ArchivDeutsches Ärzteblatt27/2000Arzneimittelprüfungen: Arzneimittelsicherheit in der Pädiatrie verbessern

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Arzneimittelprüfungen: Arzneimittelsicherheit in der Pädiatrie verbessern

Dtsch Arztebl 2000; 97(27): A-1877 / B-1584 / C-1404

Seyberth, Hannsjörg W.

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LNSLNS Die Pharmakotherapie bei Kindern stützt sich in weiten Teilen auf Daten, die nicht durch klinische Studien gesichert sind.

Die Pharmakotherapie erhält ihre rationale Grundlage durch den Nachweis der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit neuer Arzneimittel. Dieser muss im Rahmen klinischer Studien der Phase I bis III am Menschen erbracht werden, um die Zulassung eines neuen Medikamentes zu ermöglichen. Damit schlagen klinische Studien die Brücke zwischen Grundlagenforschung und klinischer Anwendung. Sie tragen wesentlich dazu bei, eine rationale Pharmakotherapie zu optimieren.
Bislang werden klinische Prüfungen fast ausschließlich an Erwachsenen durchgeführt, mit der Folge, dass für circa 70 Prozent der in der Pädiatrie verwendeten Medikamente keine gesicherten wissenschaftlichen Daten vorliegen (1, 2). Das Fehlen einer klinischen Prüfung im Kindes- und Jugendalter führt dazu, dass bestimmte Arzneimittel im Kindesalter nicht angewendet werden und damit Kindern potenziell wirksame Arzneistoffe vorenthalten werden (3). Dieses Defizit hat man bereits vor mehr als 30 Jahren erkannt. Damals wurde der Begriff der „therapeutischen Waisen“ geprägt (4). Neben der fehlenden Dokumentation der Wirksamkeit kann die Anwendung von Arzneimitteln ohne entsprechende Daten zur Unbedenklichkeit für Kinder und Jugendliche das Risiko unerwünschter Arzneimittelwirkungen erhöhen. Dies hat kürzlich eine prospektive Studie zum „off label use“ (Anwendung eines Arzneimittels außerhalb seiner zugelassenen Indikation) und zum „unlicensed use“ (Anwendung eines Arzneimittels in der zugelassenen Indikation, aber in modifizierter Darreichungsform) von Arzneimitteln bei Kindern belegt (5).
Die derzeitige Pharmakotherapie im Kindes- und Jugendalter stützt sich in weiten Teilen auf empirische, nicht durch klinische Studien gesicherte Daten. Die Gründe dafür sind vielfältig. Hier spielen das geringere Marktpotenzial im Vergleich mit Erwachsenen, die Schwierigkeit, bei selteneren Erkrankungen ausreichende Fallzahlen zu erzielen, sowie unbefriedigende ethische und juristische Rahmenbedingungen eine entscheidende Rolle (6). Darüber hinaus mangelt es an ausreichend geschulten und erfahrenen Leitern der klinischen Prüfung, an Prüfärzten, aber auch an „study nurses“.
Gebraucht werden qualifizierte Prüfärzte
Um diesem Mangel abzuhelfen, hat die Kommission für Arzneimittelsicherheit der Deutschen Gesellschaft für Kinderheilkunde und Jugendmedizin (DGKJ) in Zusammenarbeit mit dem Zentrum für Klinische Pharmakologie Tübingen/Stuttgart Ende letzten Jahres das „Curriculum Prüfarzt/-ärztin für Arzneimittelprüfungen in der Pädiatrie“ veranstaltet. Ziel des Seminars, das am Zentrum für Kinderheilkunde der Philipps-Universität in Marburg stattfand, war es, auf die spezielle Problematik der Pharmakotherapie im Kindesalter aufmerksam zu machen und einen Beitrag zur qualifizierten Ausbildung von Prüfärzten zu leisten. Es war bundesweit die erste Veranstaltung dieser Art.
