ArchivDeutsches Ärzteblatt31-32/2000Mammakarzinom: Bedeutung des Sentinel-Lymphknotens

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Mammakarzinom: Bedeutung des Sentinel-Lymphknotens

Dtsch Arztebl 2000; 97(31-32): A-2102 / B-1783 / C-1678

Kühn, Thorsten; Santjohanser, Claudia; Kreienberg, Rolf

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LNSLNS Zusammenfassung
Die Entfernung axillärer Lymphknoten stellt derzeit einen integralen Bestandteil für die operative Primärtherapie des Mammakarzinoms dar. Ziel ist neben einer sicheren lokalen Tumorkontrolle der Erhalt eines adäquaten Tumorstaging für eine individualisierte Planung adjuvanter Therapiestrategien. Aufgrund einer hohen Früh- und Spätmorbidität als Folge der axillären Lymphknotenausräumung wäre es wünschenswert, das Kollektiv der nodalnegativen Patientinnen durch weniger aufwendige und radikale Techniken zu identifizieren. Mit der Sentinel-Node-Biopsie steht ein neues Verfahren zur Verfügung, das durch selektive Entfernung eines repräsentativen Lymphknotens den Status der Axilla mit hohem prädiktiven Wert zu erfassen scheint. Aufgrund noch ungelöster technischer Detailfragen sowie eindeutiger Hinweise darauf, dass die Sentinel-Node-Technik ein hohes Maß an Erfahrung und operativer Sorgfalt erfordert, erscheint es sinnvoll, die neue Technik zunächst weiterhin unter Studienbedingungen zu evaluieren. Der vorschnelle Ersatz des bestehenden Versorgungsstandards (Lymphonodektomie Level I und II) erscheint zum aktuellen Zeitpunkt noch nicht gerechtfertigt.

Schlüsselwörter: Mammakarzinom, Axilladissektion, Lebensqualität, Sentinel-Lymphknoten

Summary
Breast Cancer: Evaluation of Sentinel Node Biopsy
The resection of axillary lymph nodes is essential for primary surgical treatment of breast cancer. The aim of this procedure is to achieve local tumour control and to obtain an adequate tumour staging for an individualized planning of adjuvant therapy strategies. Axillary clearing is associated with a high early and late postoperative morbidity. Therefore it would be desirable to identify patients with negative axillary
status by less invasive techniques. Sentinel node biopsy is a new surgical procedure that seems to allow evaluation of axillary status by resection of a single representative lymph node with a high predictive value. Due to a number of unsolved technical details, as well as the fact that sentinel node biopsy requires surgical skills and scrupulousness, it seems sensible to further evaluate this new technique under study conditions. The replacement of the existing standard of care ( lymphadenectomy level I and II ) in the surgical treatment of breast cancer does not yet seem to be justified.

