ArchivDeutsches Ärzteblatt34-35/2000Kolorektales Karzinom: Prävention und Früherkennung in der asymptomatischen Bevölkerung – Vorsorge bei Risikogruppen

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Kolorektales Karzinom: Prävention und Früherkennung in der asymptomatischen Bevölkerung – Vorsorge bei Risikogruppen

Dtsch Arztebl 2000; 97(34-35): A-2234 / B-1930 / C-1697

Layer, Peter; Schmiegel, Wolff; Adler, Guido; Fölsch, Ulrich; Pox, Christian; Sauerbruch, Tilmann

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LNSLNS Zusammenfassung
Das kolorektale Karzinom stellt in Deutschland die zweithäufigste tumorbedingte Todesursache dar. Durch den Einsatz geeigneter Screeningmaßnahmen, wie der fäkalen okkulten Bluttestung, ist eine Prävention beziehungsweise Frühdiagnose und damit Senkung der Mortalität nachgewiesen. Früherkennungsmaßnahmen müssen das individuell stark schwankende Risiko berücksichtigen. Neben prädisponierenden Faktoren wie der Colitis ulcerosa ist die Familienanamnese entscheidend. Risikopersonen für hereditäre Kolonkarzinome müssen in besondere Vorsorgeprogramme aufgenommen werden. Zur Steigerung der Effektivität der Vorsorgeprogramme ist eine Verbesserung der Aufklärung und Mitarbeit in der Bevölkerung notwendig.

Schlüsselwörter: kolorektales Karzinom, Prävention, Screening, Risikogruppen

Summary
Colorectal Carcinoma: Prevention and Screening – Surveillance of Risk Groups
Colorectal cancer (CRC) is the second leading cause of cancer-related deaths for CRC in Germany. An improvement in CRC mortality has been shown for screening strategies involving the faecal occult blood testing (FOBT) and endoscopic surveillance schemes. Screening methods have to consider the individual varying risk for CRC. When assessing the individual risk the family history and predisposing factors like colitis ulcerosa have to be considered as important factors. Persons at risk for hereditary forms of CRC have to be included in specially adapted surveillance schemes. To increase efficacy of the surveillance programmes adherence of the general population has to be improved.

