ArchivDeutsches Ärzteblatt27/2000Ionenkanalerkrankungen – Krankheitsbilder

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Ionenkanalerkrankungen – Krankheitsbilder

Dtsch Arztebl 2000; 97(27): A-1902 / B-1634 / C-1518

Lehmann-Horn, Frank; Lerche, Holger; Mitrovic, Nenad; Jurkat-Rott, Karin

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LNSLNS Zusammenfassung
Ionenkanalerkrankungen sind eine heterogene Gruppe von hereditären Erregungsstörungen der Muskulatur oder des Nervensystems. Die bekanntesten Beispiele bisher identifizierter Ionenkanalerkrankungen sind Skelettmuskelerkrankungen (die Myotonien und periodischen Paralysen sowie die maligne Hyperthermie), zentralnervöse Erregungsstörungen (die episodischen Ataxien, die familiäre hemiplegische Migräne sowie drei Formen dominant erblicher Epilepsien) und kardiale Arrhythmien (die Long-QT-Syndrome und das idiopathische Kammerflimmern). Im vorliegenden Teil des Beitrags werden das klinische Erscheinungsbild und die zugrunde liegenden Mechanismen der im Einzelnen sehr unterschiedlichen Krankheitsbilder dargestellt.

Schlüsselwörter: Myotonie, Epilepsie, Ataxie, Migräne, Herzrhytmusstörung

Summary
Channelopathies – Clinical Manifestations
„Channelopathies“ are a heterogeneous group of hereditary disorders of excitability of nerve or muscle cells. Well known examples of identified channelopathies are diseases of skeletal muscle (the myotonias, periodic paralyses and malignant hyperthermia), central nervous disorders of excitability (the episodic ataxias, familiar hemiplegic migraine, as well as three forms of dominantly inherited epilepsies) and cardiac arrhythmias (the long-QT syndromes and idiopathic ventricular fibrillation). In the following part of the article the clinical picture and the underlying mechanisms are described for each of these very different diseases.

Key words: myotonia, epilepsy, ataxia, migraine, cardiac arrhythmia

Während im ersten Teil des Artikels ein Überblick über die klinischen Charakteristika und die pathophysiologischen Mechanismen im Allgemeinen sowie über die Entdeckung der Ionenkanalerkrankungen gegeben wurde, folgt nun eine kurze Darstellung der einzelnen Krankheitsbilder, die durch die bisher bekannten Mutationen in Ionenkanalgenen verursacht sind. Dabei möchten wir uns auf die Erregungsstörungen, das heißt die Kanalkrankheiten der Skelett- und Herzmuskulatur und des Nervensystems beschränken. Eine Übersicht der wichtigsten Daten enthält die Tabelle in Teil 1 des Beitrags: Ionenkanalerkrankungen – allgemeine Charakteristika und Pathomechanismen (Dt Ärztebl 2000; 97: A-1826– 1831 [Heft 26]
Nichtdystrophische Myotonien und periodische Paralysen
Nichtdystrophische Myotonien und periodische Paralysen sind seltene, erbliche Erkrankungen der Skelettmuskulatur, die durch Über- oder Untererregbarkeit der muskulären Zellmembran hervorgerufen werden. Übererregbarkeit führt zu einer unwillkürlichen Muskelsteifigkeit (Myotonie), Untererregbarkeit führt zu Muskelschwäche oder Lähmungen. Ursache sind Mutationen in skelettmuskelspezifischen, spannungsgesteuerten Chlorid-, Natrium- oder Calciumkanälen.
Chloridkanalkrankheiten
Die beiden Erkrankungen Myotonia congenita Thomsen und Becker sind durch eine generalisierte Myotonie charakterisiert, die bei der dominanten Thomsen-Form in frühester Kindheit und bei der rezessiven Becker-Form im Schulalter oder später beginnt. Es besteht ein so genanntes Warm-up-Phänomen, dass heißt die Muskelsteifigkeit bessert sich durch wiederholte Muskelkontraktionen. Die Diagnose wird nach der Klinik und dem Elektromyogramm gestellt, in dem Aktionspotenzialserien mit einer Amplituden- und Frequenzmodulation nachgewiesen werden.
