ArchivDeutsches Ärzteblatt28-29/2000Evidenzbasierte Immunsuppression bei chronisch entzündlichen Darm­er­krank­ungen

MEDIZIN

Evidenzbasierte Immunsuppression bei chronisch entzündlichen Darm­er­krank­ungen

Dtsch Arztebl 2000; 97(28-29): A-1977 / B-1672 / C-1485

Stange, Eduard F.; Neurath, Markus F.

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LNSLNS Zusammenfassung
Für die Pathogenese der chronisch entzündlichen Darm­er­krank­ungen (CED) Morbus Crohn und Colitis ulcerosa ist wahrscheinlich eine pathologisch gesteigerte Aktivierung des mukosalen Immunsystems von entscheidender Bedeutung. Immunsuppressive Strategien haben bei chronisch aktiven CED-Verlaufsformen daher einen hohen klinischen Stellenwert. In der vorliegenden Übersicht werden Behandlungskonzepte zur Therapie mit klassischen Immunsuppressiva, wie beispielsweise Azathioprin, diskutiert und mit modernen immunmodulatorischen Strategien verglichen. Letztere umfassen Therapien mit rekombinanten antiinflammatorischen Zytokinen (zum Beispiel IL-10, IL-11) und inhibitorische Strategien gegen proinflammatorische Moleküle und Zytokine (TNF, IL-12, NF-kappaB).
Schlüsselwörter: Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Immunsuppression, Zytokin

Summary
Immunosuppression in Inflammatory Bowel Disease
Pathologic activation of the mucosal immune system is very likely to be one of the key factors in the pathogenesis of inflammatory bowel disease ([IBD] Crohn’s disease, ulcerative colitis). Thus immunosuppressive strategies play an important role in the therapy of chronic active forms of IBD. This review article summarizes and compares current immunosuppressive concepts for IBD patients. The two major concepts are treatment with classical immunosuppressive drugs such as azathioprine and modern immunomodulatory strategies. The latter concept comprises treatment with recombinant antiinflammatory cytokines (e.g. IL-10, IL-11) and inhibitory strategies against proinflammatory molecules and cytokines (e.g. TNF, IL-12, NF-kappaB).
Key words: Crohn’s disease, ulcerative colitis, immunosuppression, cytokine