Key words: colorectal cancer, prevention, screening, risk groups

Die Inzidenz kolorektaler Karzinome (KRK) hat sich von 1960 bis 1980 verdoppelt. Im Jahr 1996 verstarben in der Bundesrepublik 30 460 Patienten an einem kolorektalen Karzinom, das somit die zweithäufigste tumorbedingte Todesursache darstellt (62). 1997 wurden nach Schätzungen des Robert Koch-Instituts über 50 000 Neuerkrankungen diagnostiziert. Das Lebenszeitrisiko, an einem kolorektalen Karzinom zu erkranken, beträgt in Deutschland circa sechs Prozent, wobei die Mehrzahl der Karzinome nach dem 50. Lebensjahr auftritt.
Da sich etwa 90 Prozent der Karzinome aus benignen adenomatösen Polypen entwickeln, führt eine konsequente Polypektomie zu einer Risikoreduktion für die Entwicklung eines KRK um bis zu 90 Prozent (71). Man geht davon aus, dass die Karzinomentstehung aus einem Polypen etwa zehn Jahre benötigt. Die Prognose des KRK hängt entscheidend vom Stadium bei der Diagnose ab. Der Früherkennung kommt eine wichtige Bedeutung durch eine frühzeitigere Entdeckung prognostisch günstigerer Stadien zu. Ideal wäre eine prophylaktische medikamentöse Therapie, die bereits primär die Tumorentstehung verhindert.
Früherkennungsmaßnahmen müssen das individuell stark schwankende KRK-Risiko berücksichtigen. Neben prädisponierenden Erkrankungen wie der Colitis ulcerosa kommt der Familienanamnese eine entscheidende Rolle zu. Im Folgenden sollen Risikofaktoren für die Entwicklung kolorektaler Karzinome und Screeningmaßnahmen für die Bevölkerung sowie besondere Risikogruppen erläutert werden.
Primärprävention
Eine große Zahl an klinischen und epidemiologischen Studien hat gezeigt, dass das Risiko für ein kolorektales Karzinom bei der asymptomatischen Bevölkerung mit der Zusammensetzung der Nahrung korreliert (74). Eine faserreiche, fleisch- und fettarme Kost hat wahrscheinlich einen protektiven Einfluss auf die Entstehung eines KRK (19, 29, 34, 66), wobei in einer kürzlich veröffentlichen Studie kein protektiver Effekt einer faserreichen Kost nachgewiesen werden konnte (18). Körperliche Bewegung scheint das Risiko für ein kolorektales Karzinom zu senken. Übergewicht wird ebenfalls als ein Risikofaktor für ein KRK angesehen (58, 73). Aufgrund einer ungesicherten Datenlage kann eine Einnahme von Mikronährstoffen wie Vitaminen und Spurenelementen und Medikamenten wie Acetylsalicylsäure außerhalb von Studien nicht empfohlen werden (Textkasten 1).
Screening
Fäkale okkulte Bluttestung
Der Einsatz des fäkalen okkulten Bluttests (FOBT), zum Beispiel Hämoccult, stellt eine geeignete Screeningmaßnahme für ein kolorektales Karzinom mit einer Senkung der KRK-bedingten Mortalität um 23 Prozent bei regelmäßiger Testdurchführung dar (28, 36, 38, 44, 63). In der Minnesota-Studie betrug die Senkung der Mortalität nach 18 Jahren sogar 33 Prozent (45). Es empfiehlt sich, drei Teststreifen mit je zwei Auftragungsstellen von drei aufeinander folgenden Stuhlgängen auf okkultes Blut zu testen. Da zwei Drittel aller Karzinome im Verlauf einer Woche bluten, wird die wiederholte Testung zur zuverlässigeren Erkennung von KRK führen (28, 36, 38, 44, 68). Die jährliche Testung ist der zweijährigen in Bezug auf die Reduktion der Mortalität überlegen (68).
Bereits bei einmalig positivem Testergebnis auf okkultes fäkales Blut ist eine komplette endoskopische Darstellung des Dickdarms nach digitaler rektaler Untersuchung erforderlich. Dies beinhaltet auch den sicheren Ausschluss eines Anal- oder distalen Rektumkarzinoms mittels Proktoskopie. Bei positivem FOBT ist eine Wiederholung zur Bestätigung des Ergebnisses abzulehnen.
Die Sensitivität des Tests hängt entscheidend von der Art der Testdurchführung und der Patienteninstruktion ab (21). Eine Rehydrierung der Testbriefchen steigert die Sensitivität des Screening zu Lasten der Spezifität signifikant (68), ohne dass eine geringere Krebsdetektionsrate für den nicht hydrierten Test belegt ist. Es gibt Hinweise dafür, dass die Instruktion des Patienten vor der Testdurchführung in Bezug auf Ernährung und interferierende Medikamente die Zahl der falsch positiven Testergebnisse und somit auch die Zahl der erforderlichen kompletten Koloskopien reduzieren kann (21, 68). Daher erscheint es sinnvoll, den Patienten in Form eines Merkblatts über Faktoren, die das Testergebnis beeinflussen könnten, zu informieren.
Aufgrund der deutlichen Zunahme des KRK ab dem 50. Lebensjahr wird dieses Alter als sinnvoller Beginn des Screening angesehen (68). Eine obere Altersbegrenzung kann bei fortschreitender Lebenserwartung in westlichen Länden bei jetziger Datenlage nicht gegeben werden.
Sigmoidoskopie
