ArchivDeutsches Ärzteblatt27/2000Deutliche Zunahme des Adenokarzinoms im Ösophagus

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Deutliche Zunahme des Adenokarzinoms im Ösophagus

Dtsch Arztebl 2000; 97(27): A-1896 / B-1628 / C-1512

Bollschweiler, Elfriede; Hölscher, Arnulf H.

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LNSLNS Zusammenfassung
Gastroenterologen und Chirurgen treffen immer häufiger auf Patienten mit einem Adenokarzinom der Speiseröhre. Während in der Forschung an den Fragestellungen zum Thema Barrett-Karzinom gearbeitet wird, erfolgt im klinischen Alltag häufig keine Unterscheidung zwischen Plattenepithel- und Adenokarzinom des Ösophagus. Auf der Basis der klinischen Daten allein, lässt sich keine Aussage über eine mögliche Zunahme dieser Tumorform machen. Ziel der Arbeit ist es, anhand von bevölkerungsbezogenen Daten und der Literatur darzustellen, ob diese Zunahme real ist. Die Ergebnisse zeigen in fast allen westlichen Ländern eine starke Zunahme der Adenokarzinome im Ösophagus. Auch für Deutschland kann dies gezeigt werden, allerdings stehen hier nur wenige Daten zur Verfügung.

Schlüsselwörter: Ösophagus, Karzinom, Epidemiologie, Inzidenz

Summary
Rising Incidence of Esophageal Adenocarcinoma
Gastroenterologists and surgeons see more and more patients with adenocarcinoma of the esophagus. There are a lot of research projects focussing on the "Barrett-Carcinoma". But in clinical practice often enough no difference is made between adeno- and squamous cell carcinoma. Clinical data are not valid to objectivize the changing incidence of the Adenocarcinoma. The aim of our study was to analyse population-based data and literature concerning the time trend in the incidence of esophageal cancer. The results demonstrate a steady increase of esophageal adenocarcinomas in western countries. In Germany we found a similar trend but not as excessive as in the USA. This may be caused by only few data.

