ArchivDeutsches Ärzteblatt31-32/1996Angiotensin-II-Wirkungen an der Niere: mehr als ein Vasokonstriktor

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Angiotensin-II-Wirkungen an der Niere: mehr als ein Vasokonstriktor

Wolf, Gunter; Stahl, K.

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LNSLNS Neuere Untersuchungen belegen, daß Angiotensin II verschiedene Effekte in der Niere hat, die weit über eine hämodynamische Wirkung auf das Gefäßsystem hinausgehen. Angiotensin II moduliert das Nierenwachstum und ist an der Entstehung der interstitiellen Fibrose beteiligt. Im folgenden Übersichtsartikel werden diese nicht-hämodynamischen Effekte von Angiotensin II auf die Niere dargestellt und daraus folgende Therapiestrategien, die zu einer Hemmung des Fortschreitens von chronischen
Nierenerkrankungen führen, diskutiert.


Franz Volhard postulierte 1923 die Existenz eines vasospastischen Faktors als Ursache der "weißen" Hypertonie (60). Die bahnbrechenden Studien von Harry Goldblatt zeigten 1933, daß minderdurchblutete Nieren eine blutdruckerhöhende Substanz freisetzen (24). Braun-Menendez und Fasciolo isolierten 1939 erstmalig eine vasoaktive Substanz aus dem Nierenvenenblut von Hunden mit einer experimentell induzierten Nierenarterienstenose. Diese Substanz wurde Hypertensin genannt (19) und zeigte ein völlig anderes biochemisches Verhalten als das bis dahin bekannte Renin, das 1898 von Tigerstedt und Bergmann aus Nierenrinden isoliert wurde (58). Unabhängig von Braun-Menendez untersuchten Page und Mitarbeiter 1940 mögliche vasokonstriktorische Substanzen, die durch Renin aktiviert werden (46). Page nannte diese Substanz Angiotonin. Bald zeigt sich jedoch, daß Hypertensin und Angiotonin identisch waren. Braun-Menendez und Page trafen sich 1958 in Ann Arbor und einigten sich auf den Namen: Angiotensin. Der Syntheseweg des Angiotensin II (ANG II) ist in Grafik 1 dargestellt.
Die systemischen und renalen gefäßverengenden Effekte von ANG II sind seit 1940 bekannt. Diese ANG-IIvermittelte Vasokonstriktion peripherer Arterien ist von wesentlicher Bedeutung in der Pathophysiologie der arteriellen Hypertonie (7, 29). Eine entscheidende Rolle kommt der hämodynamischen Funktion von ANG II auch bei der Regulation der renalen Durchblutung und glomerulären Hämodynamik zu (7). Untersuchungen der letzten Jahre zeigen jedoch, daß ANG II neben vasokonstriktorischen Einflüssen an der Niere auch andere Effekte hat, die über hämodynamische Regulationsvorgänge hinausgehen und wichtig bei der Entstehung und dem Fortschreiten von Nierenerkrankungen sind (29, 70).