Die Effizienz der Sigmoidoskopie als Screeningverfahren für das KRK ist gesichert. Die Sigmoidoskopie führt zu einer Senkung der Mortalität der Karzinome des Rektosigmoids um etwa 60 bis 80 Prozent (48, 49, 57). Sie weist eine hohe Sensitivität und Spezifität für Polypen und Adenome auf und bietet darüber hinaus die Möglichkeit zur Abtragung und histologischen Begutachtung. Auf der Basis der gegenwärtigen Datenlage erscheint eine Wiederholung der Untersuchung alle fünf Jahre sinnvoll. Die Sigmoidoskopie sollte als Screeningtest für das KRK ab dem 50. Lebensjahr erfolgen. Um proximal gelegene Tumoren zu entdecken, ist zusätzlich zur Sigmoidoskopie weiterhin ein jährlicher FOBT erforderlich. Die Kombination aus Sigmoidoskopie und FOBT ist der alleinigen Sigmoidoskopie überlegen (67).
Koloskopie
Die komplette Koloskopie ist eine sinnvolle Alternative als alleinige Screeninguntersuchung zur Diagnose eines KRK (68, 71). Die Koloskopie bietet als einziges Verfahren die Möglichkeit der Diagnose und endoskopischen Therapie, das heißt Abtragung präneoplastischer Läsionen im gesamten Kolon (71). Die Koloskopie muss die digitale rektale Untersuchung immer mit einschließen. Die Altersverteilung der Erkrankung und der Übergang vom Adenom zum Karzinom lassen vermuten, dass das 55. Lebensjahr eines Patienten einen sinnvollen Beginn für das Screening mittels Koloskopie darstellt.
Schätzungen, die auf Untersuchungen zur Prokto-Sigmoidoskopie beruhen, lassen vermuten, dass bei unauffälligem Untersuchungsbefund erst nach Ablauf von zehn Jahren eine Kontrolle erforderlich ist, da das Zeitintervall der Entwicklung eines Polypen zum Karzinom zehn Jahre nicht unterschreitet (47, 49, 57, 68). In Anbetracht der Lebenserwartung in westlichen Ländern scheint die Empfehlung der Koloskopie bis zum 75. Lebensjahr gerechtfertigt, wenngleich individuelle Überschreitungen dieser Empfehlung sinnvoll sein mögen (Textkasten 2).
Drei definierte Risikogruppen
Personen, die aufgrund einer besonderen Prädisposition ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines kolorektalen Karzinoms im Vergleich zur Normalbevölkerung aufweisen, gehören in der Regel zu einer von drei definierten Risikogruppen. Hierzu zählen Personen mit einem individuell gesteigerten Risiko für ein so genanntes sporadisches kolorektales Karzinom, Anlageträger für ein hereditäres kolorektales Karzinom sowie Risikopersonen auf dem Boden einer chronisch-entzündlichen Darm­er­krank­ung. !
Sporadische kolorektale Karzinome
Verwandte von KRK-Patienten
Für Verwandte ersten Grades von Patienten mit einem KRK ist das mittlere Risiko nahezu verdoppelt. Eine weitere, drei- bis vierfache Risikosteigerung besteht, wenn der Indexpatient sein kolorektales Karzinom vor dem 60. Lebensjahr entwickelt hat und/oder mehr als ein Verwandter ersten Grades betroffen ist (7, 17, 23, 24, 39, 56, 59, 61). In dieser Altersgruppe unter 50 Jahren befinden sich allerdings auch bislang unentdeckte hereditäre Kolonkarzinome (zum Beispiel HNPCC).
Verwandte zweiten und dritten Grades von Patienten mit kolorektalen Karzinomen haben ein theoretisch erhöhtes Karzinomrisiko (relatives Risiko: circa 1,3-fach); dieses ist aber derzeit nur unzureichend untersucht (27, 33).
Verwandte ersten Grades von Patienten mit kolorektalem Karzinom sollten daher in einem Lebensalter, das zehn Jahre vor dem Alterszeitpunkt des Auftretens des Karzinoms beim Indexpatienten liegt, erstmals komplett koloskopiert werden. Ist das kolorektale Karzinom beim Indexpatienten vor dessen 60. Lebensjahr aufgetreten, sollte die erste Koloskopie spätestens im Alter von 40 Jahren erfolgen. Ist mehr als ein Verwandter ersten Grades an einem kolorektalen Karzinom erkrankt und war der Indexpatient bei der Karzinommanifestation jünger als 45 Jahre, sollten die Vorsorgeuntersuchungen spätestens mit 35 Jahren beginnen und zunächst alle drei bis fünf Jahre wiederholt werden.
Unklar ist derzeit, ob die Untersuchung spätestens ab dem 40. oder dem 50. Lebensjahr erfolgen sollte, wenn das Karzinom beim Indexpatienten nach dessen 60. Lebensjahr aufgetreten ist, da es derzeit nicht schlüssig bewiesen ist, inwieweit das Risiko von Verwandten älterer Indexpatienten im Laufe des Lebens früher ansteigt als bei der Normalbevölkerung. Die Frage des maximalen Untersuchungsintervalls ist bisher nicht eindeutig geklärt; es gilt derzeit aber als wahrscheinlich, dass ein Intervall von zehn Jahren in der Regel ausreichen dürfte, dieses sollte aber nicht überschritten werden.
Verwandte von Patienten mit kolorektalem Adenom