Key words: esophagus, carcinoma, epidemiology, incidence

Tumore im Ösophagus gehören in Deutschland zu den selteneren malignen Erkrankungen. Männer sind etwa achtmal häufiger betroffen als Frauen. 1992 erkrankten von 100 000 männlichen Einwohnern der Bundesrepublik acht an einem Tumor der Speiseröhre (35). Da die Ösophaguskarzinome meist in einem fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert werden, ist die Prognose entsprechend schlecht. Aus diesem Grund zählt das Ösophaguskarzinom für Männer zu den zehn häufigsten Todesursachen bei Tumorerkrankungen (42). Histologisch unterscheidet man zwischen dem Plattenepithelkarzinom (PC) und dem Adenokarzinom (AC) der Speiseröhre. Bis vor dreißig Jahren wurde nur in Einzelfällen ein AC gefunden. In den letzten beiden Jahrzehnten mehren sich jedoch die Berichte über die Zunahme dieser Tumorentität. Insbesondere aus Amerika stammen Daten, in denen das AC inzwischen mehr als die Hälfte aller Erkrankungen an Speiseröhrenkrebs ausmacht. In einer populationsbasierten Studie, die im Einzugsgebiet der Mayo-Klinik in den USA gemacht wurde, konnte Pera zwischen 1970 und 1990 eine Inzidenzerhöhung dieses Tumors um das Fünffache feststellen (36). Das Adenokarzinom des Ösophagus entsteht in circa 90 Prozent der Fälle in der so genannten Barrett-Mucosa. Dieser Endobrachyösophagus, wie der Zylinderzellersatz in peptischen Plattenepitheldefekten als Folge einer chronischen Refluxkrankheit auch genannt wird, wurde im Jahre 1950 zuerst von Barrett beschrieben (2). Schon bald danach berichteten Morson und Belcher (32) über eine Häufung von Adenokarzinomen bei Patienten mit Barrett-Mucosa. Ein Kausalzusammenhang zwischen Adenokarzinom und Endobrachyösophagus wurde erst 1963 von Adler vermutet (1). Unterschiedlich beurteilt wird derzeit noch die Wahrscheinlichkeit, mit der es zu einer malignen Entartung im Endobrachyösophagus kommt. Prospektive und retrospektive Langzeitbeobachtungen zeigen eine Inzidenz von Barrett-Karzinomen zwischen einem Karzinom in 52 beziehungsweise 441 Patienten-Beobachtungsjahren (8). Das Risiko, an einem Adenokarzinom des distalen Ösophagus zu erkranken, ist damit für Patienten mit einem Endobrachyösophagus in den verschiedenen Studien zwischen 30- und 125-mal höher als das der Normalbevölkerung. Ob AC des Ösophagus, bei denen keine Barrett-Mucosa nachweisbar ist (circa zehn Prozent), eine andere Ätiologie haben oder ob der Nachweis dieses spezialisierten Epithels wegen der geringen Ausdehnung oder des fortgeschrittenen Tumors nicht gelingt, ist nicht eindeutig geklärt.
Mehr AC als PC der Speiseröhre in den USA
Bisher gibt es wenig exakte Daten über die bevölkerungsbezogene Häufigkeit des Adenokarzinoms im Ösophagus. Krankenhausstatistiken oder Berichte über Häufigkeiten dieser Tumorentität stellen eine Selektion dar und können höchstens als Hinweise auf mögliche Trends gelten. In den USA existiert eine bevölkerungsbezogene Tumorerfassung, die im SEER-Report (National Cancer Institute’s Surveillance, Epidemiology and End Results Program) zusammengefasst sind. Dieser enthält Daten von etwa zehn Prozent der US-Bevölkerung (39). Die Analyse dieser Daten zeigt eine Wachstumsfunktion mit einem starken Anstieg für das ösophageale AC bei Männern weißer Hautfarbe (Grafik 1).
Im SEER-Report werden unterschiedliche Häufigkeiten des Ösophaguskarzinoms zwischen den Rassen beschrieben. So tritt das PC bei Schwarzen dreimal häufiger auf als bei Weißen, das AC findet man überwiegend in der weißen Bevölkerung. Während die Inzidenz für das PC sowohl für Weiße als auch für Schwarze konstant ist oder leicht abnimmt, steigt die Inzidenz des AC für beide Hautfarben an (3, 11). Eine Zunahme der Inzidenz beschreibt Blot auch für Frauen. Ähnliche Berichte gibt es aus anderen westlichen Industrienationen, zum Beispiel aus Norwegen (17), Dänemark (7, 31), England (37), Frankreich (27) und auch aus Australien (29). Im Gegensatz dazu findet sich in Japan fast ausschließlich das PC des Ösophagus, sodass ein Zusammenhang zwischen den Lebensgewohnheiten beziehungsweise genetischen Merkmalen und der Entstehung der beiden histologischen Entitäten des Ösophaguskarzinoms diskutiert wird. Aufgrund der genannten epidemiologischen Veränderungen stellt sich die Frage, ob in den deutschsprachigen Ländern eine ähnliche Entwicklung für das Ösophaguskarzinom festzustellen ist wie in den USA und anderen Ländern Westeuropas.