Für diese Erkrankungen sind bisher circa 40 Mutationen im skelettmuskulären Chloridkanal ClC-1 beschrieben worden, die eine reduzierte Chloridleitfähigkeit der Muskelfasermembran bedingen (Übersicht in 32). Die Chloridleitfähigkeit macht an der Skelettmuskelfasermembran in Ruhe etwa 80 Prozent der Gesamtleitfähigkeit aus. Es ist eine passive Leitfähigkeit, die kleine Potenzialschwankungen ausgleicht und dadurch das Ruhemembranpotenzial stabilisiert. Ist die Chloridleitfähigkeit auf weniger als 30 Prozent der Gesamtleitfähigkeit reduziert, so kommt es zu einer Instabilität der Membran und zu myotonen Entladungen. Eine genetisch interessante Frage ist die des unterschiedlichen Erbgangs bei den allelischen Krankheiten Thomsen und Becker, die wie folgt beantwortet werden kann: Fällt eines der bei-
den Chloridkanalgene durch eine „Nonsense-Mutation“ aus, so reduziert sich die Anzahl der Kanalproteine und damit die Leitfähigkeit der Membran für Chlorid auf 50 Prozent, es kommt also noch nicht zu manifester Myotonie. Erst wenn beide Gene betroffen sind, tritt die Krankheit klinisch in Erscheinung, was einen rezessiven Erbgang zur Folge hat. Für einen dominanten Erbgang muss man fordern, dass auch die von dem gesunden Gen ausgehenden Kanäle durch den mutierten Kanal in ihrer Funktion beeinträchtigt werden („dominant negativer Effekt“). Menschliche muskuläre Chloridkanäle setzen sich aus zwei Untereinheiten zusammen (19). Bei einem dominant negativen Effekt fallen somit 75 Prozent der Kanäle aus, was eine dominante Form der Myotonie hervorruft.
Natriumkanalerkrankungen
Alle Natriumkanalerkrankungen werden dominant vererbt. Während die Chloridkanalmyotonien klinisch durch ein Warm-up-Phänomen charakterisiert sind, nimmt die Muskelsteifigkeit bei der Paramyotonia congenita (PC) mit repetitiver Reizung zu. Dies wird als paradoxe Myotonie bezeichnet und gab der Erkrankung den Namen. Zum Zweiten besteht bei der Paramyotonie eine starke Kälteabhängigkeit; so kommt es beispielsweise durch kaltes Wasser oder kalten Wind zu Muskelsteifigkeit mit einer oft folgenden Schwäche- oder Lähmungsphase. Bei der hyperkaliämischen periodischen Paralyse (HyperPP) sind episodisch auftretende Lähmungsphasen das Leitsymptom, die typischerweise von einer Erhöhung des Serumkaliums begleitet werden. Sie treten oft in Ruhe nach starker Muskelaktivität auf und können durch kaliumreiche Speisen provoziert werden (29). Bei der kaliumsensitiven Myotonie tritt im Gegensatz dazu weder eine Muskelschwäche auf, noch besteht eine klare Kälteabhängigkeit. Vielmehr gleicht dieses Krankheitsbild der Myotonia congenita Thomsen und unterscheidet sich durch eine Kaliumempfindlichkeit von dieser (34, 46).
Bis heute sind etwa 25 verschiedene Punktmutationen in der a-Untereinheit des adulten muskulären Natriumkanals beschrieben, die die Natriumkanalkrankheiten definieren. Die wesentliche gemeinsame Funktionsänderung aller bisher untersuchten Mutanten ist eine gestörte Inaktivierung des Natriumkanals, unabhängig davon, welche Erkrankung sie hervorrufen. Es gibt jedoch Unterschiede im Grad und in der Art der Inaktivierungsstörung (32, 36) (Grafik).
Calciumkanalkrankheit HypoPP
Ähnlich wie die HyperPP, ist die hypokaliämische periodische Paralyse (HypoPP) durch episodisch auftretende Lähmungserscheinungen gekennzeichnet, die allerdings mit einer Erniedrigung des Serumkaliums einhergehen. Der Erbgang ist autosomal dominant. Die Lähmungsattacken treten vor allem morgens auf, nach Einnahme kohlenhydratreicher Nahrung oder nach starker körperlicher Belastung am Vortag.
Elektrophysiologische Untersuchungen an Patientenbiopsaten in vitro
zeigten normale Ionenleitfähigkeiten. Durch Erniedrigung der extrazellulären Kaliumkonzentration wird eine Depolarisation der Muskelfasern ausgelöst, die die Lähmung erklärt (48). Wie die Depolarisation zustande kommt, ist jedoch bis heute unklar. Durch eine systematische Genomanalyse und anschließende Mutationssuche wurde der genetische Defekt gefunden: Es handelt sich um bisher drei bekannte Punktmutationen in der a1-Untereinheit des muskulären L-Typ-Calciumkanals, auch Dihydropyridinrezeptor genannt (20, 23, 44). Dieser Kanal fungiert als Spannungssensor, der die elektrische Erregung der Zellmembran ins Zellinnere überträgt und somit einen wesentlichen Baustein in der elektromechanischen Kopplung des Skelettmuskels darstellt. Die bisher durchgeführten Funktionsuntersuchungen mit der Patch-Clamp-Technik konnten keinen Defekt der mutanten Calciumkanäle aufdecken, der die Pathophysiologie der Erkrankung und vor allem die Depolarisation erklären könnte (25, 35, 56).
