ArchivDeutsches Ärzteblatt30/200036. Kongress der American Society of Clinical Oncology: Highlights einer Großveranstaltung

POLITIK: Medizinreport

36. Kongress der American Society of Clinical Oncology: Highlights einer Großveranstaltung

Dtsch Arztebl 2000; 97(30): A-2016 / B-1704 / C-1600

Junker, Annette

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LNSLNS Auf dem ASCO-Meeting in New Orleans standen neue Studien zur Therapie von Magen-, Mamma-, Nierenzell- und Bronchialkarzinomen sowie Arzneimittel-Innovationen im Mittelpunkt.

Die kurative Therapie des Magenkarzinoms basierte bisher überwiegend auf der Operation, die allerdings nur etwa 50 Prozent der Fälle zum Langzeitüberleben führte. Bei regionalem Lymphknotenbefall ist die Prognose noch schlechter: 70 bis 100 Prozent der Patienten erleiden einen Rückfall und sterben innerhalb von fünf Jahren. In einer Studie von Macdonald et al. wurden Patienten mit Adenokarzinom in den Stadien Ib bis IV nach einer Magenresektion mit kurativem Therapieziel randomisiert und entweder dem normalen postoperativen Follow-up oder einer Chemoradiation zugeführt.
Die Behandlung bestand aus einem Zyklus von 5-FU (425 mg/m2) und Leucovorin (LV; 20 mg/m2) täglich über fünf Tage, gefolgt von einer Bestrahlung mit 4 500 cGy (180 cGy/Tag), kombiniert mit 5-FU/LV (400 mg/m2 und 20 mg/m2) an den Tagen eins bis vier und an den letzten drei Tagen der Bestrahlung. Einen Monat nach Beendigung der Bestrahlung wurden zwei Zyklen mit täglichem (fünf Tage) 5-FU/LV (425 mg/m2 und 20 mg/m2) in monatlichen Intervallen gegeben.
Von den 603 Patienten dieser Studie hatten 85 Prozent bereits nodale Metastasen. An Nebenwirkungen der Grade 3 und 4 traten hämatologische (54 Prozent), gastrointestinale (33 Prozent), infektiöse (< 6 Prozent) und neurologische Symptome (4 Prozent) auf. Bei einer Beobachtungszeit von etwa drei Jahren überlebten 49 Prozent der
Verumgruppe krankheitsfrei gegenüber 32 Prozent der nur operierten Patienten. Die Gesamtüberlebensrate betrug in der Verumgruppe 52 Prozent gegenüber 41 Prozent der Kontrollgruppe. Mit diesen Ergebnissen dürfte die postoperative Chemoradiation zum Behandlungsstandard bei fortgeschrittenem Adenokarzinom des Magens werden.
Brustkrebs: Eine französische Studie verglich zur Therapie des Mammakarzinoms die komplette Hormonblockade mit Tamoxifen plus LHRH-Agonist (Triptorelin) mit einer Chemotherapie (FEC) bei nodalnegativen, prämenopausalen Patientinnen mit guter Prognose. Zwischen 1990 und 1998 wurden 333 hormonrezeptor-positive Patientinnen (Östrogen oder Progesteron) entweder mit Tamoxifen (20 mg/Tag) plus einmal IM Triptoreline (3,75 mg/Monat) für drei Jahre oder alle 21 Tage mit sechs Zyklen FEC 50 (Fluorouracil 500 mg/m2, Eprubicin 50 mg/m2, Cyclophosphamid 500 mg/m2) behandelt.
Nach einer Nachbeobachtungszeit von 54 Monaten gab es 22 (13,5 Prozent) Rückfälle in der Hormonblockade-Gruppe, gegenüber 32 (19 Prozent) Rückfällen in der Chemotherapiegruppe. Sieben (4,3 Prozent) beziehungsweise 13 (7,7 Prozent) Todesfälle traten in den jeweiligen Gruppen auf. Die Hormonblockade-Therapie scheint somit im Vergleich zur Chemotherapie eine gleichwertige Therapiealternative zu sein.
In Bezug auf die Nebenwirkungen stehen sich sechs Monate Chemotherapie-Folgen und drei Jahre vorweg-genommene Wechseljahrbeschwerden mit Hitzewellen gegenüber. Nach Ansicht der auf dem ASCO-Kongress vertretenen Wissenschaftler sollte die Lebensqualität der Patientinnen für die ein oder andere Therapie den Ausschlag geben.