Zunahme der Adenokarzinome auch in Deutschland
In Deutschland gibt es nur für das Saarland durch das Saarländische Krebsregister (38) und für die ehemalige DDR bis zum Jahr 1989 durch das Gemeinsame Krebsregister der Neuen Bundesländer und Berlin (14) eine vollständige bevölkerungsbezogene Tumordokumentation. Nach dem Ergebnis der amtlichen Bevölkerungsfortschreibung lebten 1993 im Jahresdurchschnitt 1,1 Millionen Menschen im Saarland. Auf der Basis dieser Stichprobe versucht man auf die Gesamtbevölkerung der alten Bundesländer der Bundesrepublik Deutschland zu schließen. In Tabelle 1 sind die Inzidenzen für das Ösophaguskarzinom für die Jahre 1985 und 1993 im Saarland dargestellt.
Betrachtet man für das Saarland den Verlauf der Inzidenz beider Tumorentitäten im Ösophagus mithilfe einer Kurvenanpassung so ist für das PC ein leichter linearer Anstieg zu verzeichnen. Für das AC kann man eine steilere Wachstumsfunktion zugrunde legen, die vergleichbar ist mit der Anstiegsfunktion in den USA (Grafik 2).
Die Daten des Gemeinsamen Krebsregisters der Neuen Bundesländer und Berlin beziehen sich auf die 16 Millionen Einwohner der ehemaligen DDR. Für das gesamte Gebiet der ehemaligen DDR liegen vollzählige Daten (> 90 Prozent) von 1961 bis 1989 vor. Nach 1989 wurde für die Neuen Bundesländer und Berlin ein Melderückgang verzeichnet. Seit 1995 steigt die Melderate wieder deutlich an (bis auf 70 bis 80 Prozent), sodass zukünftig wieder mit aussagekräftigen Daten zu rechnen ist. Die altersstandardisierte Inzidenzrate des Ösophaguskarzinoms der männlichen Bevölkerung stieg dort von 2,8 im Jahr 1976 auf 4,4 Prozent im Jahr 1989. In Grafik 3 sind die Inzidenzen für beide Histologien getrennt dargestellt. Sowohl für das PC als auch für das AC kann ein Anstieg gezeigt werden. In beiden Fällen verdoppelte sich die Inzidenz ausgehend von 1976 bis zum Jahr 1989. Die Inzidenz der sonstigen Ösophagusmalignome blieb während dieses Zeitraums gleich.
In den deutschsprachigen Nachbarländern sind erst in den letzten Jahren Tumorregister eingerichtet worden, sodass eine Änderung der Inzidenzen noch nicht vorliegt. Die Daten aus dem Jahr 1992 zeigen aber ähnliche Häufigkeiten wie im Saarland, daher kann von aussagekräftigen Daten ausgegangen werden (Tabelle 2).
Diskussion
Aus den vorliegenden Daten aus den USA und Westeuropa lässt sich eindeutig eine Zunahme von Adenokarzinomen im Ösophagus nachweisen. Dieser Anstieg der Inzidenz in den letzten 30 Jahren in den USA repräsentiert mit Abstand die höchste Zuwachsrate aller Tumoren (> 900 Prozent), mehr noch als die Zunahme des Melanoms der Haut, des Non-Hodgkin-Lymphoms (70 bis 120 Prozent) und des Lungenkrebses (220 bis 400 Prozent) (3, 10).
Auch für Deutschland lässt sich ein Anstieg der Inzidenz nachweisen. Dieser fällt aber nicht so stark aus, wie für die anderen Länder gezeigt werden konnte. Ob diese Ergebnisse durch eventuelle strukturelle Gegebenheiten beeinflusst sind, wie sie in einem kleinen Gebiet wie dem Saarland vorliegen können, lässt sich nicht beurteilen. In den Gebieten der ehemaligen DDR stieg die Inzidenz der Adenokarzinome im Ösophagus zwar auch an, aber ausgehend von einer sehr niedrigen Inzidenz. Dieser Anstieg ist vergleichbar mit der Zunahme der PC, sodass man in dem untersuchten Zeitraum nur von einer allgemeinen Zunahme von Malignomen ausgehen kann.