Mit Blick auf die ethischen und juristischen Rahmenbedingungen klinischer Studien betonte Prof. Dr. med. Ingeborg Walter-Sack, Abteilung für Klinische Pharmakologie der Universität Heidelberg, dass Kindern und Jugendlichen als nicht einwilligungsfähigen Personen ein besonderer Schutz zukomme. Nach den Bestimmungen des Arzneimittel- und des Medizinproduktegesetzes müsse sich eine klinische Prüfung am gesundheitlichen Nutzen für die Kinder orientieren und sich auf die Entwicklungsstufe beziehen, in der das Arzneimittel therapeutisch gebraucht werde. Zudem dürfe eine Prüfung nur dann durchgeführt werden, wenn entsprechende Untersuchungen bei Erwachsenen keine ausreichenden Ergebnisse erwarten ließen. Dies bedeute, dass Kinder und Jugendliche rein wissenschaftlichen Studien (klinischen Experimenten) nicht unterzogen werden können. Gesunde Kinder dürfen, mit Ausnahme der Prüfung von Impfstoffen oder Diagnostika, nicht zu Studien herangezogen werden. Weitere Einzelheiten zur Prüfung von Arzneimitteln bei Kindern sind im deutschen Arzneimittelgesetz nicht explizit festgelegt. Sie können allenfalls aus den allgemeinen Bestimmungen abgeleitet werden. Aus diesem Grund, so Walter-Sack, kommen die zuständigen Ethikkommissionen der Länder oder der Universitäten bei der Bewertung, inwieweit eine Klinische Prüfung bei Kindern zulässig ist, im Einzelfall zu unterschiedlichen oder auch widersprüchlichen Beurteilungen.
In vielen Fällen werden Kindern Arzneimittel verabreicht, die für diese Altersgruppe offiziell nicht zugelassen sind. Zahlreiche dieser Arzneimittel haben sich auf der Basis empirischer Daten und jahrelanger Anwendung bewährt. In Einzelfällen liegen sogar Anwendungsdaten vor, die in wissenschaftlichen Fachzeitschriften publiziert wurden. Daher kann Kindern ein nicht zugelassenes Medikament, dessen Wirksamkeit eindeutig wissenschaftlich belegt ist, nicht vorenthalten werden. Das besagt auch ein Urteil des Oberlandesgerichts Köln vom 30. Mai 1990 (Az.: 27W 169/89), das das Verhältnis von ärztlicher Therapiefreiheit und Arzneimittelgesetz beleuchtet. Trotz fehlender Zulassung – in diesem Fall für Aciclovir zur Behandlung der Encephalitis –, aber ausreichender wissenschaftlicher Dokumentation, kann die Nichtanwendung eines Medikamentes im Kindesalter einen groben ärztlichen Behandlungsfehler darstellen, so die Kölner Richter.
Ein Ausweg aus diesem Dilemma kann derzeit nur darin bestehen, dass für Arzneimittel, deren Zulassung neu beantragt wird, im Fall einer vorhersehbaren pädiatrischen Anwendung entsprechende Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit vorgelegt werden müssen.
Entscheidend für die Pharmakotherapie im Kindes- und Jugendalter ist, so Prof. Dr. med. Hannsjörg Seyberth vom Zentrum für Kinderheilkunde der Universität Marburg, dass Kinder keine „kleinen Erwachsenen“ sind. Sie unterscheiden sich wesentlich in ihrer Physiologie und Pathophysiologie. Daraus können pharmakokinetische beziehungsweise -dynamische Veränderungen für Arzneistoffe resultieren (7, 8), die es notwendig machen, für diese Altersgruppen eine entsprechende Dosisanpassung vorzunehmen.
Die biometrische Planung einer pädiatrischen Klinischen Prüfung unterscheidet sich nicht von der für Erwachsene. Um interpretierbare Ergebnisse zu erlangen, muss der Arzt jedoch bereits vor der Erstellung eines Prüfplanes Zielkriterien definieren, betonte Prof. Dr. med. Helmut Schäfer vom Institut für medizinische Biometrie und Epidemiologie der Universität Marburg. Wichtig sei darüber hinaus eine valide Fallzahlabschätzung, denn die Rekrutierung von Kindern ist in der Regel komplizierter und aufwendiger als die von Erwachsenen.
Kinder müssen bei einer klinischen Prüfung häufig stationär in einer pädiatrischen Einrichtung betreut werden. Zudem müsse eine psychosoziale, kindgerechte Betreuung gewährleistet werden (6). Dies kann nur Personal leisten, dass im Umgang mit Kindern und Jugendlichen geschult ist. Das setzt voraus, dass der Prüfarzt und die betreuende „study nurse“ über pädiatrische klinische Erfahrung verfügen.