Das Risiko von Verwandten ersten Grades von Patienten mit Nachweis eines kolorektalen Adenoms, ein kolorektales Karzinom zu entwickeln, ist im Mittel etwa 1,6-fach bis 1,8-fach gegenüber der Normalbevölkerung gesteigert (2, 70). Auch hier korreliert die Risikohöhe negativ mit dem Alter des Indexpatienten: Ist dieser jünger als 60 Jahre, ist das mittlere Risiko circa 2,6-fach erhöht, ist er jünger als 50 Jahre, ist das Risiko circa 4,4-fach erhöht (2). Ist der Indexpatient älter als 60 Jahre, ist das kolorektale Karzinomrisiko nicht mehr statistisch signifikant erhöht.
Aufgrund des dargelegten erhöhten Risikos sollten Verwandte ersten Grades von Indexpatienten, bei denen Adenome vor dem 60. Lebensjahr nachgewiesen wurden, ab dem 40. Lebensjahr alle zehn Jahre komplett koloskopiert werden (2, 17, 33, 68–70) (Textkasten 3).
Hereditäre kolorektale Karzinome
Hereditäre kolorektale Karzinome sind selten (circa fünf Prozent aller kolorektalen Karzinome). Allerdings hat die Diagnose erhebliche Konsequenzen für die Patienten und ihre Verwandten. Aufgrund der Verbesserung molekulargenetischer Techniken und zunehmender Aufschlüsselung der Genotyp-Phänotyp-Beziehung sollte im Zweifelsfall Kontakt mit einem Zentrum aufgenommen werden. Wichtig ist auch, dass alle Patienten mit so genannten hereditären kolorektalen Karzinomen ein zusätzlich erhöhtes Risiko extrakolonischer Neoplasien haben.
Patienten mit familiärer adenomatöser Polyposis
Patienten mit unbehandelter familiärer adenomatöser Polyposis (FAP) entwickeln nahezu ausnahmslos ein kolorektales Karzinom, das im Median im 36. Lebensjahr auftritt (8). Hinzu kommen bei einigen Patienten extrakolonische intestinale Manifestationen wie Drüsenkörperzysten im Magen und Adenome, vor allem im Duodenum, und extraintestinale Manifestationen wie maligne Tumoren des zentralen Nervensystems, Fibromatosen (Desmoidtumoren) sowie harmlose, jedoch oft diagnostisch wegweisende Osteome, Atherome oder Pigmentanomalien der Retina (16).
Verwandte eines FAP-Patienten, die aufgrund des autosomal dominanten Erbgangs als Genträger in Betracht kommen, werden als Risikopersonen bezeichnet. Bei diesen Personen sollte im Alter von zehn Jahren nach humangenetischer Beratung eine gezielte molekulargenetische Untersuchung durchgeführt werden, um mögliche Genträger zu identifizieren. Die humangenetische Beratung erfolgt bei Minderjährigen zusammen mit den Eltern. Die molekulargenetische Untersuchung kann mittels direkter (Mutationsnachweis im APC-Gen) oder indirekter (Nachweis der Vererbung des Gendefekts durch Kopplungsanalyse) Genotypisierung erfolgen. Bei Kombination beider Methoden gelingt die molekulargenetische Diagnostik in über 90 Prozent der Fälle. Als weitere Methode zur Identifizierung von Genträgern kann in vielen Familien eine Augenhintergrundspiegelung durchgeführt werden. Bei circa 70 Prozent der FAP-Patienten liegen harmlose kongenitale Hypertrophien des retinalen Pigmentepithels (CHRPE) vor. Ihr Auftreten ist von der zugrunde liegenden APC-Mutation abhängig und damit bei den Betroffenen innerhalb einer Familie weitgehend einheitlich. Wegen des kongenitalen Auftretens liegen CHRPE also auch schon bei Kindern von CHRPE-positiven FAP-Patienten vor.
Wenn bei Risikopersonen ausgeschlossen werden konnte, dass sie Genträger sind, so ist eine gesonderte Vorsorge nicht mehr notwendig. Risikopersonen, bei denen die Genträgerschaft nicht ausgeschlossen werden konnte, sollten ab dem zehnten Lebensjahr jährlich rekto-sigmoidoskopiert werden. Bei der klassischen FAP werden immer auch Polypen im Rektum und Sigma beobachtet. Sind Rektumpolypen nachgewiesen worden, so schließt sich zur Beurteilung des restlichen Kolons eine komplette Koloskopie an, die, je nach Befund, in regelmäßigen Abständen wiederholt werden sollte.
Patienten mit klassischer familiärer adenomatöser Polyposis sollten prophylaktisch – soweit möglich kontinenzerhaltend – proktokolektomiert werden, wenn vertretbar erst nach Abschluss der Pubertät, möglichst jedoch vor dem 20. Lebensjahr. Der Zeitpunkt für eine Operation richtet sich nach der Klinik. Die rechtzeitige Proktokolektomie ist zur Verhinderung des kolorektalen Karzinoms entscheidend. Nach Kolektomie mit Belassung des Rektums beträgt das Risiko der Entstehung eines Rektumstumpfkarzinoms circa 13 Prozent nach 25 Jahren (13). Aus diesem Grunde wird bei der klassischen FAP die Proktokolektomie empfohlen.
Da viele Patienten Polypen im Bereich des Pouches nahe der ileoanalen Anastomose entwickeln, die maligne entarten können, wird eine jährliche Pouchoskopie empfohlen. Wird lediglich eine Kolektomie durchgeführt, ist die jährliche Kontrolle des Rektumstumpfs erforderlich, gegebenenfalls mit Abtragung neu auftretender Polypen.