Der Anstieg der AC im Ösophagus kann grundsätzlich durch Veränderungen der diagnostischen Verfahren und der Klassifikationssysteme innerhalb des untersuchten Zeitraums beeinflusst worden sein. So wurden in früheren Zeiträumen die AC im Ösophagus meist nicht von den PC unterschieden und ebenso Tumoren im gastroösophagealen Übergang häufig als Magenkarzinome klassifiziert. Die topographische Zuordnung war aufgrund der postoperativen Untersuchung nicht immer leicht. Blot (3) schließt aber aus den Daten des SEER-Reports, die eine Zunahme der Adenokarzinome im Ösophagus und in der Kardia aufweisen, dass die Zunahme der AC im Ösophagus nicht ein relatives sondern ein absolutes Phänomen ist.
Über mögliche Ursachen für den Anstieg dieser Inzidenzen wird bisher nur spekuliert. Es ist anerkannt, dass sich das Adenokarzinom des Ösophagus in fast allen Fällen über Vorstufen der malignen Entartung im Barrett-Ösophagus entwickelt. Die Barrett-Mucosa entsteht als Folge eines lang andauernden Refluxes von Magen- beziehungsweise Duodenalinhalt in die Speiseröhre (18). In einer aktuellen epidemiologischen Studie in Schweden konnte der symptomatische Reflux als Risikofaktor für die Entstehung eines AC im Ösophagus nachgewiesen werden (25). El-Serag konnte für die USA zwischen 1970 und 1995 eine signifikante Zunahme der Kranken­haus­auf­enthalte mit der Diagnose gastroösophagealer Reflux (GER) aufzeigen (40).
Es gibt Hinweise, dass gastroösophagealer Reflux häufiger bei übergewichtigen Personen vorkommt, insbesondere bei solchen mit überwiegend im Bauchbereich angesiedelter Adipositas (44). Dies kann ein Grund für den Anstieg der Inzidenz von AC-Karzinomen speziell in den Vereinigten Staaten und in einigen anderen europäischen Ländern sein, in denen die Prävalenz von Personen mit Übergewicht in den letzten fünfzig Jahren deutlich angestiegen ist. In den USA waren 1960 23 Prozent der weißen Männer übergewichtig mit einem BMI > 27,8 (BMI, Body-Mass-Index = Gewicht in Kilogramm dividiert durch das Quadrat der Körpergröße in Meter) und 1990 bereits 32 Prozent (24).
Der zu beobachtende Zusammenhang zwischen Übergewicht und AC im Ösophagus kann auch an der Zusammensetzung der Ernährung liegen. Diätetische Faktoren, insbesondere hoher Fettkonsum, prädisponieren zum gastroösophagealen Reflux durch eine Verminderung des Drucks im unteren Ösophagussphinkter (44). Zusätzlich zur fettreichen Ernährung wurden ein Mangel an Vitaminen wie ß-Carotin, Retinol, Vitamin C und E, und geringer oder fehlender Genuss von Gemüse und Früchten als mögliche Risikofaktoren für die Entstehung eines AC betrachtet (44, 33, 26, 13).
Es gibt mehrere Hinweise, dass ein erhöhter Alkoholkonsum eine mäßiggradige Erhöhung des Risikos für die Entstehung eines AC im Ösophagus darstellt (44, 22, 6). In einigen aber nicht in allen Studien wurden unter Patienten mit AC im Ösophagus mehr Raucher und Trinker gefunden als unter Patienten mit benignem Barrett-Ösophagus (16, 19, 21, 28). Dazu passt, dass der Alkoholkonsum in allen westlichen Industrienationen während der letzten dreißig Jahre stark angestiegen ist.
Gleichzeitig mit der Zunahme des Adenokarzinoms in der Speiseröhre gab es enorme Änderungen im Verbrauch von Medikamenten, die die Funktion im oberen Gastrointestinaltrakt beeinflussen. H2-Rezeptor-Blokker wurden 1975 vor Beginn der beschriebenen epidemiologischen Veränderungen eingeführt und gehörten sehr bald zu den am meisten eingenommenen Medikamenten für Patienten mit dyspeptischen Beschwerden. Der Rückfluss von Duodenalsekret in die Speiseröhre fördert im Tierexperiment die Entstehung von Tumoren in der Speiseröhre. Ratten, bei denen die Säure im Magen geblockt wurde, hatten ein dreifach höheres Risiko für die Entstehung dieser Tumoren (21). In einer englischen Untersuchung wurde eine signifikant höhere Mortalität an Ösophaguskarzinomen in einer Gruppe von Patienten festgestellt, die H2-Rezeptor-Antagonisten eingenommen hatten (die Patienten wurden über zehn Jahre prospektiv nachbeobachtet), im Vergleich zu Patienten ohne diese Dauermedikation. Die Rate der beobachteten zu den erwarteten Karzinomfällen fiel zwar in den ersten Jahren, stieg aber im Verlauf unter H2-Blocker-Einnahme wieder an (9).
