrankungen eine besondere Rolle bei der Erforschung von Erbkrankheiten zu und macht sie zu interessanten Modellkrankheiten, durch die auch neue Therapiestrategien für die viel häufiger auftretenden sporadischen Formen ähnlicher Erkrankungen entwickelt werden können. Als Beispiel seien hier die familiären Epilepsien genannt. Bei der Suche nach dem Gendefekt der benignen Neugeborenenkrämpfe fand man Mutationen in zwei bisher nicht bekannten, hirnspezifischen Kaliumkanälen (1, 4, 20). Der durch die Mutationen verminderte Kaliumstrom verursacht eine Übererregbarkeit und damit klinisch epileptische Anfälle (1, 11, 19). Die neu entdeckten Kanäle sind auch therapeutisch interessant, da ihre Aktivierung eine potente antiepileptische Wirkung haben sollte und damit eine Grundlage für die Entwicklung innovativer Antiepileptika geschaffen wurde. Ferner könnten weniger schwerwiegende Mutationen in diesen Genen zur Pathogenese anderer, polygen erblicher Epilepsieformen beitragen. Ein weiteres Beispiel ist die Migräne. Durch die Identifikation des Gendefekts bei der seltenen familiären hemiplegischen Migräne (15), hat man erstmals einen gezielten Ansatzpunkt für die komplizierten pathophysiologischen Zusammenhänge der Migräne im Allgemeinen. Auch der hier betroffene neuronale Calciumkanal ist therapeutisch-pharmakologisch von höchstem Interesse.
Pathologische Störungen der elektrophysiologischen Erregung
Ionenkanäle sind membranständige Proteine, die selektive Poren für Na+-, K+-, Cl-- oder Ca2+-Ionen bilden und die Grundlage der elektrischen Erregbarkeit von Nerven- und Muskelzellen darstellen. Sie vermitteln über die Umwandlung von Sinnesreizen in Rezeptorpotenziale die Kommunikation mit der Umwelt und leiten Nachrichten innerhalb des Körpers über Aktionspotenziale und synaptische Übertragungsvorgänge weiter. An Effektororganen wie dem Herz- oder Skelettmuskel setzen sie das elektrische Signal, das Aktionspotenzial, in eine mechanische Muskelkontraktion um. Es erfordert eine präzise Steuerung des Schaltverhaltens, dass heißt des Öffnens und Schließens von Ionenkanälen, um den korrekten Ablauf solcher Vorgänge zu garantieren. Bei der Fortleitung des Aktionspotenzials ist es die Membranspannung, die das Schaltverhalten von Natrium- und Kaliumkanälen über spezifische Konformationsänderungen der Proteine kontrolliert; bei synaptischen Übertragungsvorgängen sind es Liganden, wie das Acetylcholin. Zudem sind Ionenkanäle an vielen anderen Regulationsvorgängen von nicht primär elektrisch erregbaren Zellen beteiligt, bei denen sie über intrazelluläre Botenstoffe oder auch das Zellvolumen geschaltet werden.
Aufgrund dieser fundamentalen Bedeutung von Ionenkanälen ist zu erwarten, dass Mutationen in Kanalproteinen zu pathologischen Störungen der elektrophysiologischen Erregbarkeit führen. Es mag erstaunen, dass Patienten mit Mutationen in hochkonservierten und funktionell bedeutsamen Regionen eines so spezifischen Proteins, wie zum Beispiel dem muskulären, spannungsgesteuerten Natriumkanal, überhaupt lebensfähig sind. Die messbaren Veränderungen im Schaltverhalten des Natriumkanals sind dementsprechend klein. Über lange Zeit kann die durch eine Mutation hervorgerufene, geringfügige Störung durch gegenregulatorische Mechanismen kompensiert werden – wie im Fall der Natriumkanalerkrankungen ein vermehrter Natriumeinstrom durch die Na/K-ATPase