Die chronisch entzündlichen Darm­er­krank­ungen (CED) Morbus Crohn und Colitis ulcerosa sind durch schubartig verlaufende destruierende Entzündungsreaktionen der Darmschleimhaut gekennzeichnet. Die klassische Therapie des akuten Schubs der CED erfolgt mit Corticosteroiden (57) oder alternativ mit hochdosierten Aminosalicylaten, auf deren Bedeutung im Rahmen dieser Übersicht jedoch nicht näher eingegangen werden soll. Der natürliche Verlauf des Morbus Crohn ist allerdings nur bei 44 Prozent der Patienten remittierend, das heißt Krankheitsschübe sind gefolgt von längeren Remissionsphasen. Nur diese Verlaufsform eignet sich für eine Schubtherapie, während die Mehrzahl der Patienten einen chronisch aktiven, das heißt steroidabhängigen (36 Prozent) oder steroidrefraktären (20 Prozent) Verlauf aufweist (40). Bei den letzteren Patienten kann selbst durch hohe Steroiddosen keine Remission erzielt werden; bei den steroidabhängigen Fällen kommt es bei Unterschreiten einer individuell unterschiedlichen Schwellendosis zu einem raschen Rezidiv. Ähnliches gilt für die Colitis ulcerosa. Aufgrund
des gravierenden Nebenwirkungsprofils (unter anderem Osteoporose, Hautveränderungen, Gewichtszunahme) der systemisch wirkenden Steroide muss das Therapieziel bei CED eine möglichst rasche Dosisreduktion sein. Die Mehrzahl der chronisch aktiven Patienten bedarf, sofern keine Operationsindikation besteht, daher einer immunsuppressiven Therapie (58, 24), die in Deutschland allerdings tatsächlich nur bei etwa sieben Prozent der Morbus-Crohn-Patienten eingesetzt wird. Dieser Artikel soll daher mit den Kriterien der evidenzbasierten Medizin (Tabelle), vor allem über die gesicherten Therapieindikationen für Immunsuppressiva, aber auch über neue immunmodulatorische Ansätze in der Behandlung chronisch entzündlicher Darm­er­krank­ungen informieren.
Therapie der CED mit klassischen Immunsuppressiva
Azathioprin/6-Mercaptopurin
Azathioprin gehört wie sein Abbauprodukt 6-Mercaptopurin (6-MP) zu den Antimetaboliten, die nach Einbau in die DNA eine Zellproliferation und eine Genaktivierung in Entzündungszellen inhibieren. Nach Absorption wird Azathioprin rasch zu 6-MP umgewandelt (Grafik 1). Wegen des niedrigeren Molekulargewichts und der inkompletten Konversion muss Azathioprin etwa doppelt so hoch dosiert werden wie 6-MP. 6-MP wird intrazellulär auf verschiedenen Wegen verstoffwechselt. Der erste Weg ist die Umwandlung des 6-MP durch das Enzym Hypoxanthin-phosphoribosyltransferase (HPRT) in seine aktiven Metaboliten, die 6-Thioguaninnukleotide (6-TGN) (Grafik 1). Die 6-TGN sind wahrscheinlich für die immunsupprimierenden Eigenschaften von Azathioprin verantwortlich. Hierbei konnte gezeigt werden, dass Azathioprin die Produktion von IFN-gamma- und Tumornekrosefaktor-(TNF-)Zytokinen (Botenstoffen) durch T-Lymphozyten hemmt und ferner bei diesen Zellen einen programmierten Zelltod (Apoptose) auslösen kann (26). Klinisch wird eine Steady-State-Konzentration der 6-TGN unter Azathioprintherapie jedoch erst nach Monaten erreicht (33, 34), was eine Erklärung für den verzögerten Wirkungseintritt von Azathioprin sein könnte. Einige Autoren propagieren zur Festlegung der optimalen Therapiedosis von Azathioprin die Messung der 6-TGN-Spiegel (13). Dies ist aber nicht als Standard etabliert, da die beobachtete Korrelation zum klinischen Effekt (r: 0,457) nicht sehr eng ist.
Alternativ wird Azathioprin zu zwei weiteren „inaktiven“ Metaboliten verstoffwechselt: Über das Enzym Xanthinoxidase zu 6-Thioharnsäure oder durch das Enzym Thiopurinmethyltransferase (TPMT) zu 6-Methylmercaptopurin (Grafik 1). Beide Stoffwechselwege haben jedoch hohe klinische Bedeutung für das Dosis-Toxizitäts-Profil: Der erste Metabolisierungsweg wird durch Allopurinol gehemmt, daher ist bei gleichzeitiger Applikation auf eine mögliche Überdosierung von 6-MP zu achten. Für den zweiten Metabolisierungsweg gibt es genetische Unterschiede zwischen „Schnell“- und „Langsam“-Metabolisierern (68, 66). Etwa 90 Prozent der Patienten verstoffwechseln 6-MP rasch und problemlos zu Methylmercaptopurin, während etwa zehn Prozent eine intermediäre Enzymaktivität der TPMT haben. Problematisch sind jedoch homozygote Patienten (Häufigkeit in der Bevölkerung etwa 1/300) mit zwei Allelen für eine langsame Enzymform, da sie erhöhte 6-TGN-Spiegel entwickeln können und damit ein hohes Risiko haben, toxische Wirkspiegel zu erreichen. Die Bestimmung der TPMT-Aktivität ist vor einer intravenösen Aufsättigung von 6-MP erforderlich (54). Die klinische Relevanz dieses Vorgehens ist jedoch noch unklar, da sich in einer kontrollierten, bisher erst in Abstractform vorliegenden Studie die intravenöse Therapie nicht als schneller oder wirksamer als die übliche orale Behandlung erwiesen hat (Sandborn et al., World Congress of Gastroenterology, Wien, 1998).