ANG-II-Rezeptoren und Signalübertragung
Obwohl eine Heterogenität von ANG-II-Rezeptoren durch Bindungsstudien Anfang der achtziger Jahre vermutet wurde, führte erst die Entwicklung von spezifischen, nicht aus Peptiden bestehenden Rezeptorantagonisten zur eindeutigen Identifizierung von zwei Hauptklassen von ANG-II-Rezeptoren: AT1 und AT2 (38, 59). Der Einsatz dieser spezifischen Rezeptorenblocker ermöglichte die Isolierung und molekulare Charakterisierung der Rezeptoren (6, 31, 38). Die Wirkung am AT1-Subtyp wird typischerweise durch DuP 753 blockiert, während die Bindung von ANG II an AT2-Rezeptoren durch den Rezeptorenblocker PD123177 antagonisiert wird (37). In den Nieren sind mehr als 90 Prozent aller Rezeptoren vom AT1-Typ (15, 27, 51, 57). Über den AT1-Rezeptor werden die meisten physiologischen Effekte von ANG II vermittelt (15). In besonders hoher Konzentration ist der AT1-Subtyp in afferenten und efferenten glomerulären Gefäßen, Mesangiumzellen und verschiedenen Tubulusabschnitten lokalisiert (15, 27, 51, 57) (Grafik 2). Der AT1Rezeptor gehört zur Superfamilie der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (21, 44, 48). Genanalysen zeigen, daß der AT1-Rezeptor in zwei Untergruppen AT1A und AT1B untergliedert ist, die sich in ihrer Aminosäurestruktur unterscheiden (38). Funktionelle Unterschiede sind bisher für diese Typen nicht beschrieben worden (6). Die molekulare Regulation der Expression von AT1-Rezeptoren ist noch nicht eindeutig geklärt und ist Gegenstand aktiver Forschung (6).
Die Bindung von ANG II an den AT1-Rezeptor aktiviert spezifische Signaltransduktionswege. Mindestens fünf verschiedene Signaltransduktionswege können durch den AT1-Rezeptor aktiviert werden (14, 54, 56, 71) (Grafik 4). Der AT2-Rezeptor ist nicht an G-Proteine gekoppelt und hat nur etwa 34 Prozent Homologie mit dem AT1-Typ (42). Autoradiographische Untersuchungen belegen, daß der AT2-Rezeptor in großen präglomerulären Gefäßen und der Nierenkapsel vorkommt (3). Über die physiologische Funktion des AT2Rezeptors in der Erwachsenenniere liegen bisher wenige Befunde vor. Erste Beobachtungen deuten jedoch auf eine Funktion bei der blutdruckinduzierten Natriurese hin (41). An Endothelzellen von Koronararterien führt die Aktivierung des AT2-Rezeptors zu einer Wachstumshemmung (55), während durch AT1-Rezeptoren eine Wachstumsstimulation (Proliferation/Hypertrophie) vermittelt wird (71). Eine Blockade von AT1-Rezeptoren könnte daher zur verstärkten Bindung von ANG II an AT2-Rezeptoren führen, eine Wachstumshemmung induzieren und damit therapeutisch nutzbar sein bei Erkrankungen des Gefäßsystems, die mit einem gesteigerten Wachstum von Endothelzellen einhergehen.


Glomeruläre Hämodynamik
Die Regulation der glomerulären Filtrationsrate (GFR) durch ANG II war einer der zuerst beobachteten Effekte des Peptids an der Niere. ANG II erhöht durch Vasokonstriktion von glatten Muskelzellen den Tonus der glomerulären afferenten und efferenten Arteriolen und beeinflußt damit die GFR (Grafik 2) (10, 29). Bei bestimmten pathophysiologischen Situationen, wie im Verlauf von Glomerulonephritiden oder bei der diabetischen Nephropathie, kommt es zu einer verhältnismäßig größeren Konstriktion der efferenten Arteriolen der Glomeruli im Vergleich zur afferenten Arteriole. ANG II kann
deshalb zu einer Erhöhung des glomerulären Druckes und dadurch zu einer Erhöhung der GFR führen. Die Arbeitsgruppe um Brenner zeigte, daß eine erhöhte GFR (sogenannte Hyperfiltration, vermittelt durch einen glomerulären Hochdruck) bei vielen Nierenerkrankungen vorkommen kann (8). Obwohl dieser Adaptationsmechanismus initial die GFR der gesamten Niere aufrechterhält, kann es bei längerem Bestehen zur Schädigung der Nieren kommen. Experimentelle Untersuchungen deuten darauf hin, daß Angiotensin II ein wesentlicher Vermittler dieser glomerulären Hyperfiltration ist (2, 9, 47). Zusätzlich zur Vasokonstriktion prä- und postglomerulärer Kapillaren induziert ANG II auch eine Kontraktion von glomerulären Mesangiumzellen (43) (Grafik 3). Durch die Kontraktion der Mesangiumzellen kommt es zu einer Reduktion des glomerulären Ultrafiltrationskoeffizienten und damit zu einem Abfall der GFR (29). Je nachdem ob die Erhöhung des transglomerulären Druckes oder die Verkleinerung der Filtrationsfläche überwiegt, führt ANG II in unterschiedlichen Situationen zu einer Erhöhung, Erniedrigung oder keiner Änderung der GFR. Obwohl ANG II zu einer Verkleinerung der Filtrationsoberfläche der Basalmembran durch Kontraktion von Mesangiumzellen führt, kommt es zu einer Vergrößerung von nichtselektiven Poren durch Dehnung (73). Die Folge hiervon ist der Verlust der glomerulären Siebfunktion und das Auftreten einer Proteinurie (73). Die Verbesserung einer Proteinurie bei Glomerulonephritis durch ACE-Hemmer scheint zum Teil auf diesem Mechanismus zu beruhen (16).