Es wird diskutiert, ob durch die Säuresuppression andere aggressive Faktoren, wie zum Beispiel Gallensäuren stärker wirken können (34). Bei den Protonenpumpen-Inhibitoren, wie zum Beispiel Omeprazol, konnte in einigen Studien auch eine Reduzierung des Gallerefluxes nachgewiesen werden (30). Die Argumentation, dass die Magensäuresuppression die Tumorentstehung fördert, kann eventuell dadurch belegt werden, dass die Prävalenz der atrophischen Gastritis, einer Vorstufe der malignen Entartung beim Magenkarzinom, signifikant höher war bei Patienten,
die wegen Helicobacter-pylori-Infektion und Refluxösophagitis mit Omeprazol behandelt wurden, als bei Patienten, die nur eine Antirefluxoperation erhalten hatten (23). Ob diese Befunde auch auf die Kardia und die Barrett-Mucosa zu übertragen sind, ist bisher nicht klar. Aktuelle Untersuchungen zeigen, dass die intestinale Metaplasie der Kardia sich von der Barrett-Mucosa unterscheidet (41).
Bei einer Vielzahl anderer Medikamente, die in der Lage sind, den Druck im unteren Ösophagus-Sphinkter zu senken, wie Anticholinergika, ß-Mimetika, -Rezeptor-Antagonisten, Bronchodilatatoren, Calciumkanalblocker, Narkotika und Antihistaminika, ist der Verbrauch innerhalb der letzten 30 bis 40 Jahre stark angestiegen. Dieser Mechanismus könnte auch an der steigenden Inzidenz des Adenokarzinoms ursächlich beteiligt sein (46). Vaughan konnte allerdings für die Einnahme der meisten dieser Substanzen kein erhöhtes Risiko für das AC im Ösophagus finden; er berichtete aber über eine Erhöhung dieses Risikos für Personen mit jahrelang medikamentös therapiertem Asthma (45).
Die diskutierten Ursachen der Zunahme der AC im Ösophagus sind zum jetzigen Zeitpunkt noch spekulativ. Aufgrund der beobachteten Trends steht es aber außer Zweifel, dass Barrett-Karzinome deutlich zugenommen haben und in den nächsten Jahren weiter ansteigen werden. Möglichkeiten der Beeinflussung dieser Entwicklung bestehen durch Vermeidung der diskutierten auslösenden Mechanismen. Das Ziel einer medikamentösen Beeinflussung des gastroösophagealen Refluxes muss sein, die Entstehung der Barrett-Mucosa zu verhindern. Dies kann
nur durch eine Langzeittherapie erfolgen.
Eine andere potenzielle Möglichkeit die Karzinomentstehung zu verhindern, ist die frühzeitige Refluxausschaltung durch Fundoplikation – vor Entwicklung eines Barrett-Ösophagus. Nach entstandenem Barrett-Ösophagus kann durch diese Refluxausschaltung zwar noch ein günstiger Effekt erwartet werden, Karzinome sind jedoch auch nach Fundoplikation beobachtet worden (20). In den letzten Jahren werden endoskopische Verfahren zur Entfernung des potenziell malignen Barrett-Epithels erprobt, um eine Regeneration des Plattenepithels zu erreichen. Neben den weitverbreiteten Thermokoagulationsverfahren unter Verwendung von Laser oder Elektrokoagulation stehen auch die photodynamische Therapie (PDT) und die endoskopische Mukosaresektion (EMR) zur Verfügung. Ob diese Verfahren geeignet sind, eine komplette Ablation des unerwünschten Epithels zu erreichen, ist bisher nicht eindeutig geklärt (12). Ebenso fehlen Studien zu den Langzeitergebnissen bezüglich der Karzinomentstehung.
In jedem Fall sollen Patienten mit Barrett-Mucosa endoskopisch überwacht werden, um dadurch frühzeitig eine maligne Entartung zu erkennen. Patienten mit einem AC in der Speiseröhre, das im Frühstadium entdeckt wird, haben eine sehr gute Prognose, die im Vergleich zur Durchschnittsbevölkerung kaum eingeschränkt ist (19). Diese Daten beruhen auf dem Prinzip der radikalen Operation. In den letzten Jahren werden in Studien auch endoskopische Verfahren für die Behandlung von solchen Frühkarzinomen erprobt. Die Langzeitergebnisse für diese Therapieverfahren liegen allerdings noch nicht vor (15).
Aufgrund der hier aufgeführten epidemiologischen Fakten über das Adenokarzinom im Ösophagus werden Gastroenterologen und Chirurgen in den kommenden Jahren häufiger mit dieser Tumorentität konfrontiert werden. Die Erforschung der Entstehung, Prävention und Therapie dieses Tumors ist in den vergangenen Jahren bereits deutlich intensiviert worden. Es besteht aber noch ein Bedarf für weitere Forschungen, da das Datenmaterial bisher häufig nur für Vermutungen ausreicht.

