ArchivDeutsches Ärzteblatt33/2000Hormonersatz-Therapie: Rechnung mit Unbekannten

POLITIK: Medizinreport

Hormonersatz-Therapie: Rechnung mit Unbekannten

Dtsch Arztebl 2000; 97(33): A-2145 / B-1821 / C-1713

Koch, Klaus

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LNSLNS Nach einer aktuellen epidemiologischen Berechnung
ist die Hormonersatztherapie bei Frauen mit einem hohen Karzinomrisiko behaftet.

Eigentlich hatte Prof. Eberhard Greiser, der Leiter des Bremer Institutes für Präventionsforschung und Sozialmedizin, dem Bun­des­ge­sund­heits­mi­nis­ter­ium vier Wochen Stillschweigen über beunruhigende Berechnungen zugesichert. Doch dann geriet das 22-Seiten-Papier, das er zusammen mit dem Wissenschaftlichen Institut der AOK in Bonn erstellt hatte, vorab in die Presse – mit enormem Echo: Nach seinen Berechnungen ist bei etwa 5 000 von 42 000 Frauen im Alter zwischen 40 und 79 Jahren, die 1998 erstmals an Brustkrebs erkrankten, der Tumor auf die Einnahme von Hormon-Präparaten zurückzuführen – das wäre etwa jeder achte Tumor. Bei den Endometriumkarzinomen ist die Lage noch ungünstiger: Von jährlich etwa 8 700 Fällen gehen ein Drittel auf das Konto der Hormontherapie.
Greisers Abschätzungen könnten der Auslöser für eine heilsame Auseinandersetzung darüber werden, wie man in der Medizin mit Unsicherheit umgehen sollte. Denn die Hormone sind ein prominentes Beispiel eines erstaunlich häufigen Phänomens: dass Ärzte Therapien auch ohne ausreichende Evaluation massenhaft anwenden. Nach Zahlen des Arzneiverordnungsreports ’99 wurde alleine den Kassenpatientinnen 1998 die Rekordzahl von fast einer Milliarde Tagesdosen an Östrogenen und Östrogen- Gestagen-Kombinationen verschrieben. Nach Greisers Schätzungen nehmen in Deutschland wahrscheinlich 4,6 Millionen Frauen Hormonpräparate – in der Altersgruppe von 50 bis 60 sogar etwa jede zweite Frau. „Diese große Zahl hat auch mich verblüfft“, sagt der Epidemiologe Prof. Hans-Werner Hense von der Universität Münster, dem Greiser seine Zahlen zur Gegenrechnung gegeben hatte. Trotz der Kontrolle durch Hense und einen weiteren Kollegen räumte Greiser aber ein, einen Fehler übersehen zu haben. Die Zahl der zusätzlichen Brustkrebsfälle schätzt er jetzt um 200 niedriger, also auf 4 800; er bleibt aber bei seiner Berechnung der Endometriumkarzinome.
Eigentlich gibt es für Östrogene nur eine sicher belegte Indikation: Sie lindern Wechseljahrsbeschwerden. Die Diskussion über Krebsrisiken braucht Frauen, die sich diese Wirkung erhoffen, kaum zu beunruhigen: Denn die meisten setzen die Hormone nach einigen Monaten bis zwei Jahren wieder ab. Allerdings haben sich in den letzten zwei Jahrzehnten noch ganz andere Hoffnungen breit gemacht, denen die Östrogene erst ihren guten Ruf zu verdanken haben: Sie könnten auch Osteoporose und Herzkrankheiten vorbeugen, in jüngster Zeit wird auch über die Alzheimer-Krankheit spekuliert. Wenn jedoch Prävention das Ziel ist, dann macht die Östrogen-Einnahme nur Sinn, wenn die Frauen mindestens fünf Jahre durchhalten, besser sogar länger, manche Ärzte meinen ein Leben lang.
„Wir haben aber weder zu Nutzen noch zu Risiken einer langfristigen Hormonersatztherapie ausreichend zuverlässige Daten“, räumt Dr. Matthias Beckmann von der Universität Düsseldorf ein. Obwohl die Medikamente seit mehr als 30 Jahre verkauft werden, fehlen randomisierte Studien, die bei einer ausreichend großen Zahl von Frauen den Einfluss auf klinisch entscheidende Endpunkte wie Knochenbrüche, Herzinfarkte und Gesamtsterblichkeit zeigen. Das Vakuum sollen mehrere Dutzend epidemiologischer Studien füllen, darunter sind etwa 20, die das Krebsrisiko untersuchen und die zu durchaus unterschiedlichen Ergebnissen kommen: Das Spektrum reicht von keinem Risiko bis zum 30fachen Risiko für Endometriumkarzinom für besondere Patientinnen-Gruppen.