Mesangiale Prozessierung von Makromolekülen
Glomeruläre Mesangiumzellen können Phagozytose durchführen und sind Bestandteil eines lokalen Retikuloendothelialsystems (43). ANG II stimuliert die mesangiale Aufnahme von Makromolekülen wie Immunkomplexen und höhermolekularen Proteinen wie Ferritin (53). Tierexperimentelle Daten deuten darauf hin, daß eine ANG-II-vermittelte mesangiale Aufnahme von Makromolekülen die Ausbildung einer glomerulären Sklerose beschleunigen kann (26).


Tubulärer Transport
Proximale Tubuluszellen der Niere besitzen alle Komponenten eines funktionstüchtigen Renin-AngiotensinSystems (32) und produzieren ANG II, das in nanomolarer Konzentration in das Tubuluslumen sezerniert werden kann (52). ANG II aktiviert den Natrium-Wasserstoff-Transporter im S1-Segment des proximalen Tubulus und stimuliert so die Rückresorption von Natrium, Bikarbonat und Wasser (12, 22, 50). In Situationen mit gesteigerter ANG-II-Produktion, wie zum Beispiel der Herzinsuffizienz, läßt sich dieser Effekt durch einen ACE-Hemmer blockieren (28). Diese Befunde deuten darauf hin, daß eine durch ANG-II-vermittelte Rückresorption von Natrium in pathophysiologischen Situationen mit verstärkter Ödembildung wichtig sein kann.
ANG II hat an proximalen Tubuluszellen auch metabolische Effekte. Es stimuliert die Ammoniumsynthese und Gluconeogenese (11, 25). Tierexperimentelle Untersuchungen zeigen, daß eine verstärkte Bildung von Ammoniak zur direkten Aktivierung von Komplement mit Ausbildung einer tubulointerstitiellen Entzündung führt (45). Erhöhte lokale ANG-II-Konzentrationen könnten daher eine interstitielle Nephritis unterhalten.


Wachstumseffekte und Chemoattraktion
Größenwachstum intakter Nephrone ist ein typisches Merkmal chronischer Nierenerkrankungen, die in den meisten Fällen durch eine heterogene Zerstörung von Parenchym gekennzeichnet sind (Grafik 3) (20, 63). Die Hypertrophie von Tubuluszellen kompensiert wie im Glomerulus den Verlust von funktionellem Nierengewebe, bei größerem Verlust an Gewebe können diese Adaptationsvorgänge zur Ausbildung einer interstitiellen Fibrose und schließlich zur Atrophie der Tubuli führen (20, 63).
Experimentelle Studien zeigen, daß ANG II ein Wachstumsfaktor für Tubuluszellen ist (61, 66, 67). Das Peptid induziert eine zelluläre Hypertrophie an proximalen Tubuluszellen (61, 67, 72). Die Induktion der proximalen Tubulushypertrophie ist mit einer Zunahme der Transkription und Synthese von Kollagen Typ IV assoziiert und beruht auf Aktivierung von AT1-Rezeptoren mit einer Erniedrigung der intrazellulären cAMPKonzentration (62). Vermittelt wird dieser Effekt durch die Synthese von Transforming Growth Factor Beta (65) (Grafik 4). ANG II hemmt verschiedene intra- und extrazelluläre Proteasen (40), ein Effekt, der zusätzlich zur stimulierten Proteinsynthese für die Entwicklung der proximalen Tubulushypertrophie durch Hemmung des Proteinabbaus wichtig ist. ANG II induziert die Hypertrophie sowie unter bestimmten Bedingungen auch die Proliferation von kultivierten Mesangiumzellen (49, 64). Mesangiumzellen produzieren vermehrt Kollagen Typ I nach Inkubation mit ANG II (64), eine Beobachtung, die auch im Tierexperiment gemacht wurde, wo ANG II glomeruläre und tubuläre Wachstumseffekte mit Ausbildung einer interstitiellen Fibrose induziert (35). Die ANG-II-induzierte zelluläre Hypertrophie ist nicht auf die Niere beschränkt. Ähnlich wie bei proximalen Tubuluszellen stimuliert ANG II auch die Hypertrophie von glatten Muskelzellen der Gefäße und der Herzmuskelzellen (5, 17). Dieser ANG-II-vermittelten Hypertrophie kommt eine entscheidende Bedeutung in der Pathogenese der Arteriosklerose und der chronischen Herzinsuffizienz zu (5, 17). ANG II stimuliert darüber hinaus die Chemotaxis von Monozyten und Granulozyten in vitro (18, 23, 29). Viele chronische Nierenerkrankungen sind durch eine interstitielle Infiltration von Makrophagen/
Monozyten gekennzeichnet, die über die Freisetzung von toxischen Sauerstoffradikalen und Zytokinen zur tubulointerstitiellen Entzündung mit Entwicklung einer interstitiellen Fibrose beitragen. Lokales, tubulär produziertes ANG II könnte daher die Chemotaxis von Makrophagen/Monozyten stimulieren und eine interstitielle Nephritis induzieren (18).