Klinisch hat die Therapie mit Azathioprin bei CED einen hohen Stellenwert (3, 4). Die nachfolgend genann-
ten Indikationen für Azathioprin beziehungsweise 6-MP entsprechen den
in der Deutschen Konsensuskonferenz
zur Therapie des Morbus Crohn vorgeschlagenen Anwendungsbereichen (57). Zur Beantwortung der Frage der Wirksamkeit von Azathioprin beziehungsweise 6-MP in der Remissionsinduktion bei aktivem Morbus Crohn lassen sich acht placebokontrollierte Studien heranziehen (7, 15, 32, 46, 48, 51, 62, 67), die kürzlich in einer Metaanalyse ausgewertet wurden (55) (Grafik 2). Die Ansprechrate betrug zusammengefasst für alle Patienten 54 Prozent gegenüber 33 Prozent in der Placebogruppe; der therapeutische Gewinn somit 21 Prozent. Die Odds Ratio (Wahrscheinlichkeitsverhältnis) für eine Wirksamkeit von Azathioprin (6-MP) betrug 2,3 bei einer „number needed to treat“ (NNT) von etwa fünf. Außerdem konnte ein deutlicher Steroideinsparungseffekt in der Azathiopringruppe mit einer Odds Ratio von 3,8 belegt werden (55). Insgesamt konnte bei 65 Prozent aller mit Azathioprin beziehungsweise 6-MP behandelten Patienten die Steroiddosis auf < 10 mg pro Tag Prednisonäquivalent reduziert werden, im Vergleich zu nur 36 Prozent bei der Placebokontrolle. Nur drei Gruppen führten placebokontrollierte Studien mit Azathioprin bei Fistelleiden durch. In der größten Studie an 36 Patienten mit Fisteln war die Abheilungsquote in der Azathiopringruppe mit 31 Prozent signifikant höher als in der Placebogruppe (sechs Prozent) (48). Aufgrund der begrenzten Studienlage kann eine begrenzte Wirksamkeit von Azathioprin in der Behandlung von Fisteln beim Morbus Crohn vermutet werden, ist aber noch nicht gesichert.
Bei Beginn der Therapie mit Azathioprin in der Remissionsphase (44, 47, 52) waren die Ergebnisse etwas schlechter als bei Patienten mit aktivem Morbus Crohn. Die Remissionsrate unter Azathioprin betrug 67 Prozent im Vergleich zu 52 Prozent in der Placebogruppe (Odds Ratio 2,1). Daher sollte der Beginn der immunsuppressiven Therapie noch während des akuten Schubs erfolgen. Die Ansprechrate
war bei einer Therapiedauer von über 17 Wochen mit 53 Prozent und einer NNT von vier optimal (Odds Ratio 2,5). Die mittlere Latenz bis zum Therapieeffekt beträgt etwa drei Monate, aber immerhin 20 Prozent der Patienten brauchen vier bis sieben Monate, um auf die Therapie anzusprechen (48). Aus diesen Ergebnissen lässt sich die Empfehlung ableiten, dass ein Therapieversuch mindestens für sechs bis sieben Monate durchgeführt werden sollte. Zur optimalen Therapiedauer nach Ansprechen gibt es wenig Daten, allerdings implizieren retrospektive Ergebnisse einer französischen Studie einen Mindestzeitraum der Behandlung von vier Jahren (2). Die optimale tägliche Dosis liegt offenbar für Azathioprin bei 2,5 bis 3 mg pro kg Körpergewicht und für 6-Mercaptopurin bei 1 bis 1,5 mg pro kg Körpergewicht. Die klinische Erfahrung mit diesen Immunsuppressiva bei Kindern und Adoleszenten mit CED sind deutlich geringer als bei Erwachsenen. Es besteht allerdings Evidenz, überwiegend aus unkontrollierten Studien, dass die Wirksamkeit auch bei Kindern ohne gesteigerte Nebenwirkungsrate gegeben ist. Dies ist besonders bedeutsam, da hier eine Dauertherapie mit Steroiden zu einer irreversiblen Wachstumshemmung führen kann, die unter Immunsuppression vermeidbar ist (31, 37, 38, 39). Wichtig ist in diesem Zusammenhang festzustellen, dass Immunsuppressiva wie Azathioprin beziehungsweise 6-MP die einzigen zur Remissionserhaltung bei Morbus Crohn etablierten Substanzen sind (Evidenzgrad Ia), da dies weder mit Steroiden (59) noch mit 5-Aminosalicylaten (6) oder Tuberkulostatika (1) vergleichbar sicher gelingt.