In einer Studie mit 1 009 Mammakarzinom-Patientinnen konnte gezeigt werden, dass eine Kombination aus Bestrahlung und Tamoxifen-Therapie die Rückfallhäufigkeit bei Frauen im frühen Krankheitsstadium mit nodalnegativem, invasivem Brustkrebs deutlich senkt. Die Größe der Tumoren betrug weniger als einen Zentimeter. Postoperativ wurden die Patientinnen in drei Studienarme randomisiert: Tamoxifen oder Bestrahlung oder Bestrahlung plus Tamoxifen.
Die durchschnittliche Nachbeobachtungszeit betrug 73 Monate (zehn bis 125 Monate). Primärer Endpunkt war die Frage, mithilfe welcher der drei Behandlungsarme das Wiederauftreten ipsilateraler Brusttumoren (IBTR) am Besten verhindert werden könne. In der Studie zeigte sich, dass Tamoxifen allein nicht so effektiv wie eine alleinige Bestrahlung war. Die Kombination aus Tamoxifen und Bestrahlung war den beiden Monotherapien in der Kontrolle der IBTR signifikant überlegen (siehe Tabelle). Es gab keine Unterschiede im Überleben. Nach diesen Ergebnissen scheint es nicht sinnvoll, zur Vermeidung von IBTR Tamoxifen allein zu verwenden.
Nephrektomie: Patienten mit Nierenzellkarzinom haben eine schlechte Prognose, spontane Remissionen gibt es nur selten, und häufig existieren Resistenzen zu Standardchemotherapien (MDR). Eine Behandlungsoption ist die Nephrektomie, eine weitere die Immuntherapie mit Interferon alpha 2b. Viele Patienten sprechen leider auf eine solche immunologische Therapie nicht an.
Beim ASCO-Kongress wurde nunmehr die erste prospektive, randomisierte Studie mit 246 Patienten vorgestellt, die einen Überlebensvorteil zwischen zwei Therapieregimen zeigen sollte: Patienten mit operablem, aber metastasiertem Nierenzellkarzinom wurden entweder mit Interferon-alpha-2b therapiert oder radikal nephrektomiert und anschließend einer Interferon-Therapie zugeführt. Die Dosis betrug hierbei
5 Mio. I.E./m2 dreimal pro Woche bis zur Progression. Es zeigte sich, dass die Patienten mit Operation vor der Immuntherapie durchschnittlich 12,5 Monate überlebten im Gegensatz zu 8,1 Monaten bei ausschließlicher Immuntherapie.
Dieses Ergebnis wird mit der immunologischen Aktivität der Nierenzellkarzinome gedeutet: Nierenzellkarzinome, die nicht auf eine immunologische Therapie ansprechen, könnten möglicherweise Zytokine produzieren, die die Ansprechraten der Tumorerkrankung auf eine Immuntherapie senken. Eine zytoreduktive Nephrektomie vor der Immuntherapie würde damit die Quelle dieser schädlichen Zytokinproduktion entfernen und die Wirksamkeit des Interferons erhöhen.
Bronchialkarzinom: Das Bronchialkarzinom ist hinter Brustkrebs bei der Frau und Prostatakrebs bei dem Mann die zweithäufigste Krebsentität in den Vereinigten Staaten; auch heute noch gilt es als eine der am schwierigsten zu behandelnden Krebserkrankungen. Bis vor wenigen Jahren wurden die Patienten nur palliativ bestrahlt oder einer „supportive care“ zugeführt. Chemotherapien auf Cisplatinbasis waren später die ersten, mit denen gezeigt werden konnte, dass eine Verlängerung der Überlebenszeit möglich war. Seit kurzem ist eine Reihe weiterer Zytostatika mit teilweise neuem Wirkungsmechanismus auf dem Markt, die sich als Monosubstanzen als hochwirksam beim Nicht-Kleinzelligen Bronchialkarzinom (NSCLC) erwiesen haben. Eine randomisierte Vergleichsstudie von vier Kombinations-Regimen dieser neuen Substanzen wurde in New Orleans für die Behandlung des NSCLC vorgestellt.