Vier Datenquellen
Diese Studien sind der Ausgangspunkt für Greisers Idee, die Zahlen auf die Verschreibungspraxis in Deutschland hochzurechnen. Zur Abschätzung der zusätzlichen Brustkrebsfälle hat er dabei auf vier Datenquellen zurückgegriffen: Vom AOK-Bundesverband hat er die Verschreibungszahlen. Die Inzidenzen für Brust- und Endometriumkrebs stammen aus dem Saarländischen Krebsregister. Angaben, wie sich das Brustkrebs-Risiko unter Hormonersatztherapie erhöht, zieht Greiser aus 1995 publizierten Ergebnissen der „Nurses Health Study“ (NEJM 2000; 332: 1589). Je nach Aufschlüsselung war das Risiko um 30 bis 70 Prozent erhöht. Bei der Abschätzung des Risikos für Endometriumkarzinome ist Greiser ähnlich vorgegangen.
Das Risiko steigt jedoch nur bei Frauen, die reine Östrogene einnehmen. Greiser hat in seinen Berechnungen eine Verzehnfachung des Krebsrisikos zugrunde gelegt. Dieses Risiko wird jedoch eliminiert, wenn die Frauen zusätzlich auch Gestagene einnehmen. „Das entspricht nach unserer Erfahrung aber allzu oft nicht der Praxis“, sagt Greiser. Er stützt sich auf 1996 in Bremen erhobene Daten. Von den 598 Frauen im Alter zwischen 50 und 75 nahm etwa jede zehnte Frau Östrogen-Monopräparate; bei den 55- bis 59-Jährigen war es sogar jede Fünfte. Andere Zahlen, wie oft gegen die Kontraindikation verstoßen wird, gebe es in Deutschland nicht, sagt Greiser: „Wenn ich diese Rate auf Deutschland hochrechne, komme ich auf 30 Prozent der Endometriumkarzinome.“
Es wundert nicht, dass die Frauenärzte Greisers Abschätzungen für nicht realistisch halten. Er habe „nur Daten zusammengerechnet“; sein Bericht sei „Unsinn“, und „Polemik“ waren einige der Kommentare, die der Epidemiologe aushalten musste. Auch die Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe und der Bundesverband der Frauenärzte widersprach letzte Woche mit einer gemeinsamen zweiseitigen Stellungnahme einem Bericht der Süddeutschen Zeitung.
Darin benutzen die Vertreter der knapp 14 000 deutschen Gynäkologen Zahlen, die letztlich auf Angaben beruhen, die Dr. Matthias Beckmann von der Universität Düsseldorf Anfang dieses Jahres in der Zeitschrift „Geburtshilfe und Frauenheilkunde“ (2000; 60: 77) geschildert hatte. Der Süddeutschen Zeitung gegenüber hatte Beckmann „eher 500 Brustkrebsfälle“ eingeräumt. Dem Deutschen Ärzteblatt legt er nun eine detailliertere Abschätzung vor. Der entscheidende Unterschied zu Greiser: Beckmann wählt eine andere der etwa 20 vorhandenen Studien zum Brustkrebsrisiko, eine 1997 veröffentlichte internationale Kooperation, die alle bis dahin erschienenen größeren Studien zusammen ausgewertet hatte (Lancet 2000; 350: 1047).
Diese Arbeit liefert auch Schätzungen des Brustkrebsrisikos für Frauen, die länger als fünf Jahre Hormone nehmen. Da niemand weiß, wie viele der 4,6 Millionen deutschen Frauen unter Hormontherapie die Präparate so lange nehmen, muss Beckmann spekulieren. „Doch selbst wenn ich annehmen würde, dass 1,4 Millionen Frauen die Therapie zehn Jahre lange beibehalten, komme ich nur auf maximal 1 600 zusätzliche Tumoren pro Jahr“, sagt Beckmann. Er glaubt jedoch, dass die Realität höchstens bei der Hälfte liege, also 800. Ob nun Beckmanns oder Greisers Abschätzungen die angemessenere ist, werden Fachleute im Detail prüfen müssen. „Niemand kann derzeit sagen, wer Recht hat“, sagt Hense.
Spannend wird sein, zu welchen Schlussfolgerungen das Bundesinstitut für Arzneimittel kommen wird, das Greisers Analyse im Auftrag des Bundesgesundheitministeriums prüft. Ein Sprecher der Behörde erklärt, dass die Hormonersatztherapie ohnehin derzeit im Rahmen eines Stufenplanverfahrens überprüft werde.