Bei der Colitis ulcerosa sind nur wenige kontrollierte Studien zum Einsatz von Azathioprin durchgeführt worden. Die erste placebokontrollierte Studie für Azathioprin bei 80 Patienten mit Colitis ulcerosa (28) konnte nach einem Monat keinen Effekt im akuten Schub zeigen. Eine weitere Studie mit 20 Patienten zeigte einen vergleichbaren Effekt von Azathioprin und Sulfasalazin (8). Somit ist das Medikament bei akuter Colitis ulcerosa nach den bisherigen Studien nicht indiziert. Eine Ausnahme bildet die fulminante Colitis ulcerosa nach erfolgreicher Therapie mit Ciclosporin (35) oder Tacrolimus (19), da die so erreichte Remission bei diesen Patienten offenbar mit Azathioprin oder 6-Mercaptopurin erhalten werden kann (20). Zum chronisch aktiven Verlauf der Colitis ulcerosa liegen Studien vor, die eindeutig einen positiven Effekt der Azathioprintherapie auf die Krankheitsaktivität dokumentieren konnten. In der Studie von Kirk (30) mit 44 Patienten konnten die Autoren nach sechs Monaten eine signifikante Reduktion der Krankheitsaktivität in der Azathiopringruppe, nicht aber in der Placebogruppe zeigen. Als Nebenaspekt berichtete diese Studie sowie die Studie von Rosenberg et al. (53) über einen signifikanten steroideinsparenden Effekt unter Azathioprintherapie. Ferner konnten Jewell et al. (28) eine, wenn auch statistisch nicht signifikante (p < 0,055), verringerte Rückfallquote unter Azathioprintherapie bei Colitis ulcerosa beobachten. Eine unkontrollierte Studie bestätigt diese Ergebnisse: Bei Behandlung mit Azathioprin lag die Rezidivrate nur halb so hoch wie bei den Kolitispatienten, die das Medikament absetzten (22). Hawthorne et al. (25) konnten schließlich eine mit 59 Prozent wesentlich höhere Rückfallquote in der Placebogruppe im Vergleich zur Azathiopringruppe (36 Prozent) beobachten. Somit unterstützen die vorliegenden Studien die Anwendung von Azathioprin bei chronisch aktivem Verlauf der Colitis ulcerosa (Evidenzgrad Ia); die Kolektomie ist allerdings als Alternative in jedem Einzelfall zu erwägen.
Unter Azathioprintherapie sind eine Reihe von Nebenwirkungen beschrieben worden, wobei zwischen dosisunabhängigen allergischen Reaktionen (wie Übelkeit, Durchfall, Gelenkschmerzen und Erhöhung von Leberenzymen) und den dosisabhängigen Nebenwirkungen (wie Zytopenien, Infektionen und toxische Hepatitis) unterschieden werden muss. Übelkeit und Nausea werden zu den unspezifischen allergischen Komplikationen gerechnet, obwohl manche Patienten auf eine Dosisreduktion gut ansprechen. Bisweilen kann auch bei Intoleranz von Azathioprin zur besseren Verträglichkeit auf 6-Mercaptopurin umgesetzt werden. Allergische Phänomene im engeren Sinne sind in der Literatur in zwei bis drei Prozent der Fälle angegeben (49). Eine ernste allergische Nebenwirkung ist das Auftreten einer Pankreatitis. Sie tritt meist einige Wochen nach Behandlungsbeginn auf, geht nach Absetzen des Azathioprins schnell zurück, tritt jedoch bei Reexposition auch mit minimalen Dosen erneut auf (23). Azathioprin beziehungsweise 6-MP können auch eine dosisabhängige, im Allgemeinen reversible Knochenmarksuppression verursachen. Eine schwere Leukopenie ist selten, in einer retrospektiven Studie mit 739 Patienten, die wegen CED über einen mittleren Zeitraum von zwölf Monaten behandelt worden waren, erlitten 1,2 Prozent der Patienten eine schwere Neutropenie (< 2 x 109/l), zwei der Patienten verstarben an einer Sepsis. Eine Leukopenie kann prinzipiell jederzeit auftreten. Daher sollten während der ersten drei Monate zweiwöchentliche, im weiteren Verlauf dann vierwöchentliche Blutbildkontrollen durchgeführt werden (10). In der gleichen Studie wurde das kumulative Infektionsrisiko mit 7,4 Prozent angegeben und stellte somit kaum ein wesentlich erhöhtes Risiko im Vergleich zur Normalbevölkerung dar. Schwere Infektionen mit opportunistischen Erregern (Pneumocystis carinii, Zytomegalie) sind vor allem bei Kombinations-Immunsuppression mit anderen Substanzen, beispielsweise Ciclosporin zu erwarten. Eine prospektive Studie an 755 CED-Patienten zeigte, dass unter Azathioprin nur ein gering erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Malignomen zu verzeichnen war, insbesondere konnten Non-Hodgkin-Lymphome bei keinem der Patienten beobachtet werden (11). Eine teratogene Wirkung von Azathioprin ist beim Menschen nicht gesichert, die Anwendung in der Schwangerschaft sollte trotzdem vermieden werden. Trotz dieser umfangreichen Nebenwirkungsliste ist davon auszugehen, dass 85 bis 90 Prozent der CED-Patienten das Medikament gut tolerieren, dies gilt bei insgesamt geringerer Erfahrung auch für Kinder und Jugendliche.