Therapie der Myotonien und periodischen Paralysen
Für leicht bis mäßig ausgeprägte Myotonien ist in aller Regel keine Therapie erforderlich, die Patienten lernen, gut mit der Erkrankung umzugehen. Sollte eine Therapie zum Beispiel wegen ausgeprägter Myotonie oder beruflicher Behinderung notwendig sein, so zeigt bei allen Myotonien das Antiarrhythmikum Mexiletin die beste Wirkung. Wie alle Lokalanästhetika beziehungsweise Antiarrhythmika vom Lidocaintyp, blockiert es den Natriumkanal im inaktivierten Zustand und unterdrückt damit die pathologische elektrische Nachaktivität, ohne dass die Erregbarkeit an sich gestört ist. Die therapeutische Breite ist gering. Man sollte vorsichtig entsprechend dem Serumspiegel dosieren (täglich eine, selten zwei Kapseln Mexitil Depot [360 mg Mexiletin]), auf mögliche kardiale und zentralnervöse Nebenwirkungen achten und Hydratationsschwankungen vermeiden.
Bei der HypoPP gilt es während eines Anfalls, den Kaliumspiegel durch orale Aufnahme auszugleichen (ein bis drei Tabletten Kalinor Brause). Bei häufigen Anfällen ist eine Prophylaxe mit dem Carboanhydrasehemmer Acetazolamid (Diamox) indiziert (125 mg jeden zweiten Tag bis maximal 250 mg zweimal täglich). Bei der HyperPP helfen im Anfall Thiaziddiuretika (Senkung des Kaliumspiegels), Acetazolamid oder auch die Inhalation eines
ß2-Mimetikums (via Stimulation der Na/K-Pumpe). Prophylaktisch gegen die episodischen Lähmungen gibt man Thiaziddiuretika (25 mg Hydrochlorothiazid jeden zweiten Tag bis maximal 75 mg täglich unter Kontrolle des Serumkaliums) oder Acetazolamid (ausführlichere Therapieempfehlungen bei 29, 36, 49).
Maligne Hyperthermie
Die maligne Hyperthermie (MH) ist ein lebensbedrohliches Krankheitsbild, das bei entsprechender Disposition insbesondere durch Inhalationsnarkotika und depolarisierende Muskelrelaxanzien ausgelöst wird (Trigger!). Medikamenteninduziert kommt es zu einer pathologischen Ausschüttung von Calcium aus dem sarkoplasmatischen Retikulum, was klinisch Tachykardie, Anstieg des pCO2, eine generalisierte Tonuserhöhung und einen raschen Anstieg der Körpertemperatur zur Folge hat. Durch die Schädigung der Muskelfasern kommt es zur Hyperkaliämie, zur exzessiven Kreatinaseerhöhung und zur Myoglobinurie, eventuell mit Nierenversagen. Ohne adäquate Behandlung führt die MH in 70 Prozent der Fälle zum Tod. Eine MH-ähnliche Reaktion kommt auch bei anderen Myopathien vor (zum Beispiel Myotonien, Muskeldystrophien).
Bei circa einem Drittel der Betroffenen konnten Mutationen im Calciumfreisetzungskanal des sarkoplasmatischen Retikulums, dem so genannten „Ryanodinrezeptor“ gefunden werden (24). Mutationen im Ryanodinrezeptor verursachen auch die „Central-Core-Disease“, eine Strukturmyopathie mit Anlage zu MH. In vitro konnte eine erhöhte Sensitivität gegenüber Pharmaka beziehungsweise eine erleichterte Freisetzung von Calcium durch die mutierten Kanäle nachgewiesen werden (22, 43, 45, 61). In zwei neueren Arbeiten wurde über Mutationen im muskulären L-Typ-Calciumkanal, dem Dihydropyridinrezeptor, berichtet (41, 24). Der Kanal ist direkt mit dem Ryanodinrezeptor gekoppelt. Beide bilden die Grundlage der elektromechanischen Kopplung, die das Aktionspotenzial in eine Calciumfreisetzung und damit eine Muskelkontraktion umsetzt (siehe auch unter HypoPP).
Therapeutisch steht mit Dantrolen eine Substanz zur Verfügung, die direkt die Calciumfreisetzung aus dem sarkoplasmatischen Retikulum blockiert. Die Letalität der MH wurde dadurch auf circa zehn Prozent gesenkt. Die Anlage zu MH lässt sich mithilfe des so genannten In-vitro-Kontrakturtests nachweisen beziehungsweise ausschließen.