Key words: breast cancer, axillary dissection, quality of life, sentinel node

Die fehlende prognostische Relevanz operativer Radikalität auf die Langzeitprognose von Mammakarzinomen wiesen B. Fisher et al. bereits 1985 nach. Auch die Entfernung axillärer Lymphknoten hatte keinen positiven Effekt auf das Gesamtüberleben (13). Spätestens seit diesem Zeitpunkt gilt das Mammakarzinom als „systemische“ Erkrankung. Die Prognose hängt von der frühen systemischen Tumordissemination ab und ist insofern nur sehr begrenzt durch lokale (zum Beispiel chirurgische) Maßnahmen beeinflussbar. Die Zielsetzung operativer Therapiestrategien beschränkt sich seither auf eine sichere lokale Tumorkontrolle im Bereich der Brust und Lymphabflussgebiete sowie den Erhalt eines korrekten Tumorstaging durch Bestimmung der Tumorgröße und des Nodalstatus. Dabei stellt die Anzahl befallener axillärer Lymphknoten den wichtigsten Prognoseparameter dar und dient als entscheidendes Kriterium zur individualisierten Auswahl adjuvanter Therapiemaßnahmen. Da die Verbesserung der Prognose des Mammakarzinoms einerseits von einer Optimierung der Früherkennung, andererseits von der Fortentwicklung systemischer Therapieformen abhängt, zielt die operative Therapie vornehmlich darauf, neben einer lokalen Tumorkontrolle die Veränderung des äußerlichen Körperbildes betroffener Patientinnen möglichst zu minimieren. Durch Integration wiederherstellender Techniken in die operative Primärversorgung des Mammakarzinoms (onkoplastische Operationen) konnte die Rate brusterhaltender Operationen in den letzten Jahren erheblich erhöht werden. Weiterhin wurden für den Fall
der heute eher seltenen Indikation zur Brustamputation Techniken der primären und sekundären Rekonstruktion perfektioniert.
Laut einer Studie der Universitätsfrauenklinik Ulm spielen für die langfristige Lebensqualität von Mammakarzinompatientinnen Probleme der funktionellen Morbidität im Schulter-Arm-Bereich eine weitaus größere Rolle als „kosmetische Probleme“ (Grafik). Vor dem Hintergrund der Tatsache, dass 50 Prozent aller operierten Mammakarzinome und 70 Prozent der Tumoren im Stadium T1 einen negativen Nodalstatus aufweisen (28) und diese Patientinnen weder im Sinne einer lokalen Tumorkontrolle noch für eine adjuvante Therapieplanung von der Entfernung axillärer Lymphknoten profitieren, erscheint es erforderlich, nach neuen Wegen zu suchen, die Indikationsstellung zur Axilladissektion beziehungsweise deren Radikalität neu zu überdenken. Neben der Verbesserung bildgebender Verfahren zur Erfassung des Lymphknotenbefalls (2) und der Entwicklung neuer Operationstechniken (endoskopische Axilladissektion) (22, 29) wurde in jüngster Zeit mit der Sentinel-Lymphknoten-Biopsie ein neues Verfahren vorgestellt, den Nodalstatus bei Mammakarzinomen und auch anderer Tumorentitäten durch Entnahme eines repräsentativen Lymphknotens mit hohem prädiktivem Wert zu erfassen (16, 21). Das Prinzip des Lymphatic Mapping beruht auf der Annahme eines geordneten Lymphabflusses aus der Brust über einen definierten erstdrainierenden Wächterlymphknoten. Dieser Sentinel-Lymphknoten würde im Fall einer axillären Lymphknotenbeteiligung als erster befallen, sodass die histologische Aufarbeitung dieses Lymphknotens den Status der Axilla repräsentativ erfassen könnte. Bei fehlendem Tumornachweis könnte auf eine Ausräumung der übrigen Lymphknoten verzichtet werden.
Technik der Sentinel-Lymphknoten-Biopsie
Die Darstellung des Sentinel-Lymphknotens erfolgt lymphographisch entweder nach peritumoraler Farbstoffinjektion oder durch die Applikation eines radioaktiven Tracers. Die Kombination beider Verfahren kann die Treffsicherheit erhöhen.
Farbstoffmethode