Methotrexat
Methotrexat (MTX) ist eine immunsuppressive Substanz, die das Enzym Dihydrofolatreduktase inhibiert und auf diese Weise in den Purinstoffwechsel eingreift (12). MTX hat zahlreiche Effekte auf das humane Immunsystem: Es supprimiert die Antikörperproduktion von B-Zellen, die Monozytenaktivierung, die Neovaskularisation, die Aktivierung von Granulozyten sowie die Zelladhäsion. Ferner hat MTX ausgeprägte inhibitorische Effekte auf die Proliferation von T-Zellen und kann eine Apoptose dieser Zellen hervorrufen (27). Zudem moduliert MTX die Zytokinproduktion von T-Lymphozyten: Hierbei führt es zu einer Inhibition der Produktion von IFN-gamma und TNF, während gleichzeitig die Produktion des TH2-Zytokins IL-4 stimuliert wird (27, 43).
Der therapeutische Effekt von MTX bei CED wurde in mehreren Studien prospektiv untersucht: Eine Therapie mit 25 mg MTX intramuskulär pro Woche führte in einer Studie an 141 Patienten mit Morbus Crohn nach 16 Wochen zu einer klinischen Remission in 39 Prozent der Fälle (Placebo: 19 Prozent; NNT: fünf) (17). Ähnliche Befunde wurden in einer Studie an 48 Patienten bei einer Behandlung mit 12,5 mg MTX pro Woche peroral erhoben (46), wobei in dieser Studie die Remissionsinduktion unter MTX-Therapie mit der bei einer Azathioprintherapie sogar vergleichbar war (Odds Ratio beider Studien 1,7) (Grafik 2). In Einzelfällen wurden positive Behandlungsergebnisse mit MTX auch bei Azathioprinunverträglichkeit oder bei Azathioprin-resistenten Patienten berichtet. Auf potenzielle hepatotoxische Nebenwirkungen des MTX ist zu achten (46, 12). Bei Colitis ulcerosa konnte im Gegensatz zum Morbus Crohn in einer Studie an 67 Patienten kein therapeutischer Effekt bei einer Behandlung mit 12,5 mg MTX pro Woche peroral nachgewiesen werden (45).
Aufgrund der noch unzureichenden Datenlage kann der Einsatz von MTX zurzeit nur bei Azathioprin-resistenten Verlaufsformen beim Morbus Crohn, nicht aber bei Colitis ulcerosa empfohlen werden. Die Unterschiede im Ansprechen der beiden Erkrankungen auf MTX sind noch weitgehend unklar, könnten aber zumindest teilweise durch eine unterschiedliche Immunpathogenese bedingt sein. Beim Morbus Crohn besteht nach den vorliegenden Studien eine Indikation für MTX bei Azathioprinunverträglichkeit sowie Azathioprin-resistenten Verlaufsformen (Evidenzgrad IV).
Mycophenolat Mofetil
Mycophenolat Mofetil (MMF) ist ein Ester der Mofetilsäure und wurde ursprünglich als potenzielles Antibiotikum in den fünfziger Jahren entwickelt. Während die antibiotische Wirkung von MMF unzureichend war, wurde in den letzten Jahren zunehmend eine immunsuppressive Wirkung von MMF beobachtet, die auf der selektiven Suppression des Enzyms Inosinmonophosphatdehydrogenase in Lymphozyten beruht (42). MMF hat eine ausgeprägte Wirkung auf die Aktivierung von T-Lymphozyten und die Zytokinproduktion dieser Zellen. Hierbei inhibiert es vor allem sehr stark die Produktion von IFN-gamma, während gleichzeitig die Produktion des antiinflammatorischen TH2-Zytokins IL-10 aktiviert wird (26).
MMF wurde erst vor kurzer Zeit in Pilotstudien therapeutisch bei CED-Patienten eingesetzt. Mehrere Fallberichte sowie eine kürzlich publizierte kontrollierte Studie weisen hierbei auf eine mögliche Wirksamkeit bei Patienten mit Azathioprinunverträglichkeit sowie mit chronisch aktiven Verlaufsformen des Morbus Crohn hin (Odds Ratio 1,4; Grafik 2) (21, 42). Dagegen fand eine offene Studie an CED-Patienten mit Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa einen unzureichenden Effekt auf die Remissionserhaltung bei CED (18). Der Einsatz von MMF beim Morbus Crohn im Vergleich zu Azathioprin muss im Rahmen einer randomisierten Doppelblindstudie überprüft werden.
Zusammenfassend liegen erst präliminare Daten zum Einsatz von MMF bei CED vor, die in weiteren Studien überprüft werden müssen. Ein Einsatz von MMF außerhalb von kontrollierten Studien kann daher momentan nicht empfohlen werden.
Ciclosporin/Tacrolimus