Es ist nicht sicher, ob das nicht-steroidale Antiphlogistikum Sulindac, das zu einer Reduktion rektaler Adenome führt (72), auch das Risiko der Karzinomentstehung bei diesen Patienten senkt.
Über 80 Prozent aller Patienten mit klassischer FAP entwickeln Adenome des Duodenums und Drüsenkörperzysten im Magen. Das Risiko kolektomierter FAP-Patienten, an einem Duodenalkarzinom zu versterben, beträgt bis zu zehn Prozent (3). Es wird daher empfohlen, eine Ösophagogastroduodenoskopie mit Inspektion der Papille spätestens ab dem 30. Lebensjahr alle drei Jahre durchzuführen, bei Vorhandensein von Adenomen dann jährlich. Derzeit ist allerdings nicht eindeutig geklärt, ob die regelmäßige Vorsorgeuntersuchung des Duodenums lebensverlängernd ist (64).
Attenuierte familiäre
adenomatöse Polyposis
Von dem Krankheitsbild der familiären adenomatösen Polyposis ist die attenuierte FAP (AAPC) abzugrenzen. Auch hier besteht ein hohes kolorektales Karzinomrisiko, wobei sich Polypen und Karzinome bei entsprechenden Anlageträgern später und häufig im proximalen Kolorektum entwickeln. Anders als bei FAP entstehen bei der AAPC typischerweise weniger als 100 kolorektale Adenome. Extrakolonische Manifestationen (zum Beispiel Desmoide) können auftreten (16, 60). Aufgrund der Häufung proximaler Karzinome ist bei Risikopersonen aus Familien mit attenuierter FAP im Rahmen der Vorsorgeuntersuchung von Beginn an eine komplette Koloskopie notwendig. Das optimale zeitliche Intervall der Vorsorgeuntersuchung ist derzeit unklar. Im Zweifel muss wie bei der klassischen FAP vorgegangen werden. Die Therapie der attenuierten FAP richtet sich nach Lokalisation und Anzahl der Polypen.
Hereditäres nichtpolypöses Kolonkarzinom
Anlageträger für ein hereditäres nichtpolypöses Kolonkarzinom (HNPCC) haben ebenfalls ein hohes Risiko, ein kolorektales Karzinom zu entwickeln (70 bis 80 Prozent), jedoch zusätzlich auch extrakolonische Neoplasien wie Endometrium-, Ovarial-, Magen- und Dünndarmkarzinome sowie Urothelkarzinome des Nierenbeckens und Harnleiters. Kombinationen mit Hauttumoren werden als Muir-Torre-Syndrom, die Kombination mit Hirntumoren (die auch bei der FAP auftritt) als Turcot-Syndrom bezeichnet. Kolonkarzinome bei HNPCC-Patienten treten im Median im 46. Lebensjahr auf. Mehr als 50 Prozent dieser Karzinome befinden sich im rechtsseitigen Kolon (1).
Grundlage der Tumorentstehung bei Anlageträgern für ein HNPCC sind Mutationen in so genannten Mismatch-Repair-Genen. Bislang konnten Keimbahnmutationen in fünf verschiedenen Genen nachgewiesen werden: hMSH2, hMLH1, hPMS1, hPMS2, hMSH6. Über 90 Prozent der bislang identifizierten Mutationen liegen in den Genen hMSH2 und hMLH1 (51). Die Mutationen der DNA-Reparaturenzyme sind für die Mikrosatelliteninstabilität (MSI) verantwortlich, die sich in mehr als 80 Prozent der Tumoren von Patienten mit HNPCC nachweisen lässt. Durch den Defekt der DNA-Reparaturenzyme können die bei der Zellteilung entstehenden Basenfehlpaarungen nicht mehr korrigiert werden. Solche Fehlpaarungen treten besonders leicht an Stellen repetitiver kurzer DNA-Fragmente auf (so genannte Mikrosatelliten). In Reparatur-defizienten HNPCC-Tumoren findet sich deshalb typischerweise an vielen Stellen des Genoms ein vom Wildtyp der normalen Zellen abweichendes Mikrosatellitenmuster, was zur Bezeichnung „Mikrosatelliteninstabilität“ geführt hat.
Personen, die die Amsterdam-Kriterien, oder eines der Bethesda-Kriterien 2 bis 7 (bei Tumoren mit Nachweis einer Mikrosatelliteninstabilität) erfüllen und deren Verwandte, die aufgrund des Erbgangs als Genträger in Betracht kommen, sind Risikopersonen für ein HNPCC. Erfüllen Individuen die Bethesda-Kriterien, jedoch ohne Vorliegen einer Mikrosatelliteninstabilität des Tumors, ist das Vorliegen von HNPCC unwahrscheinlich (Textkasten 4).
Um unter den Risikopersonen die Genträger zu identifizieren, sollte im Alter von 18 Jahren nach genetischer Beratung eine molekulargenetische Untersuchung in ausgewiesenen Zentren durchgeführt werden. Hierzu ist die Identifizierung des verantwortlichen Gendefekts bei einem Betroffenen aus der Familie Voraussetzung.
Der fehlende Nachweis einer Keimbahnmutation eines Mismatch-Repair-Gens bei einer Risikoperson, bei zuvor erfolgtem Nachweis dieser Keimbahnmutation beim Indexpatienten, schließt eine Krankheitsdisposition mit hoher Wahrscheinlichkeit aus. Regelmäßige engmaschige Vorsorgeuntersuchungen sind daher nicht mehr erforderlich. Es gelten jedoch die allgemeinen Krebsvorsorgemaßnahmen der Normalbevölkerung. Risikopersonen für ein HNPCC sollten grundsätzlich ab dem 25. Lebensjahr jährlich komplett koloskopiert werden (9), eine Sigmoidoskopie reicht aufgrund der gehäuften rechtsseitigen Tumorlokalisation nicht aus.