Hierfür wurden 1 146 Patienten entweder mit Gemcitabin plus Cisplatin, Docetaxel plus Cisplatin oder Carboplatin plus Paclitaxel behandelt. Als Referenzschema diente jeweils die Kombination aus Cisplatin plus Paclitaxel. Primärer Endpunkt war die Überlebenszeit, sekundäre Endpunkte Ansprechraten, Zeit bis zur Progression und Nebenwirkungen. Obwohl es im Hinblick auf den primären Endpunkt unter den vier getesteten Kombinationstherapien „keinen Gewinner“ gab, haben alle vier Schemata den Patienten – im Vergleich zu den vor fünf Jahren noch üblichen Therapien – im Durchschnitt eine Überlebensverlängerung von zwei Monaten gebracht.
In Bezug auf die Nebenwirkungen gab es geringe Unterschiede: Thrombozytopenien Grad IV waren häufig bei Gemcitabin plus Cisplatin, Fieber und Neutropenie waren dagegen hier und auch bei der Kombination Carboplatin/Paclitaxel seltener. Zu Erbrechen kam es am wenigsten in der Kombina-tion Carboplatin/Paclitaxel. Unbeantwortete Fragen bleiben sicher die jeweilige Lebensqualität, pharmaökonomische Aspekte und die Rolle einer
Second-line-Therapie, so es dann nach diesen Kombinations-Chemotherapien überhaupt noch eine gibt.
Da es bezüglich der Überlebenszeit und der Zeit bis zur Progression kaum Unterschiede gab, sollte die Entscheidung für oder gegen eine der Therapien unter Abwägen der Nebenwirkungen und der Kosten getroffen werden.
Innovationen auf dem Arzneimittelmarkt
Die Anthrazykline Doxorubicin, Daunorubicin und Idarubicin weisen eine hohe Effektivität gegen viele maligne Erkrankungen auf. Neben den häufig anzutreffenden Toxizitäten von Zytostatika wie Knochenmarktoxizität, ANE-Syndrom, Alopezie und Schleimhautentzündungen imponiert bei den Anthrazyklinen besonders die Kardiotoxizität, die sich zunächst durch einen Frequenzanstieg und eine QT-Verlängerung bemerkbar macht. Als Spätfolgen kann es zu Kardiomyopathien und Herzinsuffizienz kommen. Um einer Manifestation der Kardiomyopathie vorzubeugen, sollte eine kumulative Gesamtdosis von 550 mg/m2 Doxorubicin bei Erwachsenen und 400 mg/m2 bei Kindern nicht überschritten werden.
Schon länger ist bekannt, dass durch Einkapselung von nebenwirkungsreichen Arzneistoffen in Liposomen deren Toxizität vermindert werden kann. Doxil® und Caelyx® sind Liposomenverbindungen, in denen Doxorubicin-HCl in Liposomen eingeschlossen ist, an deren Oberfläche Methoxypolyethylenglycol gebunden ist. Durch diese Polyethylenglykosierung werden die Moleküle vor der Phagozytose durch Makrophagen geschützt, sodass sie länger im Blut zirkulieren. Eine längere Halbwertszeit und gleichmäßigere Plasmaspiegel sind die Folge.
In New Orleans wurde eine Studie vorgestellt, die den kardiotoxischen Effekt von pegyliertem liposomalem Doxorubicin bei 40 Patienten untersucht hatte, die kumulative Dosen von 500 bis 1 500 mg/m2 erhalten hatten. Die Patienten hatten mit Doxil-Dosen von 20 bis 80 mg/m2 alle drei bis sechs Wochen angefangen. Je nach Grad der Nebenwirkungen wurde die Dosis in nachfolgenden Zyklen reduziert.
Ein engmaschiges kardiologisches Monitoring wurde jeweils nach 300 bis 400 mg/m2 und danach jeweils nach weiteren 120 bis 250 mg/m2 durchgeführt. Bei keinem der Patienten kam es infolge einer Kardiomyopathie zu einer kongestiven Herzinsuffizienz. Es wurden mittlere kumulative Dosen von 635 mg/m2 erreicht (500 bis 1 500), was auf ein geringeres Risiko einer Kardiomyopathie unter liposomalem im Vergleich zu freiem Doxorubicin hindeutet. Weitere Studien untersuchten Kombinationsschemata von liposomalem Doxo-rubicin mit Paclitaxel beziehungsweise Ifosfamid. Die Ansprechraten waren bei den erhöhten Dosen zufriedenstellend, und die maximal toxische Dosis wurde nicht erreicht.

Annette Junker, Apothekerin für Klinische Pharmazie, Zentralapotheke des Klinikums Remscheid GmbH, Burger Straße 211, 42859 Remscheid

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