Kongenitale myasthene Syndrome
Die kongenitalen myasthenen Syndrome erfassen eine Reihe angeborener Defekte der neuromuskulären Übertragung. Diese Störungen können sowohl prä- als auch postsynaptisch lokali
siert sein. Dazu gehören Syndrome mit Defekten der Transmitterfreisetzung, der Acetylcholinesterase sowie Syndrome mit einer veränderten Kinetik des nikotinischen Acetylcholinrezeptors (nAchR) der neuromuskulären Endplatte. Letztere sind dominant erbliche Kanalkrankheiten, bei denen Mutationen in den a-, ß- und e-Untereinheiten des nAchR gefunden wurden (Tabelle in Teil 1 des Beitrags). Sie verursachen das so genannte Slow-Channel- und seltener das Fast-Channel-Syndrom, Namen, die vom durch die Mutationen verlangsamten oder beschleunigten Schaltverhalten des nAchR herrühren (17). Klinisch führt dies zu einer generalisierten oder lokalen Muskelschwäche, die entweder schon gleich nach der Geburt vorhanden ist oder innerhalb der ersten zwei Lebensjahre entsteht (zur ausführlichen Diagnostik und Therapie siehe 18).
Neuronale Kanalkrankheiten
Episodische Ataxien
Episodische Ataxien sind dominant erbliche Erkrankungen, die durch eine transiente Erregungsstörung des Kleinhirns charakterisiert sind. Bei der episodischen Ataxie Typ 1 (EA-1) werden Sekunden bis Minuten andauernde ataktische Anfälle durch Startbewegungen („kinesiogene Ataxie“) und körperliche Anstrengung ausgelöst. Zusätzlich bestehen interiktal Myokymien, vor allem der Gesichts- und der distalen Extremitätenmuskulatur, die durch eine Übererregbarkeit des zweiten Motoneurons zustande kommen. Der Erkrankung liegen Punktmutationen im Gen KCNA1 des spannungsgesteuerten Kaliumkanals Kv1.1 zugrunde (8, 9), der im Kleinhirn, in Motoneuronen und im Skelettmuskel exprimiert wird (13, 70). Untersuchungen zur Funktion der mutierten Ionenkanäle zeigen eine deutliche Reduktion des Kaliumstroms oder eine Verschiebung der Strom-Spannungs-Kennlinie (1, 7, 69). Dies führt zu einer Übererregbarkeit aufgrund einer gehemmten Repolarisation der Neuronenmembran und erklärt die Pathophysiologie. Therapeutisch wirkt Acetazolamid bei manchen, aber nicht allen Patienten zur Prophylaxe der Attacken. Gegen die Myokymien hilft am besten Carbamazepin, was in einigen Fällen auch die Häufigkeit der Attacken zu reduzieren vermag.
Bei der episodischen Ataxie Typ 2 (EA-2) dauern die Anfälle mehrere Stunden oder sogar länger als einen Tag. Sie können durch körperliche Anstrengung oder emotionalen Stress, nicht jedoch durch Startbewegungen ausgelöst werden. Während der Anfälle können zusätzlich Kleinhirn- oder Hirnstammsymptome wie Doppelbilder, Schwindel oder Dysarthrie auftreten. Die EA-2-Patienten zeigen häufig im anfallsfreien Intervall einen Nystagmus. Bei manchen Patienten kann sich eine progrediente Ataxie und Dysarthrie entwickeln, die mit einer zerebellaren Atrophie einhergeht. Ursächlich wurden Mutationen im Gen CACNA1A eines neuronalen P/Q-Typ-Calciumkanals gefunden, die zu einem Kettenabbruch oder veränderten Splicing, das heißt zu einem Funktionsverlust des Kanals führen (42). Der Kanal wird an den meisten Stellen des Gehirns exprimiert, sodass die isolierte Ataxie pathophysiologisch unklar ist. Ebenso ungeklärt ist bisher der elektrophysiologische Pathomechanismus. Die EA-2 spricht sehr gut auf Acetazolamid an. Eine Studie zur Pathophysiologie zeigte durch Protonen-spektroskopische Messungen im Kleinhirn, dass ein pathologischer intrazellulärer pH-Wert durch Acetazolamid korrigiert werden konnte, was mit dem klinischen Bild der Patienten gut korrelierte (2).
Spinozerebellare Ataxie Typ 6
Zwei weitere Erkrankungen sind zu EA-2 allelisch. Zum einen ist dies eine weitere Form autosomal dominant erblicher Ataxie, die spinozerebellare Ataxie Typ 6 (SCA-6). Klinisch besteht eine langsam progrediente zerebellare Ataxie, die mit diskreten Gleichgewichts- und Koordinationsstörungen beginnt. Gangstörungen, Dysarthrie und Nystagmus sind häufige Symptome. Der genetische Defekt besteht hier in einer Trinukleotid-Expansion (CAG)n, die zu einem vermehrten Einbau der Aminosäure Glutamin im C-Terminus des Calciumkanals führt (71).