ausgeglichen werden kann. Erst wenn ein zusätzlicher Faktor hinzutritt, zum Beispiel eine Membrandepolarisation durch einen Kaliumanstieg im Serum nach Muskelarbeit (Trigger!), gerät das System aus dem Gleichgewicht und die Störung wird klinisch manifest. In unserem Beispiel kommt es durch einen vermehrten Natriumeinstrom zu einer Depolarisation der Zellmembran, die bei geringer Ausprägung eine Übererregbarkeit und damit Muskelsteifigkeit (Myotonie) und bei starker Ausprägung eine Untererregbarkeit, somit eine Lähmung zur Folge hat. Dieser Pathomechanismus bedingt das typische attakkenförmige oder episodische Auftreten der klinischen Symptomatik bei den Ionenkanalerkrankungen.
Oft sind die pathologischen Erregungsstörungen harmlos und bedürfen keiner besonderen Behandlung. Ein Beispiel einer schwerwiegenden Natriumkanalmutation („G1306E“, siehe auch Teil 2 des Beitrags: Ionenkanalerkrankungen – Krankheitsbilder), beweist jedoch, wie nahe an der Lebensunfähigkeit Ionenkanalerkrankungen liegen können. Bei Patienten mit dieser Mutation traten Attacken mit Ateminsuffizienz aufgrund einer starken Myotonie der Atemmuskulatur auf. Die Patienten wurden zum Teil zyanotisch am Boden liegend aufgefunden und die Fehldiagnose lautete nicht selten Epilepsie. Wenn man sie mit dem Antiepileptikum Carbamazepin behandelte, half dies tatsächlich, weil die Substanz die pathologisch immer wieder öffnenden Natriumkanäle auch in der Skelettmuskulatur blockiert. Seit der Entdeckung der Mutation im muskulären Natriumkanal (12) werden solche Patienten mit dem spezifischer blokkierenden Lokalanästhetikum/Antiarrhythmikum Mexiletin behandelt, was die Myotonie effektiv unterdrückt.
Identifikation von Ionenkanalerkrankungen
Für die Entdeckung krankheitsverursachender Mutationen in Ionenkanälen waren, beziehungsweise sind zwei experimentelle Ansätze von entscheidender Bedeutung. Zum einen lassen sich Veränderungen im Schaltverhalten von Ionenkanälen mit elektrophysiologischen Techniken sehr gut charakterisieren. Schon in den sechziger Jahren wurde an Skelettmuskelpräparaten von myotonen Ziegen eine deutlich reduzierte Chloridleitfähigkeit beschrieben (2), was später auch für die analoge Erkrankung beim Menschen, die Myotonia congenita (Becker und Thomsen), bestätigt werden konnte (14, 18). Im Gegensatz dazu fand man in Muskelbiopsaten von Patienten mit Paramyotonia congenita (Eulenburg) und hyperkaliämischer periodischer Paralyse (Gamstorp) eine vermehrte Leitfähigkeit für Natriumionen (8, 9). Die für diese Ionenkanäle kodierenden Gene waren sehr gute Kandidaten für die ursächlichen Mutationen der beschriebenen Erbkrankheiten.
Jedoch erst durch die Anwendung der Molekulargenetik, der zweiten wichtigen Technik in der Ionenkanalforschung, wurde es möglich, diese Hypothese zu beweisen. Ganz entscheidend war dabei die gezielte Suche nach großen Familien mit vielen betroffenen Individuen. Durch Kopplungsanalysen in solchen Familien wurden die Mutationen auf dem Genom lokalisiert, die verantwortlichen Gene für den muskulären Natrium- und den Chloridkanal wurden kloniert und schließlich auch die Mutationen nachgewiesen (7, 10, 13, 16). Die Myotonien und
die hyperkaliämische periodische Paralyse waren somit die ersten entdeckten Ionenkanalkrankheiten.