Klinische Bedeutung
Eine Reihe von Daten belegen, daß viele der durch ANG II vermittelten renalen Effekte mit einer Verschlechterung der Nierenfunktion und der Progression von chronischen Nierenerkrankungen einhergehen.
Eine Behandlung mit ACE-Hemmern oder AT1-Rezeptorblockern führt zu einer Hemmung des kompensatorischen Nierenwachstums und zu einer Verbesserung der Nierenfunktion in verschiedenen Tiermodellen mit chronischer Niereninsuffizienz (4, 13, 36). Ähnlich wie an der Niere verlangsamen ACEHemmer die Hypertrophie von Herzmuskelzellen und sind ein wichtiges Therapieprinzip bei linksventrikulärer Hypertrophie und chronischer Herzinsuffizienz (5). Auch führt die Behandlung einer experimentell erzeugten tubulointerstitiellen Nephritis mit ACE-Hemmer zu einer Verminderung der interstitiellen Makrophagen/Monozyten-Infiltrate (13). Eine Verminderung der interstitiellen Infiltration von Makrophagen/Monozyten und der begleitenden Entzündung ist auch bei einseitiger Obstruktion des Ureters beobachtet worden (36). Daher können ACE-Hemmer an der Niere bei bestimmten Erkrankungen eine immunmodulierende Wirkung haben und durchaus auch antiinflammatorisch wirken.
Diese Effekte sind teilweise auch schon durch klinische Studien belegt, die zeigen, daß das Fortschreiten von Nierenerkrankungen durch Hemmung der ANG-II-Bildung verlangsamt werden kann (39). ACE-Hemmer können auch unabhängig von der arteriellen Hypertonie beim Diabetes mellitus eingesetzt werden und können die diabetische Nephropathie positiv beeinflussen.
ANG-II-Rezeptorblocker befinden sich zur Zeit noch in der klinischen Erprobung. Obwohl ihr Einsatz sicherlich zuerst auf die arterielle Hypertonie beschränkt bleiben wird, ist durch tierexperimentelle Untersuchungen belegt, daß längerfristig auch eine protektive Wirkung dieser Substanzen auf primäre Nierenerkrankungen ohne arterielle Hypertonie zu erwarten ist.


Zitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 1996; 93: A-2039–2042
[Heft 31-32]
Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis im Sonderdruck, anzufordern über die Verfasser.


Anschrift für die Verfasser:
Dr. med. Gunter Wolf
Medizinische Klinik und Poliklinik
Abteilung Nephrologie
und Osteologie
Universitäts-Krankenhaus Eppendorf
Pavillon 61 Martinistraße 52
20246 Hamburg

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