Bei Anlageträgerinnen beträgt das Risiko, bis zum 70. Lebensjahr ein Endometriumkarzinom zu entwickeln, über 40 Prozent, für ein Ovarialkarzinom über fünf Prozent (1). Bei weiblichen Risikopersonen (Genträger oder kein Ausschluss als Genträger) sollte daher spätestens ab dem 30. Lebensjahr zusätzlich zur jährlichen gynäkologischen Untersuchung ein transvaginaler Ultraschall durchgeführt werden. Wenn in der Familie gehäuft Magenkarzinome aufgetreten sind, sollte ab dem 30. Lebensjahr jährlich eine Ösophagogastroduodenoskopie vorgenommen werden. Wegen des erhöhten Risikos von Urothelkarzinomen (über fünf Prozent) sollte eine urinzytologische Untersuchung durchgeführt werden. Ein kleiner Teil der Genträger entwickelt hepatobiliäre oder Pankreaskarzinome, sodass zusätzlich Oberbauchsonographien erfolgen sollten.
Da durch regelmäßige Vorsorgeuntersuchungen Karzinome in einem Stadium entdeckt werden, das bei fast allen Patienten eine R0-Resektion erlaubt, sollte – schon im Sinne der Lebensqualität – keine prophylaktische Kolektomie erfolgen. Bei Nachweis eines Karzinoms werden die Patienten nach tumorchirurgischen Gesichtspunkten operiert. Das Risiko eines kolorektalen Karzinoms im verbliebenen Dickdarm und das Risiko von extrakolonischen Neoplasien bleibt jedoch deutlich erhöht. Aus diesem Grund muss die Überwachung der Patienten auch postoperativ nach dem gleichen Muster wie vor der Operation fortgesetzt werden.
Patienten mit hamartomatöser Polyposis
Zur hamartomatösen Polyposis zählen das Peutz-Jeghers-Syndrom (20), die juvenile Polyposis coli (11) und das Cowden-Syndrom (43). Diese Erkrankungen sind sehr selten (ihr Anteil an allen KRK beträgt unter einem Promille). Anlageträger haben ein erhöhtes Risiko für kolorektale Karzinome, aber auch andere intestinale und extraintestinale Tumoren (Magen, Mamma, et cetera). Aufgrund der Seltenheit der Krankheitsbilder können keine generellen Überwachungsempfehlungen gegeben werden. Die Überwachung der Patienten und Risikopersonen sollte daher in Zusammenarbeit mit einem ausgewiesenen Zentrum durchgeführt werden.
Primärprävention
Einige theoretische Überlegungen sprechen dafür, dass nichtsteroidale Antiphlogistika entweder über eine direkte COX-2-Inhibition oder aber auch über eine Apoptoseinduktion im proliferierenden Gewebe Polypen bei der familiären adenomatösen Polyposis verkleinern beziehungsweise das Entstehen von Polypen verhindern können. Allerdings wurde bisher nicht schlüssig gezeigt, dass dieses Konzept die Ausbildung kolorektaler Karzinome verhindert. Weitere Maßnahmen wie die Gabe von Vitaminen, Calcium oder Gallensäuren, um das individuelle Gallensäuremuster zu ändern, wurden nur sporadisch eingesetzt und erlauben keine Schlüsse zur Primärprävention (Textkasten 5).
Chronisch-entzündliche Darm­er­krank­ungen
Colitis ulcerosa
Patienten mit Colitis ulcerosa weisen ein erhöhtes Risiko für ein kolorektales Karzinom auf, das von Ausdehnung, Manifestationsalter und Dauer der Erkrankung abhängt (6, 12, 15, 26, 31, 32, 40, 42, 46, 50, 53).
Die Mortalität an kolorektalen Karzinomen kann bei Kolitispatienten durch regelmäßige koloskopische Überwachung offenbar signifikant gesenkt werden (10, 12, 35). Bei Patienten mit Pancolitis ulcerosa, die länger als acht Jahre besteht, oder linksseitiger Colitis, die länger als 15 Jahre besteht, sollte daher eine komplette Koloskopie mit Stufenbiopsien in den ersten beiden Jahren in jährlichem Abstand, anschließend alle zwei Jahre erfolgen. Stufenbiopsien sollten hierbei möglichst in der Remission gewonnen werden, da die histomorphologische Abgrenzung von entzündlichen gegenüber niedrig-dysplastischen Veränderungen schwierig sein kann. Es sind zwei bis vier Biopsien im Abstand von 10 bis 12 cm, insgesamt mindestens 40 bis 50 Biopsien zu entnehmen. Bei eindeutiger und durch eine unabhängige zweite Pathologenmeinung bestätigter Dysplasie ist dem Patienten die elektive, kontinenzerhaltende Proktokolektomie zu empfehlen, wobei (im Gegensatz zu älteren Empfehlungen) der Dysplasiegrad keine Rolle für die Entscheidung zur Kolektomie darstellt (25, 31).
Der Stellenwert einer Pouchoskopie, die postoperativ jährlich durchgeführt werden sollte (30, 37, 68, 69), ergibt sich aus der Häufigkeit der chronischen Pouchitis, die ihrerseits als Risikofaktor für eine Neoplasie verdächtigt wird; diese dürfte sich aus einer auch die ileale Mukosa betreffende Entzündungs-Dysplasie-Karzinom-Sequenz ableiten (25). Die Nachbeobachtungszeit nach ileoanalem Pouch ist allerdings noch zu kurz, um die Höhe des Karzinomrisikos quantitativ abschätzen zu können (31). Die vor allem in Skandinavien teilweise geübte prophylaktische Proktokolektomie nach langjähriger Pancolitis ohne vorher durchgeführte regelmäßige endoskopische Überwachung wird nicht empfohlen (54).