Ciclosporin A (CsA) und Tacrolimus (FK506) sind etablierte Immunsuppressiva, die keine strukturellen, jedoch funktionelle Ähnlichkeiten aufweisen (9). Beide Substanzen wirken bevorzugt auf Lymphozyten und hemmen deren klonale Expansion und Proliferation. Der molekulare Wirkungsmechanismus beider Substanzen ist ähnlich und relativ gut untersucht (Grafik 1): CsA und FK506 binden an spezifische Proteine in der Zelle (CyP beziehungsweise FKBP). Der entstehende Proteinkomplex hemmt dann die Phosphataseaktivität des Calcineurin/Calmodulinkomplexes, die für die Dephosphorylierung und Aktivierung des nukleären Faktors aktivierter T-Zellen (NFAT) zuständig ist (Grafik 1). NFAT bindet an zahlreiche Promotoren für Zytokine (unter anderem IFN-gamma, IL-2, TNF) in T-Zellen und kann die Ablesung der jeweiligen Gene positiv regulieren. Da CsA und FK506 ferner die Aktivierung weiterer Transkriptionsfaktoren (zum Beispiel Oct-1, NF-kappaB, AP-1) hemmen können, können sie die Zellaktivierung und Zytokinproduktion von T-Zellen supprimieren.
Der klinische Einsatz von CsA bei chronisch aktivem Morbus Crohn war in drei von vier Studien wirkungslos (5, 16, 29, 56); die Odds Ratio der vier Studien lag bei 0,8 zu Ungunsten von CsA (Grafik 2). Eine mögliche Indikation für CsA ist jedoch der therapierefraktäre schwere Schub oder ein kompliziertes Fistelleiden bei Morbus Crohn (Evidenzgrad IIb). Bei der fulminanten Form der Colitis ulcerosa mit massiven blutigen Diarrhöen, Subileus, febrilen Temperaturen und drohendem toxischen Megakolon sollte zunächst mit einer Standardtherapie intravenöser Corticosteroide begonnen werden. Bei steroidrefraktärem Verlauf, beispielsweise nach drei bis sieben Tagen, kann dann CsA intravenös als Dauerinfusion (Dosis: 4 mg/kg Körpergewicht) zum Einsatz kommen. Nach weiteren drei bis sieben Tagen wird bei Therapieerfolg üblicherweise auf orales Ciclosporin (zum Beispiel 5 mg/kg Körpergewicht) umgesetzt und zur Remissionserhaltung mit Azathioprin (2 bis 2,5 mg/kg Körpergewicht) kombiniert. Über dieses Therapieprinzip gibt es zahlreiche unkontrollierte Studien sowie eine kontrollierte Studie (Evidenzgrad Ib), die eindeutig die Wirksamkeit dieser Therapieform belegen. Kurzfristig profitieren etwa 60 bis 80 Prozent der Patienten, langfristig kann in mindestens 40 Prozent der Fälle eine Kolektomie vermieden werden. Potenzielle Nebenwirkungen von CsA wie Hypertonie, diabetische Stoffwechsellage, Niereninsuffizienz und Grand-Mal-Anfälle müssen beachtet werden; sehr selten sind opportunistische Infektionen.
Erfahrungen mit Tacrolimus, einer Nachfolgesubstanz des Ciclosporins, die vor allem lokal im Darm in hohen Mengen aufgenommen wird, waren in einer unkontrollierten Studie bei gleicher Indikation ebenfalls positiv. In jedem Einzelfall muss jedoch in enger Zusammenarbeit zwischen Internisten und Chirurgen interdisziplinär entschieden werden, welche Therapie zum Einsatz kommen soll. Unter keinen Umständen darf der richtige Zeitpunkt zur Kolektomie versäumt werden.
Ansätze zur selektiven Immunmodulation bei CED
Nicht zuletzt durch Daten aus neuen Tiermodellen für CED sind die Zytokine (Botenstoffe) von Monozyten und T-Lymphozyten zurzeit in den Mittelpunkt des pathogenetischen und therapeutischen Interesses gerückt (14, 60, 61, 69). Hierbei scheint bei chronischer Kolitis ein gestörtes Gleichgewicht in der mukosalen Balance zwischen pro- und antiinflammatorischen Zytokinen von besonderer Bedeutung für die Pathogenese zu sein. Tierexperimentell konnte gezeigt werden, dass die Wiederherstellung des Zytokingleichgewichts im Darm durch die Gabe antiinflammatorischer Zytokine (zum Beispiel IL-10) oder die Applikation neutralisierender Antikörper gegen proinflammatorische Zytokine (zum Beispiel gegen den Tumornekrosefaktor, TNF) therapeutisch nutzbar ist.
Rekombinantes IL-10 und IL-11
In tierexperimentellen Studien führte eine Inaktivierung des IL-10-Gens zum Auftreten einer chronischen Darmentzündung. Ferner hatte rekombinantes IL-10 einen präventiven Effekt auf die Entwicklung einer experimentellen Kolitis und führte zu einer Reduktion der zur Therapie erforderlichen Steroidmenge. Es war daher naheliegend, den potenziellen therapeutischen Effekt dieses Zytokins bei Patienten mit Morbus Crohn zu evaluieren (64). In mehreren prospektiven randomisierten Studien wurde der Effekt von rekombinantem IL-10 bei Patienten mit Morbus Crohn untersucht. Hierbei zeigte sich nach klinischen und endoskopischen Kriterien eine Remission bei etwa 30 Prozent der behandelten Patienten (Placebo 0 Prozent). Ähnliche Ergebnisse wurden in präliminaren Studien über den Einsatz von IL-11 bei Patienten mit Morbus Crohn beobach-