Familiäre hemiplegische Migräne
Die zweite allelische Erkrankung zur EA-2 ist die familiäre hemiplegische Migräne, eine autosomal dominant erbliche Unterform von Migräne mit Aura. Neben klassischen Migräneanfällen kommt es zu iktaler Hemisymptomatik mit Sensibilitätsstörungen und Lähmungserscheinungen, in manchen Fällen auch zu einer progredienten zerebellaren Atrophie. Vier verschiedene Punktmutationen wurden bisher gefunden, die weniger gravierende Funktionsänderungen der Calciumkanäle hervorrufen als die EA-2 verursachenden Mutationen (21, 27, 42). Verschiedene Veränderungen des Schaltverhaltens durch die Mutationen können die Öffnungswahrscheinlichkeit des Kanals erhöhen oder erniedrigen. In der Summe scheint jedoch eine Reduktion des resultierenden Calciumstroms vorzuherrschen (21), was durch den Funktionsverlust bei den EA-2-Mutationen unterstrichen wird. Wie es durch diese Funktionsänderung zu einer Migräne kommt, ist noch unklar.
Stationäre Nachtblindheit
Bei der inkompletten, x-chromosomal-rezessiv erblichen Form der „stationären Nachtblindheit“ kommt es durch Mutationen in einem spezifisch in der Retina exprimierten L-Typ-Calciumkanal zum Verlust der Stäbchen- und Zapfenfunktion und klinisch zu Nachtblindheit (4, 60).
Familiäre Hyperekplexie
Bei der familiären Hyperekplexie
(Synonyma: Startle-Erkrankung oder
Stiff-baby-Syndrom), wurden Mutationen in einer Untereinheit des inhibitorischen Glycinrezeptors beschrieben (5). Klinisch bestehen eine gesteigerte Schreckreaktion, die durch eine Hypertonie häufig zu Stürzen führt, im Säuglingsalter eine Hypertonie der Flexoren, generalisierte Myoklonien und selten epileptische Anfälle zeigt. Über positive Therapieerfolge mit Clonazepam wurde in der Literatur mehrfach berichtet.
Familiäre Epilepsien
Die erste Mutation in einem Ionenkanal, die eine Epilepsie verursacht, wurde 1995 von Steinlein und Mitarbeitern identifiziert (59). Es handelt sich um eine dominant erbliche, partielle Epilepsieform, bei der Serien von kurzen typischen Frontallappenanfällen aus dem Schlaf heraus auftreten (53), die so genannte nächtliche Frontallappenepilepsie. Bisher wurden zwei Mutationen in der a4-Untereinheit eines neuronalen nikotinischen Acetylcholinrezeptors beschrieben (58, 59). Funktionsanalysen dieser Mutation zeigen eine vermehrte Desensitisierung nach Acetylcholingabe und eine verminderte Einzelkanalleitfähigkeit. Dies führt zu einer Hypoaktivität des Rezeptors (28, 58, 66). Wie dadurch die epileptischen Anfälle aus dem Schlaf heraus erklärt werden können, ist unklar. Auch warum die Anfälle auf den Frontallappen beschränkt bleiben, ist nicht evident, da die a4-Untereinheit in allen Teilen des Gehirns exprimiert wird (59). Vielleicht spielt die Zusammensetzung verschiedener Untereinheiten neuronaler Acetylcholinrezeptoren dabei eine Rolle (ein funktioneller Rezeptor setzt sich aus fünf unterschiedlich kombinierten Untereinheiten zusammen).
Bei den benignen familiären neonatalen Konvulsionen (BFNC) wurden kürzlich Mutationen in zwei neuronalen Kaliumkanalgenen gefunden (KCNQ2 und KCNQ3) (6, 14, 55). Die Erkrankung ist durch häufige, kurzdauernde epileptische Anfälle während der ersten Lebenstage charakterisiert, die in der Regel nach wenigen Wochen sistieren. Bei circa 15 Prozent der Patienten treten weitere epileptische Anfälle im Verlauf des Lebens auf (47). Die Kaliumkanäle gehören zu der gleichen Familie, wie einer der beim Long-QT-Syndrom betroffenen Kanäle (KCNQ1), sie werden jedoch im Gegensatz zu diesem selektiv im Zentralnervensystem exprimiert. Die Untereinheiten dieser beiden Kanäle (KCNQ2 und KCNQ3) lagern sich zusammen und bilden gemeinsam wahrscheinlich den so genannten „M-Strom“ (63), einen langsam aktivierenden und nicht inaktivierenden Kaliumstrom, der durch Muskarin inhibiert wird (daher M-Strom) und im Gehirn die Frequenz neuronaler Entladungen beeinflusst. Von den bisher beschriebenen Mutationen wurden einige funktionell exprimiert, die die Gesamtamplitude des resultierenden Kaliumstroms reduzieren (6, 33, 54). Der verminderte Kaliumstrom hemmt die Repolarisation der Zellmembran und führt zu häufigeren neuronalen Entladungen und damit zu einer Übererregbarkeit, die die epileptischen Anfälle erklärt. Offen ist die Frage, warum die Anfälle fast ausschließlich in der Neonatalperiode auftreten. Ein unterschiedliches Expressionsmuster von Kaliumkanälen, das sich während der Entwicklung ändert und das den KCNQ-Kanälen eine besondere Rolle während der Neonatalperiode zuschreibt, wäre eine mögliche Erklärung.