Am Donnerstag (17. 8.) trifft sich Greiser mit Beamten der Behörde, dann werde man entscheiden, „ob Maßnahmen erforderlich sind“, so ein Sprecher. Ein Ergebnis scheint schon festzustehen. Greiser: „Unsere Zahlen machen zumindest deutlich, dass wir zuverlässigere Daten über den Umgang mit der Hormonersatztherapie brauchen.“
Das gilt besonders für deren Rolle beim Endometriumkarzinom. Die Fachgesellschaften gehen in ihrer Stellungnahme auf Greisers Rechnungen zu diesem Tumor nicht weiter ein, sondern verweisen nur darauf, dass „die alleinige Behandlung mit Östrogenen seit vielen Jahren bei Frauen, die eine Gebärmutter haben, kontrainduziert“ sei, also praktisch ein Kunstfehler.
Die Frage muss so schnell wie möglich geklärt werden
Doch Greisers Vorwurf ist ja gerade, dass gegen die Kontraindikation verstoßen werde. Derzeit läuft an seinem Institut eine weitere Befragung von 4 000 Bremer Frauen, die Daten sollen im Oktober ausgewertet sein. „Wenn sich die Zahlen zum Gebrauch der Östrogen-Monotherapie bei Frauen mit Gebärmutter bestätigen, würde mich das sehr erschrecken“, sagt Prof. Ludwig Wildt von der Universitätsklinik Erlangen-Nürnberg: „Die Frage muss so schnell wie möglich geklärt werden.“
Trotz dieser Unsicherheiten halten die Frauenärzte aber an ihrer bisherigen Bewertung der Hormonersatztherapie fest. Fachgesellschaft und Berufsverband betonen, dass auch bei einer langfristigen Hormontherapie „der Nutzen bei weitem überwiege“. „Die Medikation ist nicht tödlich, wie die Süddeutsche Zeitung behauptet hat“, ergänzt Beckmann. Selbst in den Studien, die eine erhöhte Inzidenz von Brustkrebs feststellen, liege bei den Frauen, die Hormone genommen hätten, die Gesamtmortalität durchweg niedriger. Die Fachgesellschaft kalkuliert, dass es bei 1 000 postmenopausalen Frauen durch eine zehnjährige Hormonsubstitution „zu sechs Brustkrebsfällen kommt, dass aber gleichzeitig sieben Oberschenkelhalsbrüche und 60 Herzinfarkte weniger auftreten“. Dass die Fachgesellschaften sich auf diese Zahlen festlegen, ist bemerkenswert. Denn es zeigt, dass ihre derzeitige positive Bewertung der Hormonersatztherapie vor allem von der Verringerung des Herzinfarktrisikos abhängt – manche Ärzte gehen sogar von einer Halbierung aus.
Aber gerade was die Wirkung der Östrogene auf Herz und Gefäße angeht, macht sich international Unsicherheit bemerkbar. Auslöser ist vor allem die 1998 publizierte HERS-Studie (JAMA 1998; 280: 605): In der Studie hatte die Hälfte von 2 763 bereits herzkranken Frauen eine Östrogen-Gestagen-Kombinationstherapie erhalten, die andere Hälfte Placebo. Das Ergebnis war ernüchternd: Über vier Jahre hatte die Therapie keinen Effekt auf die Herzinfarktrate, hingegen lag die Zahl der Thromboembolien höher. Bemerkenswert war, dass in den ersten zwei Jahren unter der Hormontherapie die Zahl der Infarkte sogar leicht höher als unter Placebo lag. „HERS ist eine Sekundär-Präventionsstudie, diese Daten lassen sich nicht auf gesunde Frauen übertragen“, postuliert Beckmann.
Freilich läuft auch solch eine Studie an gesunden Frauen in den USA bereits. In der – staatlich finanzierten – „Women’s Health Initiative“ werden insgesamt 27 000 Frauen über zehn Jahre beobachtet, die Hälfte erhält randomisiert eine Hormonersatztherapie; Ergebnisse zu osteoporosebedingten Knochenbrüchen, Herzinfarkrate und Krebsrisiko sollen 2005 vorliegen.
Beunruhigend ist: Anfang April hatten die Nationalen Gesundheitsbehörden Warnbriefe an die Teilnehmerinnen der Studie versenden müssen, weil bei den Frauen, die Hormone eingenommen hatten, in den ersten zwei Jahren das Infarktrisiko leicht erhöht war – wie schon in HERS. Offen ist nun, ob sich die Wirkung der Hormone im weiteren Verlauf der Studie noch ins Positive kehrt. Doch es scheint durchaus möglich, dass sich die Erwartungen in die Hormone nicht erfüllen. Klaus Koch

Mammakarzinom im MRT-Bild Foto: DKFZ

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