tet (Schwertschlag U: Immune consequences of trauma, shock and sepsis; München 1997, Abstract). Die Daten werden zurzeit in randomisierten Doppelblindstudien überprüft. Zum jetzigen Zeitpunkt sollte der Einsatz von IL-10 und IL-11 bei CED-Patienten nur im Rahmen kontrollierter Studien erfolgen.
Anti-TNF-Antikörper
Tumornekrosefaktor ist ein wichtiges proinflammatorisches Zytokin, das beim Morbus Crohn von T-Lymphozyten und Makrophagen vermehrt produziert wird und über eine Aktivierung von Matrix-degradierenden Enzymen zur Gewebsdestruktion bei dieser Erkrankung beiträgt. Durch die Entwicklung von neutralisierenden TNF-Antikörpern stand daher eine neue Therapiealternative für den Morbus Crohn zur Verfügung, die bereits erfolgreich bei Patienten mit rheumatoider Arthritis eingesetzt worden war (65). Es handelt sich um einen chimären monoklonalen Antikörper, der die lösliche Form des Entzündungsmediators TNF bindet; möglicherweise jedoch auch membranständiges TNF mit nachfolgender Indikation einer komplementvermittelten Lyse von Immunzellen.
Der Antikörper wurde bei therapierefraktären Fällen mit Morbus Crohn im Rahmen einer kontrollierten Studie (63) getestet und intravenös einmalig infundiert. Die Remissionsrate lag nach vier Wochen bei den behandelten Gruppen mit 33 Prozent im Vergleich zu nur 4 Prozent unter Placebo günstiger; bei der optimalen Dosis von 5 mg/kg erreichten 50 Prozent eine Remission. Nach zwölf Wochen ließ die Wirkung der Behandlung nach und der Unterschied zwischen den Therapiegruppen war nicht mehr signifikant. Daher wurde der Antikörper nach acht Wochen zur Remissionserhaltung erneut infundiert. Günstige Wirkungen zeigte er auch in einer ersten kontrollierten Studie bei Fisteln (dreimali-
ge Therapie) (50). Interessanterweise wird in der amerikanischen Praxis derzeit dieser Antikörper mit Immunsuppressiva, wie MTX oder 6-Mercaptopurin kombiniert (36), und zwar nicht nur wegen additiver Effekte, sondern um die Antikörperbildung gegen diesen hybriden (Maus/Mensch) Antikörper, teilweise mit Serumkrankheit und die bisweilen assoziierte Manifestation von antinukleären Antikörpern zu minimieren. Aufmerksam muss auch auf die Entwicklung von Lymphomen geachtet werden, die nach Infusion innerhalb von sechs bis 18 Monaten in Einzelfällen bei Patienten mit rheumatoider Arthritis und Morbus Crohn auftraten. Der Stellenwert dieser Therapie sollte sich daher, bis umfassendere Erfahrungen vorliegen, aus Sicherheitsgründen zunächst auf therapierefraktäre Patienten begrenzen. Bei Colitis ulcerosa gibt es weniger Erfahrung. Während die Zulassung von anti-TNF-Antikörpern in den USA bereits 1998 erfolgte, ist sie in Deutschland im Herbst 1999 erfolgt.
Anti-IL-12 und anti-NF-kappaB
Antikörper gegen das Zytokin IL-12 wurden mit großem Erfolg zur Therapie einer etablierten chronischen Darmentzündung in zahlreichen, TH1-T-Zell-vermittelten Tiermodellen eingesetzt (60). Diese Daten ließen einen Einsatz von anti-IL-12-Antikörpern beim Morbus Crohn, der mit einer Aktivierung von TH1-Zytokinen assoziiert ist, sinnvoll erscheinen. Humanisierte Antikörper gegen IL-12 stehen mittlerweile zur Verfügung. Mit ersten Phase-I-Studien in Deutschland ist im Laufe dieses Jahres zu rechnen.
Bei den CED kommt es in den Darmmakrophagen zu einer Aktivierung des Transkriptionsfaktors NF-kappaB, der die Expression von proinflammatorischen Zytokinen reguliert (41). Interessanterweise wirken Corticosteroide bei CED möglicherweise durch eine Inhibition des aktivierten NF-kappaB. Eine Blockade von NF-kappaB durch Proteasominhibitoren, Gliotoxin oder spezifische Antisense-DNA konnte bei CED-Tiermodellen therapeutisch erfolgreich eingesetzt werden. Basierend auf diesen Ergebnissen werden zurzeit erste Studien bei CED-Patienten mit lokaler Applikation von Antisense-DNA gegen NF-kappaB durchgeführt. Die Ergebnisse bleiben abzuwarten.
Schlussfolgerungen
Bei CED gibt es zahlreiche neue immunmodulatorische und immunsuppressive Behandlungskonzepte, deren Wertigkeit in den folgenden Jahren zu klären sein wird. Nach dem jetzigen
Erkenntnisstand können, klassifiziert nach den üblichen Evidenzgraden (Tabelle), die im Kasten spezifizierten Indikationen für den Einsatz von immunsuppressiven beziehungsweise -modulatorischen Therapien bei CED vorgeschlagen werden.