Nach Injektion von 1,5 bis 5 ml einer Blaulösung (Isosulfanblau, Patentblau) in das peritumorale Brustdrüsengewebe erfolgt der Zugang zur Axilla entweder über einen isolierten Schnitt in der mittleren Axillarlinie bei brusterhaltendem Vorgehen oder ausgehend von der primären Inzision im Thoraxwandbereich (Ablatio). Durch stumpfes Spreizen am Übergang vom lateralen Brustbereich zum axillären Fettgewebe wird versucht, zunächst eine blaugefärbte Lymphbahn zu detektieren. Der zugehörige meist gefärbte Lymphknoten wird gesondert reseziert (Abbildung 1). Als Komplikationen wurden in seltenen Fällen anaphylaktische Reaktionen beobachtet. Neben einer passageren Grünverfärbung des Urins und einer Blaufärbung des Serums können vor
allem bei intradermaler Applikation langanhaltende Tätowierungseffekte an der Haut als unerwünschte Nebenwirkung entstehen.
Szintigraphische Technik
Etwa 3 bis 18 Stunden vor der geplanten Operation werden 0,1 bis 1 ml eines radioaktiv markierten Tracers (Albumin, Schwefel) in einer Dosis von 10 bis 40 MBq peritumoral oder sub- beziehungsweise intradermal über dem Tumor injiziert. In einer präoperativ durchgeführten Lymphabfluss-Szintigraphie kann die Lokalisation des Sentinel-Lymphknotens (axillär, mediastinal, infraklavikulär) dargestellt werden (Abbildung 2). Mit einer Handsonde werden die Lymphabflussgebiete während der Operation auf angereicherte Radioaktivität abgesucht (Abbildung 3) und der Sentinel-Lymphknoten identifiziert und entfernt. Neben einer geringen Strahlenbelastung sind Komplikationen
seitens dieser Technik nicht bekannt. Bei einer Applikation von 15 bis 20 MBq des Technetium-99m markierten Schwefelkolloids ist nach ICRP-60 eine Äquivalentdosis von 0,21 mSv bis 0,28 mSv für die Patientin zu erwarten. Dies entspricht der Strahlenbelastung einer Röntgen-Thoraxaufnahme oder eines Flugs von Frankfurt nach Los Angeles (11).
Histologische Aufarbeitung
Die Entfernung eines repräsentativen Lymphknotens erlaubt dessen differenzierte Aufarbeitung mit systematischer Fahndung nach Mikrometastasen und okkulten Tumorzellen. Die hierfür notwendigen Serienschnitte und immunhistochemischen Untersuchungen sind an der sonst üblichen Lymphknotenzahl (10 bis 30) aus Zeit- und Kostengründen nicht durchführbar. Galten Metastasen < 2 mm aufgrund der Arbeiten von Huvos und Fisher lange Zeit als prognostisch irrelevant (12, 18), so konnte in mehreren Studien mit größeren Fallzahlen, längeren Beobachtungszeiträumen sowie verbesserter Detektionstechniken mittlerweile ein signifikanter Einfluss okkulter Mikrometastasen auf das rezidivfreie Intervall sowie das Gesamtüberleben nachgewiesen werden (8, 10, 24). Durch die Sentinel-Lymphknoten-Biopsie und die entsprechende Aufarbeitung der Lymphknoten werden etwa 16 Prozent der vermeintlich nodalnegativen Patientinnen so als nodalpositiv erkannt und können gegebenenfalls als Risikokollektiv adjuvant therapiert werden (23).
Die intraoperative Schnellschnittuntersuchung des Sentinel-Lymphknotens ist mit einer Fehlerrate von 24 Prozent (30) behaftet. Neuere Aufarbeitungstechniken wie Serienschnitte und immunhistochemische Untersuchungen am Gefrierschnitt werden derzeit evaluiert (31).
Ergebnisse in der Literatur
Kriterien für die Validität der Sentinel-Lymphknoten-Biopsie sind die Detektionsrate sowie die Falsch-negativ-Rate beziehungsweise die Sensitivität. Die Falsch-negativ-Rate wird in der Literatur sehr unterschiedlich definiert, sodass die Zahl der übersehenen positiven Lymphknoten zum Teil auf das Kollektiv der nodalpositiven Patientinnen, zum Teil auf das Gesamtkollektiv bezogen wird (25). Dadurch wird der Vergleich der Literaturdaten erschwert. Die Sensitivität (Prozentsatz nodalpositiver Patientinnen, der durch die Biopsie richtig als positiv erkannt wird) ist als statistischer Terminus klar definiert und sollte daher primär zum Vergleich der Literaturergebnisse herangezogen werden.