Nach Ansicht von Ursula Kern vom Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte erlangen Arzneimittelprüfungen auf internationaler Ebene zunehmende Bedeutung. Dies trifft in besonderem Maße für pädiatrische Studien zu, da bei seltenen Erkrankungen Kinder aus einem größeren geographischen Raum rekrutiert werden müssen, um ausreichende Fallzahlen zu erzielen.
Gérard Pons von der Universität René Descartes in Paris plädierte dafür, dass Pharmakokinetik und -dynamik auch in pädiatrischen Studien größere Anwendung finden. Mithilfe populationskinetischer Untersuchungen im Rahmen der Dosisfindung lasse sich beispielsweise die Zahl der benötigten Patienten für klinische Studien verringern (13). Am Beispiel von Fentanyl beziehungsweise Sufentanil zeigte Pons, dass sich Neugeborene hinsichtlich der benötigten wirksamen Dosis erheblich von älteren Kindern unterscheiden. Auch John van den Anker von der Universitätskinderklinik Rotterdam hat in eigenen klinischen Studien an Neugeborenen belegt, dass pharmakokinetische Untersuchungen eine elementare Bedeutung haben und für eine richtige Dosierung nicht per se Erwachsenendaten übertragen werden können (14, 15). Zudem müsse die physiologische Entwicklung von Enzym- und Rezeptorsystemen im Rahmen der Arzneimitteltherapie berücksichtigt und in klinischen Studien miterfasst werden (16).
In den USA sind bereits erste Schritte zur Verbesserung der Pharmakotherapie in der Pädiatrie unternommen worden. Dort hat man für die pharmazeutische Industrie durch die Verlängerung des Patentschutzes für innovative Arzneimittel einen finanziellen Anreiz geschaffen, Daten zur klinischen Prüfung bei Kindern vorzulegen (19). Eine entsprechende europäische Richtlinie steht bisher aus. Darüber hinaus besteht in den USA seit 1994 ein Netzwerk von pädiatrischen Zentren („Pediatric Pharmacology Research Unit Network“) mit dem Ziel, klinische Studien bei Kindern effizienter durchführen zu können und ausreichende Fallzahlen auch bei seltenen Erkrankungen zu erreichen (20, 21).
Internationale Kooperation
In Europa wurde das „European Network for Drug Investigation in Children“ gegründet (22). Die Einrichtung dient als Diskussionsforum und soll den internationalen und interdisziplinären Erfahrungsaustausch in der Pädiatrie fördern sowie die internationale Kooperation verbessern. In Deutschland hat die Kommission für Arzneimittelsicherheit der DGKJ in einem Memorandum auf die ungünstigen Rahmenbedingungen klinischer Prüfungen im Kindes- und Jugendalter aufmerksam gemacht (23). Außerdem wurde die Projektgruppe „Kinder in klinischen Prüfungen“ gegründet, die eine Initiative der Arbeitsgemeinschaft Angewandte Humanpharmakologie und der Kommission für Arzneimittelsicherheit ist. Sie soll Kinderärzte, Klinische Pharmakologen und Vertreter der pharmazeutischen Industrie zusammenführen (24). Primäres Anliegen ist es, Öffentlichkeit zu schaffen und nach US-amerikanischem Vorbild ein nationales Netzwerk pädiatrischer Zentren für die Arzneimittelprüfung in Deutschland aufzubauen.

Literatur bei den Verfassern

Anschrift für die Verfasser:
Prof. Dr. med. Hannsjörg W. Seyberth
Zentrum für Kinderheilkunde
Klinikum der Philipps-Universität
Deutschhausstraße 12
35033 Marburg

Die Autoren: Dr. med. Matthias Schwab vom Dr. Margarete Fischer-Bosch-Institut für Klinische Pharmakologie Stuttgart, Prof. Dr. med. Christoph H. Gleiter von der Abteilung Klinische Pharmakologie der Universität Tübingen (gefördert durch das BMBF FKZ 01EC9405), Christoph Brochhausen und Prof. Dr. med. Hannsjörg W. Seyberth vom Zentrum für Kinderheilkunde, Klinikum der Philipps-Universität, Marburg

Entscheidend für die Pharmakotherapie bei Kindern ist, dass sie keine „kleinen Erwachsene“ sind. Foto: BilderBox
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