Wir danken Frau Dr. med. Dagmar Luhmann vom Institut für Sozialmedizin der Universität Lübeck für wertvolle Hilfe bei den Metaanalysen.

Herrn Prof. Dr. Dr. med. K.-H. Meyer zum Büschenfelde zum 70. Geburtstag gewidmet.

zZitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 2000; 97: A 1977–1983 [Heft 28–29]

Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das über den Sonderdruck beim Verfasser und über das Internet (www.aerzteblatt.de) erhältlich ist.

Anschrift für die Verfasser:
Priv.-Doz. Dr. med. Markus F. Neurath
Medizinische Klinik und Poliklinik
der Universität Mainz
Langenbeckstraße 1, 55101 Mainz
E-Mail: neurath@1-med.klinik.uni-mainz.de

1 Medizinische Klinik und Poliklinik (Direktor: Prof. Dr. med. Peter R. Galle) der Universität Mainz
2 Medizinische Klinik I, Bereich Gastroenterologie (Bereichsleiter: Prof. Dr. med. Eduard F. Stange) der Universität Lübeck

Wirkungsweise von Azathioprin, Ciclosporin A (CsA) und Tacrolimus (FK506). HPRT, Hypoxan-
thin-phosphotibosyltransferase; 6-TGN, 6-Thioguaninnukleotide; TH1, T-Helfer-1; TPMT, Thiopurin-methyltransferase; TNF-a, Tumornekrosefaktor a; IL-2, Interleukin-2; GM-CSF, Granulozyten/Monozyten-Kolonie-stimulierender Faktor; FKBP, FK506 Bindungsprotein; CyP, Ciclosporin-Bindungsprotein; NFAT, Nukleärer Faktor aktivierter T-Zellen

Metaanalyse von randomisierten Studien zur Therapie mit Immunsuppressiva bei Morbus Crohn, Odds Ratio mit 95 Prozent Konfidenzintervall, OR, Odds Ratio; NNT, number needed to treat


´TabelleCC´
Graduierung der Evidenz
Grad der Evidenz Typ der Evidenz
Ia Mehrere randomisierte, kontrollierte Studien beziehungsweise
deren Metaanalyse
Ib Einzelne randomisierte, kontrollierte Studie
IIa Gut geplante nichtrandomisierte, kontrollierte Studie
IIb Gut geplante experimentelle Studie
III Gut geplante nichtexperimentelle Studie, Vergleichsstudie,
Korrelations- oder Fall-Kontroll-Studie
IV Nicht evidenzbasierte Expertenmeinung


Kasten
Immunsuppressive beziehungsweise
-modulatorische Therapie bei chronisch entzündlichen Darm­er­krank­ungen
Morbus Crohn
- Steroidrefraktäre akute Entzündung
Infusion von Anti-TNF-Antikörper (Infliximab/ Remicade) (5 mg/kg KG) (Evidenzgrad Ib)
- Chronisch aktiver oder steroidresistenter Verlauf
Azathioprin (zum Beispiel Imurek) (2,0–2,5 mg/kg KG) beziehungsweise 6-Mercaptopurin (1 mg/kg KG) peroral pro Tag (Evidenzgrad Ia)
- Azathioprin-resistenter chronisch aktiver
Verlauf oder Azathioprinunverträglichkeit
Methotrexat (25 mg intramuskulär pro Woche) (Evidenzgrad IV beziehungsweise Ib) Einsatz von Mycophenolat-Mofetil, Ciclosporin oder anderen Substanzen im Rahmen kontrollierter Studien
Fisteln
- Metronidazol zweimal 400 mg peroral pro Tag für zwei Wochen (Evidenzgrad IIb) oder dreimalige Behandlung mit Anti-TNF-Antikörpern
(Evidenzgrad Ib)
Colitis ulcerosa
- Steroidrefraktäre akute Entzündung
Ciclosporin (Sandimmun) (4 mg/kg KG pro Tag intravenös) (Evidenzgrad Ib) oder Tacrolimus (Prograf) (0,01 mg/kg KG pro Tag intravenös) (Evidenzgrad IIb) sowie, zum Remissionserhalt, Azathioprin (2,0–2,5 mg/kg KG per os pro Tag) (Evidenzgrad IIb)
- Chronisch aktiver oder steroidrefraktärer Verlauf
Azathioprin (2,0–2,5 mg/kg KG per os pro Tag) (Evidenzgrad Ia)
- Azathioprin-resistenter Verlauf oder Azathioprinunverträglichkeit
Einsatz von MMF, Tacrolimus, Ciclosporin oder anderen Substanzen im Rahmen kontrollierter Studien
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2. Bouhnik Y et al.: Long-term follow-up of patients with Crohn’s disease treated with azathioprine or 6-mercaptopurine. Lancet 1996; 347: 215–219.
3. Brooke BN, Hoffmann DC, Swarbrick ET: Azathioprine for Crohn’s disease. Lancet 1969; 2: 612–614.
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