Während Giuliano nach einer erheblichen Lernkurve hohe Detektionsraten von bis zu 94 Prozent für die Farbstoffmethode beschreibt (15), erzielen andere Autoren mit der gleichen Methode Detektionsraten von 71 bis 82 Prozent (14, 17, 23). Bei szintigraphisch gesteuerten Verfahren wird der Sentinel-Lymphknoten unabhängig von verwendeten Tracern in 68 bis 98 Prozent nachgewiesen (3, 6, 26, 27). Wenngleich die Lernphase für die Lymphoszintigraphie deutlich geringer erscheint und die Identifikation des Sentinel-Lymphknotens sicherer gelingt, konnte Krag in einer prospektiven Multizenterstudie nachweisen, dass auch bei dieser Technik ein signifikanter Unterschied in der Detektionsrate für einzelne Operateure liegt (20). Die Sensitivität für die Sentinel-Lymphknoten-Biopsie wird zwischen 82 und 100 Prozent angegeben (3, 6, 14, 17, 23, 27, 30). Häufigste Ursachen für Versager sind entweder Eigenschaften des Primärtumors (Multizentrizität, peritumoral vaskuläre Invasion) oder fehlende lymphatische Kapazität des erstdrainierenden Lymphknotens (Lipodystrophie, kompletter Tumorbefall) mit sekundärer Ausbildung von Umgehungskreisläufen.
Eine Zusammenfassung der Literaturergebnisse gibt die Tabelle.
Offene Fragen
Wenngleich die farbstoffinduzierte Lymphographietechnik die vergleichsweise weniger aufwendige Methode gegenüber der szintigraphisch gesteuerten Technik darstellt, so dürfte die Farbstoffmethode aufgrund geringerer Detektionsraten und der nur subjektiv möglichen und nicht immer leicht zu beurteilenden „Blaufärbung“ eines Lymphknotens (die Unterscheidung zu livide verfärbten reaktiv veränderten Lymphknoten kann schwierig sein) eher als additives Verfahren zu werten sein. Auch das Operationstrauma ist gegenüber dem gezielten sondenunterstützten Aufsuchen des Sentinel-Lymphknotens erhöht. Die szintigraphische Technik ist teurer und an das Vorhandensein einer radiologischen/ nuklearmedizinischen Abteilung gebunden. Höhere Detektionsraten sowie die Möglichkeit der objektiven Beurteilung des Sentinel-Lymphknotens durch messbare Radioaktivität scheinen eher für die szintigraphische Technik zu sprechen.
Für die Blautechnik ist die Frage nach dem optimalen und kostengünstigsten Farbstoff, der Lokalisation und der Menge des zu applizierenden Farbstoffs sowie die Bedeutung des Zeitintervalls zwischen Injektion und Axilladissektion noch ungeklärt. Auch für die szintigraphische Technik ist die Frage nach der optimalen Tracergröße, der zu applizierenden Dosis, des Volumens sowie der idealen Injektionstechnik (peritumoral, intradermal) noch nicht standardisiert. Die verwendeten Handsonden können einen Einfluss auf die Detektion und insbesondere auf das Operationstrauma zur Identifikation des Sentinel-Lymphknotens besitzen. Verschiedene Sonden werden derzeit auf dem Markt angeboten. Wegen erheblicher Preisunterschiede sind vergleichbare Daten bezüglich absoluter Sensitivität, Seitenabschirmung, Energieauflösung, Kollimationseigenschaften sowie ergonomischer Parameter zur Abschätzung des Preis-Leistungs-Verhältnisses erforderlich.
Unterschiedlich wird in der Literatur der Einfluss eines zweizeitigen Vorgehens (Durchführung der Axilladissektion in einer zweiten Sitzung nach Entfernung des Primärherds) gewertet. Während Borgstein et al. (3) eine signifikant niedrigere Detektionsrate bei zweizeitigem Vorgehen fanden, konnten wir in einer eigenen Studie eine signifikant höhere Identifikationsrate für den Sentinel-Lymphknoten nachweisen. Wir erklären unsere Ergebnisse mit der reaktiven Vergrößerung sowie erhöhten Phagozytenaktivität im Lymphknoten, die zu erhöhter Farbstoff- oder Traceraufnahme führen kann. Die Unterschiede beider Arbeitsgruppen lassen sich möglicherweise durch divergierende Injektionstechniken erklären.
Nach wie vor ist das für die Sentinel-Lymphknoten-Biopsie optimal geeignete Patientinnenkollektiv nicht eindeutig definiert. Da die häufigsten Versager in Fällen multizentrischer Karzinome (30) oder komplett tumordurchsetzter Lymphknoten beschrieben werden ( 3, 23), gelten Unifokalität und klinisch negativer Nodalstatus als Voraussetzung für die Sentinel-Lymphknoten-Biopsie. Tumorgröße und Lokalisation scheinen keinen Einfluss auf die Detektion sowie die Falsch-negativ-Rate zu haben. Aufgrund der linear zur Tumorgröße ansteigenden Rate nodalpositiver Fälle (5, 28) würde bei gleicher Sensitivität die absolute Zahl übersehener nodalpositiver Fälle in Abhängigkeit vom T-Stadium ansteigen. Deshalb ist die Tumorgröße ein für die Patientenselektion wichtiges Kriterium. Entsprechende Empfehlungen oder Richtlinien für eine optimale Auswahl der Patientinnen liegen zum jetzigen Zeitpunkt noch nicht vor.