„Generalisierte Epilepsie mit Fieberkrämpfen plus“ (GEFS+) ist ein Syndrom mit autosomal dominant erblichen Fieberkrämpfen in der Kindheit und weiteren, später auftretenden epileptischen Anfällen mit unterschiedlicher Semiologie. In einer außergewöhnlich großen Familie mit einem solchen Syndrom wurde jüngst eine Mutation in der ß1-Untereinheit des spannungsgesteuerten Natriumkanals nachgewiesen (Grafik), die eine sehr geringe Verlangsamung der Inaktivierung des resultierenden Natriumstroms bedingt (62). Wie bereits in der Einleitung in Teil 1 des Beitrags erwähnt, wird die ß1-Untereinheit auch in der Skelettmuskulatur exprimiert. Es kommt jedoch nicht zu einer Myotonie, was darauf hindeutet, dass das Gehirn sehr viel empfindlicher als der Muskel auf eine solche Störung reagiert.
Familiäre kardiale Arrhythmien
Das Romano-Ward- und das Jervell und Lange-Nielson-Syndrom sind Kanalkrankheiten mit kardialen Arrhythmien, die durch Mutationen in verschiedenen spannungsgesteuerten Kaliumkanälen oder dem Natriumkanal der Herzmuskulatur hervorgerufen werden. Im EKG findet man bei diesen Patienten ein verlängertes QT-Intervall, das durch eine gestörte Repolarisation der Herzmuskelfasern zustande kommt und der Erkrankung den Namen gab. Es treten ventrikuläre Arrhythmien auf, die zu Synkopen oder zum plötzlichen Herztod von jungen, gesunden Individuen führen können. Für vier genetisch heterogene Long-QT-Syndrome konnte der Defekt identifiziert werden (Typ 1 bis 3 und 5) (16, 57, 64, 65): Es gibt in Kardiomyozyten zwei wesentliche repolarisierende Kaliumströme, einen langsamen (IKs) und einen schnellen (IKr). Die Untereinheiten der Kaliumkanalgene KCNQ1 (Genprodukt: KvLQT1) und KCNE1 (Genprodukt: minK) lagern sich zusammen und bilden gemeinsam den IKs (3, 50), während der HERG-Kanal für den IKr verantwortlich ist (51). Mutationen in den entsprechenden Genen verursachen die Long-QT-Syndrome 1, 2 und 5 (Tabelle in Teil 1 des Beitrags). Die Pathophysiologie entspricht den oben genannten Kaliumkanalerkrankungen (EA-1 und BFNC): Durch einen verminderten Kaliumstrom wird die Repolarisation gehemmt, mit der Folge einer Übererregbarkeit der Kardiomyozyten beziehungsweise einer Verlängerung des Aktionspotenzials (52). Beim Typ 3 ist
der herzmuskuläre, spannungsgesteuerte Natriumkanal betroffen (Grafik); die Pathophysiologie ist den skelettmuskulären Natriumkanalerkrankungen analog (26, 32, 36).
Das idiopathische Kammerflimmern (Brugada-Syndrom) ist allelisch zu LQT-3, die bisher nachgewiesenen drei Mutationen in SCN5A (Grafik) führen jedoch zu weitaus gravierenderen Funktionsänderungen des Natriumkanals, nämlich zu einem Funktionsverlust durch frühen Kettenabbruch oder zu gravierenden Veränderungen der Spannungsabhängigkeit des Kanals (15).
Da eine Sympathikusaktivierung Hauptursache der Attacken ist, helfen therapeutisch ß-Blocker. Ferner wird die Indikation zur Implantation eines Defibrillators diskutiert, insbesondere nach bereits stattgehabten klinischen Ereignissen, wie Synkopen. Die Inzidenz des Kammerflimmerns ist beim Long-QT-Syndrom gering, beim Brugada-Syndrom jedoch hoch. Deshalb sollte hier auch bei bisher asymptomatischen Patienten mit nachgewiesener Mutation die Indikation zum Defibrillator mit dem Patienten diskutiert werden (10).