Danksagung: Für die Daten des Saarländischen Krebsregisters bedanken wir uns bei Herrn Dr. Hartwig Ziegler und für die Daten des Gemeinsamen Krebsregisters der Länder Berlin, Brandenburg, Mecklenburg-Vorpommern, Sachsen-Anhalt und der Freistaaten Sachsen und Thüringen bei Frau Dr. Eisinger.

zZitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 2000; 97: A-1896–1900 [Heft 27]

Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das über den Sonderdruck beim Verfasser und über das Internet (www.aerzteblatt.de) erhältlich ist.

Anschrift für die Verfasser:
Priv.-Doz. Dr. med. Elfriede Bollschweiler
Klinik und Poliklinik für Visceral- und Gefäßchirurgie
der Universität zu Köln
Joseph-Stelzmann Straße 9, 50931 Köln
E-Mail: Elfriede.Bollschweiler@medizin.uni-koeln.de

Auf die Weltbevölkerung altersstandardisierte Inzidenzraten für das Adenokarzinom des Ösophagus von 1960 bis 1995 in den USA für weiße Männer, beobachtete Werte und Regressionskurve. Datenquelle: SEER-Report 1998

´Tabelle 1CC´
Inzidenzraten* der männlichen Bevölkerung im Saarland
für das Ösophaguskarzinom
1985 1993
Alle Karzinome des Ösophagus 6,1 8,3
Plattenepithelkarzinom 3,4 3,4
Adenokarzinom 0,8 1,2
* auf die Weltbevölkerung bezogen, altersstandardisiert (Fälle pro 100 000 Einwohner/Jahr)
(Daten vom Saarländischen Krebsregister)

Auf die Weltbevölkerung altersstandardisierte Inzidenzrate des Adenokarzinoms im Ösophagus der männlichen Bevölkerung in den Jahren 1985 bis 1993 im Saarland. Beobachtete Werte und Regressionsgerade. Datenquelle: Krebsregister des Saarlands

Zunahme der Ösophaguskarzinome in den Ländern der ehemaligen DDR. Auf die Weltbevölkerung altersstandardisierte Inzidenzrate der Karzinome im Ösophagus (PC, Plattenepithelkarzinom; AC, Adenokarzinom) für die männliche Bevölkerung in den Jahren 1976 bis 1989. Beobachtete Werte und Regressionsgerade. Datenquelle: Gemeinsames Krebsregister der Länder Berlin, Brandenburg, Mecklenburg-Vorpommern, Sachsen-Anhalt und der Freistaaten Sachsen und Thüringen

´Tabelle 2CC´
Inzidenzraten* der männlichen Bevölkerung in Österreich und der deutschsprachigen Schweiz für das Ösophaguskarzinom von 1992
alle nur
Ösophaguskarzinome AC des Ösophagus
Österreich, Tirol 4,2 0,3
Schweiz, Basel 5,4 1,5
Graubünden 4,7 0,3
St. Gallen 5,5 1,1
Zürich 3,6 0,7
* auf die Weltbevölkerung bezogen, altersstandardisiert (Fälle pro 100 000 Einwohner/Jahr) (Parkin 1997)
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