Diskussion
Screening- und Vorsorgeprogramme haben in den letzten Jahren die Rate prognostisch günstiger nodalnegativer Mammakarzinome deutlich erhöht (4). Da diese Patientinnen keinen Gewinn aus der Entfernung der axillären Lymphknoten ziehen, andererseits die Kenntnis des Nodalstatus aus prognostischen Gründen von großer Bedeutung ist, besteht vor dem Hintergrund einer hohen postoperativen Kurz- und Langzeitmorbidität der Axilladissektion (9, 19) dringender Handlungsbedarf, neue Konzepte zur Evaluierung des Nodalstatus zu entwickeln. Da bildgebende Verfahren keine ausreichende Sensitivität und Spezifität aufweisen (2, 7), steht mit der Sentinel-Lymphknoten-Biopsie ein interessantes Verfahren zur Diskussion, das den Nodalstatus durch einen minimal invasiven Eingriff histologisch erfasst. Dennoch müssen auch neue Techniken sorgfältig auf ihre Stimmigkeit im onkologischen Konzept hin untersucht werden. Aufgrund der vorliegenden Literaturdaten erscheint eine Sensitivität von 100 Prozent für die Sentinel-Lymphknoten-Biopsie nicht realistisch, sodass mit einer wenn auch geringen Falsch-negativ-Rate gerechnet werden muss. Dies bedeutet, dass tumorbefallene Lymphknoten belassen und zu sekundärem Tumorwachstum in der Axilla führen können. Andererseits könnte ein falsches Staging zu einer zu geringen adjuvanten Therapie führen. Wegen der bekannten Zusammenhänge zwischen Tumorgröße (sowie anderer Prognoseparameter) und dem Lymphknotenbefall lässt sich dieses Risiko jedoch berechnen (5, 28). Für T1-Tumoren (< 2 cm) würde bei einer angenommenen Rate von 30 Prozent nodalpositiver Patientinnen und einer Sensitivität von 90 Prozent für die Sentinel-Lymphknoten-Biopsie in drei Prozent ein positiver Nodalstatus übersehen. Diese Rate entspricht der bekannten Rate axillärer Rezidive nach kompletter Lymphonodektomie und erscheint daher möglicherweise akzeptabel. Demgegenüber bietet die Sentinel-Lymphknoten-Biopsie jedoch auch die Chance, durch optimierte Aufarbeitung des entnommenen repräsentativen Lymphknotens vermeintlich nodalnegative Fälle als nodalpositiv zu erkennen und durch dieses „Upstaging“ einer adjuvanten Therapie zuzuführen.
Eine Reihe technischer Details für die Durchführung der Sentinel-Lymphknoten-Biopsie sind zum jetzigen Zeitpunkt noch ungeklärt. Auch Fragen der Patientenauswahl sind noch nicht ausreichend beantwortet. Von besonderer Bedeutung ist die Gefahr, komplett tumordurchsetzte Lymphknoten zu übersehen. Der additive Einsatz von bildgebenden Verfahren erscheint daher sowohl für die Therapieplanung als auch für spätere Nachsorgeuntersuchungen sinnvoll. Aufgrund der bekannt hohen Lernkurven sowie der Abhängigkeit der Erfolgsraten von der Ausbildung und Erfahrung einzelner Operateure, wäre es wünschenswert, Standards für die Patientenauswahl, Operationstechnik, Ausbildung und Qualitätskontrolle zu entwickeln. Das dafür vorliegende Datenmaterial ist zum jetzigen Zeitpunkt jedoch noch nicht ausreichend.
Fazit
Mit der Sentinel-Lymphknoten-Biopsie steht ein neues Verfahren im Stadium der klinischen Erprobung, das den Nodalstatus von Mammakarzinomen durch eine minimal invasive Operationstechnik histologisch evaluiert. Erste Daten weisen auf eine hohe Sen-
sitivität hin. Gleichwohl sollte die alleinige Sentinel-Lymphknoten-Biopsie noch nicht als neuer Versorgungsstandard angesehen werden. Insbesondere ist davor zu warnen, die Technik unter Marketingaspekten vorschnell ohne ausreichende Ausbildung und Erfahrung sowie ohne Qualitätskontrolle außerhalb von Studien anzubieten.

zZitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 2000; 97: A-2102–2105 [Heft 31–32]

Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das über den Sonderdruck beim Verfasser und über das Internet (www.aerzteblatt.de) erhältlich ist.

Anschrift für die Verfasser:
Dr. med. Thorsten Kühn
Universitätsfrauenklinik und Poliklinik
Universitätsklinikum Ulm
Prittwitzstraße 43, 89075 Ulm
E-Mail: kuehn.thorsten@t-online.de

Universitätsfrauenklinik und Poliklinik (Direktor: Prof Dr. med. Rolf Kreienberg) des Universitätsklinikums, Ulm

Folgeprobleme für Patientinnen nach Mammakarzinomoperation (n = 432)

Abbildung 1: Darstellung einer blaugefärbten Lymphbahn zur Detektion des Sentinel-Lymphknotens: 1, zuführende gefärbte Lymphbahn;
2, erstdrainierender Sentinel-Lymphknoten

Abbildung 2: Lymphoszintigraphie zur präoperativen Darstellung des Sentinel-Lymphknotens (60 Minuten nach peritumoraler Injektion des radioaktiv markierten Tracers): 1, Injektionsstelle abgedeckt mit Bleiplakette. 2, „Hot Spot“ in der vorderen Axillarlinie nach Aufnahme des Tracers im Sentinel-Lymphknoten

Abbildung 3: Intraoperatives Aufsuchen des Sentinel-Lymphknotens mittels Handsonde zur Detektion des radioaktiv markierten, erstdrainierenden Lymphknotens

´Tabelle CC´
Studienergebnisse der Sentinel-Node-Biopsien (Literaturübersicht)
Autor/Jahr n Lymphographie- Detektions- Sensitivität
technik rate (%) (%)
Albertini 1996 (1) 62 Blau + Tc 91,9 100
Günther 1997 (16) 145 Blau 71,0 90,3
Veronesi 1997 (29) 163 Tc 98,2 95,3
Giuliano 1997 (14) 107 Blau 93,5 100
Roumen 1997 (26) 83 TC 68,7 95,7
Flett 1998 (13) 68 Blau 82,4 83,3
O’Hea 1998 (25) 59 Blau 74,6 88,9
59 Tc 88,1 75,0
59 Blau + Tc 93,2 87,0
Krag 1998 (20) 443 Tc 91,4 88,6
Cox 1998 (5) 466 Blau + Tc 94,4 98,0
Borgstein 1998 (2) 104 Tc 93,8 97,7
Kühn 1999 (22) 92 Blau 73,9 87,0
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