Erworbene Kanalkrankheiten
Neben den erblichen Ionenkanalerkrankungen gibt es erworbene Störungen, die zur Gruppe der Autoimmunerkrankungen gehören. In diesen Fällen ist das Autoantigen ein Ionenkanal. Das bekannteste Beispiel ist die Myasthenia gravis, bei der Autoantikörper gegen den nikotinischen Acetylcholinrezeptor der neuromuskulären Endplatte gebildet werden, was zu einer Mukelschwäche führt. Ein klinisch ähnliches Bild bietet das paraneoplastische Lambert-Eaton-Syndrom, bei dem sich die Antikörper gegen präsynaptische Calciumkanäle der neuromuskulären Synapse richten. Eine weitere Form der Myotonie wird nicht durch eine Erregungsstörung der Skelettmuskelfasermembran, sondern der peripheren Nerven verursacht: Bei der Neuromyotonie werden Antikörper gegen präsynaptische Kaliumkanäle der neuromuskulären Synapse gebildet. Die Rasmussen-Enzephalitis, eine Epilepsie des Kindesalters, wird durch Antikörper gegen zentrale Glutamatrezeptoren hervorgerufen.
Genetische Diagnostik
Auch im Zeitalter der Molekulargenetik steht an erster Stelle in der Diagnostik aller hier genannten Erkrankungen natürlich das klinische Bild mit Anamnese und Familienanamnese sowie der Nachweis der genannten typischen klinischen Symptomatik. Bei manchen Erkrankungen stehen ferner elektrophysiologische Zusatzuntersuchungen und/ oder Provokationstests zur Verfügung (zum Beispiel EMG bei den Myotonien, hyper- oder hypokaliämische Belastung bei den periodischen Paralysen, körperliche Anstrengung zur Auslösung von episodischen Ataxien und andere). Mit diesen Methoden kann in den meisten Fällen die Diagnose und damit die Prognose zuverlässig geklärt werden.
Durch die Entdeckung der genetischen Defekte wurden exaktere Diagnosen möglich. Es zeigte sich zum Beispiel, dass viele der klinisch vermuteten Chloridkanalmyotonien in Wirklichkeit durch Punktmutationen im Natriumkanal hervorgerufen werden. Wissenschaftlich ist die Suche nach Mutationen vor allem bei neueren Ionenkanalerkrankungen von Interesse, bei denen bisher nur eine begrenzte Anzahl von Mutationen gefunden wurde und man durch die Charakterisierung der funktionellen Defekte neuer Mutationen die Pathophysiologie weiter aufklären kann. Andererseits ist die molekulargenetische Diagnostik sehr aufwendig und kostenträchtig, was ihre Anwendung für die Routinediagnostik limitiert. Da zum Beispiel für den skelettmuskulären Chloridkanal circa 40 Mutationen beschrieben sind, kann für die Routine nur nach den häufigsten Mutationen gesucht werden. Für die im Labor tätigen Wissenschaftler ist dafür eine exakte klinische Beschreibung essenziell, damit gezielt im richtigen Gen zuerst nach den wahrscheinlichsten Mutationen gesucht werden kann. Adressen der Labors in Deutschland, die eine genetische Diagnostik bei den aufgeführten Erkrankungen anbieten, können über die Verfasser erfragt werden.

Wir danken Herrn Professor Dr. med. Albert Ludolph für wertvolle Diskussionsbeiträge und Herrn Priv.-Doz. Dr. med. Matthias Kochs für die Durchsicht des Abschnitts „Familiäre kardiale Arrhythmien“. Die Arbeiten wurden gefördert durch die Deutsche Forschungsgemeinschaft und durch das Bundesministerium für Bildung und Forschung/Interdisziplinäres Zentrum für klinische Forschung Ulm.

zZitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 2000; 97: A-1902–1907 [Heft 27]

Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das über den Sonderdruck beim Verfasser und über das Internet (www.aerzteblatt.de) erhältlich ist.