Der letztendliche Beweis, dass die gefundenen Mutationen tatsächlich krankheitsverursachend sind, gelang wiederum mit einer elektrophysiologischen Methode, der Patch-Clamp-Technik. Durch Expression der mutierten Kanäle in geeigneten Zellkultursystemen und Vergleich ihres Schaltverhaltens mit dem des Wildtypkanals wurde bewiesen, dass die Mutationen die oben beschriebene Verringerung der Chloridleitfähigkeit beziehungsweise den Anstieg der Natriumleitfähigkeit tatsächlich verursachen (5, 10, 13, 17). Neue Ionenkanalerkrankungen wurden beziehungsweise werden meist auf genetischem Weg gefunden. Bei klinisch identifizierten familiär gehäuft auftretenden Syndromen mit typischerweise episodischen zentralen oder peripheren Erregungsstörungen, wie epileptischen Anfällen, episodischen Ataxien, paroxysmalen Dystonien oder Migräne, Herzrhythmusstörungen, werden die Veränderungen des Erbguts durch molekulargenetische Untersuchungen identifiziert. Der Familienanamnese kommt bei der Suche nach großen Familien mit möglichst vielen betroffenen Individuen eine Schlüsselrolle zu, wobei ein Mendelscher Erbgang der Erkrankung auf eine spezifische erbliche Ursache einer Funktionsstörung hinweist. Durch systematische Kopplungsanalysen in geeigneten Familien werden mögliche genetische Veränderungen zunächst auf dem Genom lokalisiert. Dabei macht man sich polymorphe Abschnitte der genomischen DNA zunutze, die als so genannte Marker dienen, und eruiert, ob ein bestimmter Marker bei allen betroffenen Familienmitgliedern gleich ist, also mit dem klinischen Phänotyp „kosegregiert“. Wenn in dieser Region entsprechende Kandidatengene vorhanden sind, werden diese auf vorhandene Mutationen überprüft, sonst wird versucht, neue Gene in der Region und dann die Mutationen zu identifizieren. Zum Beweis einer krankheitsverursachenden Mutation spielt der Nachweis einer pathophysiologisch bedeutsamen Funktionsänderung des mutierten Ionenkanals eine besondere Rolle. Dieser erfolgt durch die Expression der Mutanten in geeigneten Zellsystemen und die funktionelle Charakterisierung der genetisch veränderten Ionenkanäle mit elektrophysiologischen Techniken.
Eine Übersicht über die molekulargenetischen und klinischen Daten der Kanalkrankheiten der Skelett- und Herzmuskulatur und des Nervensystems, also der Erregungsstörungen, gibt die Tabelle. In Teil 2 des Beitrags: Ionenkanalerkrankungen – Krankheitsbilder, der in Heft 27 erscheinen wird, werden die aufgeführten Krankheitsbilder genauer dargestellt.
Ausblick
Die ständig wachsende Gruppe der Kanalkrankheiten verdient besondere Aufmerksamkeit, da – wie bei keiner anderen Gruppe von Erbkrankheiten – die Pathophysiologie durch eine Kombination aus Molekulargenetik und Elektrophysiologie detailliert aufgeklärt werden kann. Die Kenntnis des Pathomechanismus macht die meist seltenen Ionenkanalerkrankungen zu interessanten Modellen für häufigere Erkrankungen mit gleicher oder ähnlicher Symptomatik, und für das Verständnis der molekularen Physiologie. Es bleibt zu hoffen, dass durch die Identifikation neuer Kanalerkrankungen, beziehungsweise der krankheitsverursachenden Gene und deren Funktion, neue pathophysiologische und therapeutische Konzepte entstehen werden, wie dies zum Beispiel für die Epilepsien und die Migräne nun möglich ist. Grundlage solcher Studien ist eine genaue klinische Charakterisierung solcher Erkrankungen und die gezielte Suche nach Familien, in denen episodische Erregungsstörungen gehäuft vorkommen.

Zitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 2000; 97: A-1826–1831
[Heft 26]

Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das über den Sonderdruck beim Verfasser und über das Internet (www.aerzteblatt.de) erhältlich ist.

Anschrift für die Verfasser
Prof. Dr. med. Frank Lehmann-Horn
Abteilung für Angewandte Physiologie
Universität Ulm
Albert-Einstein-Allee 11
89081 Ulm
E-Mail: frank.lehmann-horn@medizin. uni-ulm.de

1 Abteilung für Angewandte Physiologie (Leiter: Prof. Dr. med. Frank Lehmann-Horn) der Universität Ulm
2 Abteilung für Neurologie (Leiter: Prof. Dr. med. Albert C. Ludolph) der Universität Ulm

Symbolische Darstellung der durch Ionenkanalmutationen bedingten Erregungsstörungen Myotonie, Epilepsie, Migräne mit Aura und kardiale Arrhythmie. Illustration: Mareike Alberts

Charakteristika von Ionenkanalerkrankungen
- Meist Erregungsstörungen von Nerven- oder Muskelzellen
- Attacken- oder episodenförmiges Auftreten
- Häufig anfallsprovozierende Trigger
- Interiktal häufig unauffälliger Befund
- Positive Familienanamnese

Tabelle
Übersicht über die bekannten Ionenkanalerkrankungen der Skelettmuskulatur, des Nervensystems und der Herzmuskulatur
Erkrankungen der Skelettmuskulatur
Erkrankung Locus Gen und Genprodukt Erbgang, Symptomatik
Myotonia congenita 7q35 CLCN1 ar (Becker), ad (Thomsen); generalisierte
Becker und Thomsen Skelettmuskulärer Cl–-Kanal Myotonie, Warm-up-Phänomen,
(RGM, MC) CIC-1 Muskelhypertrophie, transiente Schwäche (Becker)
Paramyotonia ad; paradoxe Myotonie, in Kälte Muskelsteifigkeit
congenita (PC) gefolgt von Schwäche/Lähmungen
Kaliumsensitive ad; generalisierte Myotonie variabler Ausprägung,
Myotonie (PAM) Aggravation nach Kaliumgabe, keine Schwäche
Hyperkaliämische ad; episodisch auftretende, meist generalisierte
periodische Paralyse Lähmungen, in der Attacke erhöhtes Serumkalium,
(HyperPP) Trigger durch Ruhe nach körperlicher Anstrengung
oder Kaliumgabe
Hypokaliämische 1q32 CACNA1S ad; episodisch auftretende, meist generalisierte
periodische Paralyse a1S-Untereinheit des Lähmungen, in der Attacke erniedrigtes Serum-
(HypoPP) skelettmuskulären L-Typ- kalium, Trigger durch glucosereiche Nahrung
Ca2+-Kanals (DHP-Rezeptor) oder auch nach körperlicher Anstrengung
19q12–q13 RYR1
Calciumfreisetzungskanal
(Ryanodinrezeptor)
1q32 CACNA1S
a1S-Untereinheit des
skelettmuskulären L-Typ-
Ca2+-Kanals (DHP-Rezeptor)
Central Core 19q12-q13 RYR1 ad; kongenitale Strukturmyopathie mit charakteri-
Myopathie Calciumfreisetzungskanal stischen „central cores“, Hypotonie, Schwäche,
(Ryanodinrezeptor) knöchernen Deformitäten und Anlage zu MH
2q24-32 CHRNA1
a1-Untereinheit des skelett-
muskulären nACHR
17q11-12 CHRNB1
b1-Untereinheit des skelett-
muskulären nACHR
17p13.1 CHRNE ad oder ar; kongenitale, generalisierte oder lokale
e-Untereinheit des skelett- Muskelschwäche
muskulären nACHR
Erkrankungen des Nervensystems
Erkrankung Locus Gen und Genprodukt Erbgang, Symptomatik
Nächtliche Frontallap- 20q13 CHRNA4 ad; nächtliche Frontallappenanfälle
penepilepsie a4-Untereinheit des neurona-
len nACHR
Erkrankungen des Nervensystems
Erkrankung Locus Gen und Genprodukt Erbgang, Symptomatik
20q13 KCNQ2
neuronaler K+-Kanal
8q24 KCNQ3
neuronaler K+-Kanal
Generalisierte Epilepsie 19q13.1-2 SCN1B ad; Fieberkrämpfe und später afebrile, meist primär
mit Fieberkrämpfen plus b1-Untereinheit des span- generalisierte Anfälle
(GEFS+) nungsgesteuerten Na+-Kanals
Episodische Ataxie 12p13 KCNA1 ad; kinesiogen induzierte Episoden mit Ataxie von
Typ 1 (EA-1) K+-Kanal Kv1.1 Minutendauer, interiktale Myokymien
Episodische Ataxie ad; stressinduzierte Episoden mit Ataxie und Ver-
Typ 2 (EA-2) tigo von Stundendauer, interiktal Nystagmus und
manchmal Ataxie mit Kleinhirndegeneration
Familiäre hemiplegische ad; Migräne mit hemisymptomatischer bis zu
Migräne (FHM) hemiplegischer Aura, selten Ataxie und
Kleinhirndegeneration
Spinozerebelläre Ataxie ad; langsam progrediente, rein zerebelläre Ataxie
Typ 6 (SCA6) mit Nystagmus, Vertigo, Gangstörung und Klein-
hirndegeneration
Kongenitale stationäre Xp11.3 CACNAF xr; Nachtblindheit, Myopie, Strabismus
Nachtblindheit a1-Untereinheit des retinalen
L-Typ-Ca2+-Kanals
Familiäre 5q32 GLRA1 ad; kongenitale Flexorhypertonie im Wachzustand
Hyperekplexie/ a1-Untereinheit des im ersten Lebensjahr, verstärkter Schreckreflex,
Startle-Erkrankung Glycinrezeptors Hypokinesie, nächtliche Myklonien
Erkrankungen der Herzmuskulatur
Erkrankung Locus Gen und Genprodukt Erbgang, Symptomatik
11p15.5 KCNQ1
(LQT1) K+-Kanal KvLQT1
21q22.1-22.2 KCNE1
(LQT5) minK, b-Untereinheit zum
KvLQT1
7q35-36 HERG
(LQT2) K+-Kanal HERG
3p21 SCN5A
(LQT3) a-Untereinheit des herzmus-
kulären Na+-Kanals hH1
Brugada-Syndrom 3p21 SCN5A ad; ventrikuläre Arrhythmien/Kammerflimmern
(LQT3) a-Untereinheit des herzmus- mit Synkopen und plötzlichem Herztod
kulären Na+-Kanals hH1
ad, autosomal dominant; ar, autosomal rezessiv; xr, X-chromosomal rezessiv
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