Anschrift für die Verfasser:
Prof. Dr. med. Frank Lehmann-Horn
Abteilung für Angewandte Physiologie
Universität Ulm
Albert-Einstein-Allee 11
89069 Ulm
E-Mail: frank.lehmann-horn@medizin.uni-ulm.de

1 Abteilung für Angewandte Physiologie (Leiter: Prof. Dr. med. Frank Lehmann-Horn) der Universität Ulm
2 Abteilung für Neurologie (Leiter: Prof. Dr. med. Albert C. Ludolph) der Universität Ulm

Molekulare Pathophysiologie der Ionenkanalerkrankungen am Beispiel des spannungsgesteuerten Natriumkanals. a) Putative Proteinstruktur der a- und ß1-Untereinheit des spannungsgesteuerten Natriumkanals. Die a-Untereinheit besteht aus vier homologen Domänen, die je aus sechs Transmembransegmenten aufgebaut sind. Positive Ladungen in den S4-Segmenten bilden den Spannungssensor des Kanals, der sich bei Depolarisation nach außen bewegt (d), was zur Öffnung der Pore führt. Die Pore ist aus den Schleifen zwischen den Segmenten S5 und S6 zusammengesetzt und die intrazelluläre Schleife zwischen den Domänen III und IV enthält das Inaktivierungspartikel, das die Pore während der Inaktivierung von der zytoplasmatischen Seite her verschließt (d) (12, 68). Für die Skelett- und Herzmuskulatur sowie das zentrale Nervensystem gibt es jeweils verschiedene a-Untereinheiten, die in den funktionell wichtigen Bereichen nahezu identisch sind und hier der Einfachheit halber zu einer zusammengefasst wurden. Die ß1-Untereinheit hat modulierende Eigenschaften auf die Inaktivierung und wird in allen drei Geweben exprimiert. b) Perkussionsmyotonie am Oberschenkel eines Patienten: Diese unwillkürliche Muskelkontraktion wurde durch einen Schlag mit einem Reflexhammer ausgelöst. c) Natriumströme durch normale (Wildtyp, WT) und mutierte (G1306E) Kanalproteine, die in einer heterologen Zelllinie (HEK293) exprimiert und mit der Patch-Clamp-Technik im Ganzzell-Modus gemessen wurden (39). Die Ströme wurden durch verschiedene depolarisierende Spannungssprünge von circa 5 msec Dauer ausgelöst. Sie zeigen die für Natriumkanäle typische rasche Aktivierung, der die spontan auftretende Inaktivierung folgt. Die Inaktvierung ist bei der Mutante G1306E deutlich verlangsamt und unvollständig, am Ende sieht man einen persistierenden Strom. Dadurch kommt es zu dem pathophysiologisch relevanten vermehrten Natriumeinstrom in die Muskelzellen (30, 31), der die Membran depolarisiert. Bei nur geringer Depolarisation wird das Ruhemembranpotenzial dichter an die Schwelle zur Auslösung eines Aktionspotenzials herangeführt, die Muskelfasern werden übererregbar und es kommt zu einer Myotonie, wie es für „potassium aggravated myotonia“ (PAM) typisch ist (34, 38, 39). Bei starker Depolarisation durch einen deutlichen Natriumeinstrom werden die Muskelfasern unerregbar und es kommt zu einer Paralyse, wie es für HyperPP typisch ist (11). Eine starke Verlangsamung der Inaktivierung, die vor allem bei PC-Mutanten beobachtet wird, kann die paradoxe Myotonie erklären, weil der Natriumeinstrom vor allem während des Aktionspotenzials erhöht ist und somit durch repetitive Muskelkontraktionen weiter ansteigt (37, 40). d) Modell zur Natriumkanalinaktivierung (modifiziert nach 67). Die vier Domänen mit je sechs Segmenten und die intrazelluläre Schleife zwischen den Domänen III und IV (a) sind schematisch dargestellt. Der Spannungssensor (durch „+“ gekennzeichnet) bewegt sich relativ zum Rest des Proteins nach außen (68), wodurch die Pore durch einen bisher unbekannten Mechanismus geöffnet wird. Für die Inaktivierung stellt man sich folgenden Mechanismus vor: Ein hydrophobes Partikel aus drei Aminosäuren (IFM) in der Schleife zwischen den Domänen III und IV verschließt die Pore von der zytoplasmatischen Seite. Unweit davon befinden sich zwei Glycine, die als Angelpunkt für das Partikel dienen könnten. Eines der Beiden (G1306) ist bei der kaliumsensitiven Myotonie durch drei verschiedene Aminosäuren substituiert, bei der schwersten Form, der Myotonia permanens, durch ein Glutamat (G1306E, siehe c und Text in Teil 1 des Beitrags, 34, 39). Die Beweglichkeit des Partikels wird wahrscheinlich durch diese Mutationen eingeschränkt, was die Inaktivierung antagonisiert. Betrachtet man die Lage der Mutationen in a, so fällt auf, dass nahezu alle Mutationen auf der zytoplasmatischen Seite der Membran lokalisiert sind, also auf derselben Seite wie das Inaktivierungspartikel. Alle bisher untersuchten Mutationen beeinflussen die Kanalinaktivierung auf ähnliche Weise wie in c dargestellt. Wahrscheinlich sind die mutierten Aminosäuren direkt oder indirekt an der Bildung eines Rezeptors für das Inaktivierungspartikel IFM beteiligt.
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