Morbus Crohn
Die Datenlage zum Morbus Crohn ist spärlich und teilweise uneinheitlich (4, 5, 14, 22, 52). Es ist von einem erhöhten kolorektalen Karzinomrisiko auszugehen, das jedoch im Vergleich zur Colitis ulcerosa noch unzureichend charakterisiert ist. Es ist offenbar aber kleiner.
Da die endoskopische Diagnostik im Krankheitsverlauf bei jedem Patienten individuell zu planen und an aktuelle Problemstellungen anzupassen ist, andererseits aber keine Daten über die Wertigkeit einer endoskopischen Überwachung vorliegen, sind generelle Empfehlungen zum jetzigen Zeitpunkt trotz des oben beschriebenen erhöhten Risikos für ein kolorektales Karzinom nicht möglich. Die Indikation zur Koloskopie (über die Screeningempfehlungen für die Normalbevölkerung hinaus) wird somit nur von konkreten klinischen Fragestellungen im Rahmen der Grundkrankheit bestimmt.
Ein erhöhtes Risiko, ein kolorektales Karzinomrisiko auf dem Boden anderer entzündlicher Dickdarmerkrankungen zu entwickeln, ist bis jetzt nicht belegt.
Primärprävention
Gesonderte Empfehlungen zur Primärprävention müssen Patienten mit chronisch-entzündlichen Darm­er­krank­ungen im Vergleich zu nichtbetroffenen Personen aus der Normalbevölkerung nicht gegeben werden. Es ist allerdings sehr wahrscheinlich, dass einer optimalen medikamentösen entzündungshemmenden Behandlung der Grundkrankheit eine präventive Wirksamkeit gegen das kolorektale Karzinom zukommt (53). Hierbei haben 5-ASA-Präparate und Sulfasalazin offenbar unabhängig von der Krankheitsaktivität einen protektiven Effekt durch ihre antientzündliche Aktivität, Inhibition der Prostaglandinsynthese und antibakterielle Wirksamkeit. Daneben gibt es Hinweise auf einen dosisabhängigen protektiven Effekt von Folsäure bei langdauernder, ausgedehnter Colitis (41) (Textkasten 6). !
Erarbeitet in Zusammenarbeit von:
Deutsche Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS)/Arbeitsgemeinschaft Gastroenterologische Onkologie (AGO), Bund Deutscher Internisten, Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie der Deutschen Krebsgesellschaft, Arbeitsgemeinschaft Radiologische Onkologie/Deutsche Gesellschaft für Radio-Onkologie/Deutsche Radiologische Gesellschaft, Deutsche Gesellschaft für Chirurgie/Chirurgische Arbeitsgemeinschaft Onkologie, Deutsche Gesellschaft für Humangenetik, Deutsche Gesellschaft für Pathologie, Deutsche Krebshilfe, Deutsche Krebsgesellschaft/Informationszentrum für Standards in der Onkologie (ISTO), Kassenärztliche Bundesvereinigung/Zentralinstitut für Kassenärztliche Versorgung in der BRD
Mitglieder der Arbeitsgruppe waren:
Deutsche Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS)/Arbeitsgemeinschaft Gastroenterologische Onkologie
Adler G., Ulm; Ell C., Wiesbaden; Fibbe C., Hamburg; Fleig W., Halle; Fölsch U., Kiel; Frühmorgen P., Ludwigsburg; Graeven U., Bochum; Hahn S., Bochum; Holstege A., Landshut; Hotz J., Celle; Kleber G., Halle; Kubicka S., Hannover; Lankisch P., Lüneburg; Layer P., Hamburg; Liebe S., Rostock; Lochs H., Berlin; Manns M., Hannover; Mössner J., Leipzig; Neuhaus H., Düsseldorf; Pausch J., Kassel; Petrasch S., Bottrop; Porschen R., Tübingen; Pox C., Bochum; Riemann J., Ludwigshafen; Sauerbruch T., Bonn; Schmiegel W., Bochum; Schmitt W., München; Schölmerich J., Regensburg; Zeitz M., Homburg
DGVS und Bund Deutscher Internisten (BDI): Arbeitsgemeinschaft Qualitätssicherung: Birkner B., München; – Vorsitzender der Sektion Gastroenterologie: Strauch M., München
Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie: Schmoll H.-J., Halle
Arbeitsgemeinschaft Radiologische Onkologie/Deutsche Gesellschaft für Radio-Onkologie/Deutsche Radiologische Gesellschaft: Bamberg M., Tübingen; Budach W., Tübingen; Hinkelbein W., Berlin
Deutsche Gesellschaft für Chirurgie/Chirurgische Arbeitsgemeinschaft Onkologie : Buhr H.-J., Berlin; Herfarth C., Heidelberg; Hohenberger W., Erlangen; Junginger T., Mainz; Lehnert T., Heidelberg
Deutsche Gesellschaft für Humangenetik: Epplen J., Bochum; Propping P., Bonn
Deutsche Gesellschaft für klinische Chemie: Wagener C., Hamburg
Deutsche Gesellschaft für Pathologie (DGP): Gabbert H., Düsseldorf
Deutsche Krebshilfe und DGP: Fischer R., Köln
Deutsche Krebsgesellschaft/Informationszentrum für Standards in der Onkologie (ISTO): Drings P., Rohrbach; Hermanek P., Erlangen; Prescher A., Frankfurt
Kassenärztliche Bundesvereinigung/Zentralinstitut für Kassenärztliche Versorgung in der BRD: von Karsa L.

zZitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 2000; 97: A 2234–2240 [Heft 34–35]

Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das über den Sonderdruck beim Verfasser und über das Internet (www.aerzteblatt.de) erhältlich ist.

Anschrift für die Verfasser:
Prof. Dr. med. Wolff Schmiegel
Ruhr-Universität Bochum
Medizinische Universitätsklinik
Knappschaftskrankenhaus
In der Schornau 23–25
44892 Bochum (Langendreer)
E-Mail: Wolff.Schmiegel@ruhr-uni-bochum

1 Medizinische Universitätsklinik (Direktor: Prof. Dr. med. Wolff Schmiegel), Knappschaftskrankenhaus Bochum-Langendreer, Ruhr-Universität, Bochum
2 Medizinische Klinik I und Poliklinik (Direktor: Prof. Dr. med. Guido Adler), Universitätsklinik Ulm
3 Klinik für Allgemeine Innere Medizin I (Direktor: Prof. Dr. med. Ulrich Fölsch), Medizinische Universitätsklinik, Kiel
4 Innere Abteilung Israelitisches Krankenhaus (Chefarzt: Prof. Dr. med. Peter Layer), Hamburg
5 Medizinische Universitätsklinik (Direktor: Prof. Dr. med. Tilmann Sauerbruch), Universität Bonn


Primärprävention in der asymptomatischen Bevölkerung
- Protektiver Effekt einer fleisch- und fettarmen sowie faserreichen Ernährung wahrscheinlich
- Übergewicht wird als Risikofaktor angesehen
- Bewegung scheint das Risiko zu senken
- Derzeit keine gesicherten Daten zur wirksamen Prävention des KRK durch Mikronährstoffe und Medikamente



Screening in der asymptomatischen Bevölkerung
- ab dem 50. Lebensjahr FOBT jährlich*
- ab dem 50. Lebensjahr FOBT jährlich und Sigmoidoskopie alle fünf Jahre
- Koloskopie mit 55 Jahren, Wiederholung alle zehn Jahre
* zurzeit laut gesetzlicher Krebsvorsorge
ab dem 45. Lebensjahr jährlich
FOBT, fäkaler Okkultbluttest



Vorsorgeuntersuchungen bei Risikopatienten
Verwandte ersten Grades von Patienten mit KRK
- Wenn Indexpatient < 60 Jahre bei
KRK-Diagnose, erste Koloskopie spätestens mit 40 Jahren
- Wenn Indexpatient > 60 Jahre bei KRK-Diagnose, erste Koloskopie spätestens mit 50 Jahren
- Koloskopie auf jeden Fall mindestens zehn Jahre vor dem Alterszeitpunkt der KRK-Diagnose beim Indexpatienten
- Koloskopie alle zehn Jahre wiederholen Verwandte von Patienten mit kolorektalem Adenom
- Wenn Indexpatient bei Adenomdiagnose
< 60 Jahre, erste Koloskopie mit 40 Jahren
- Wenn Indexpatient bei Adenomdiagnose
> 60 Jahre Vorsorge entsprechend asymptomatischer Bevölkerung
-Koloskopie alle zehn Jahre wiederholen



Amsterdam-Kriterien (65)
- Mindestens drei Familienmitglieder mit kolorektalem Karzinom
- Mindestens zwei aufeinanderfolgende Generationen betroffen
- Ein Familienmitglied erstgradig verwandt mit den beiden anderen
- Ein Erkrankter zum Zeitpunkt der Diagnose jünger als 50 Jahre
- Ausschluss einer familiären adenomatösen Polyposis
Bethesda-Kriterien (55)
- Patienten mit Krebserkrankungen in Familien, die die Amsterdam-Kriterien erfüllen
- Patienten mit zwei HNPCC-assoziierten Karzinomen einschließlich synchroner und metachroner kolorektaler Karzinome oder assoziierter extrakolonischer Karzinome (Endometrium-, Ovarial-, Magen-, Dünndarm-, Gallenwegs-, Leberkarzinom, Karzinome im Bereich des Nierenbeckens oder Ureters)
- Patienten mit kolorektalem Karzinom und einem erstgradigen Verwandten mit kolorektalem oder assoziierten extrakolonischen Karzinom und/oder einem kolorektalen Adenom; eine der Krebserkrankungen wurde im Alter < 45 Jahren diagnostiziert, das Adenom < 40 Jahren
- Patienten mit kolorektalem Karzinom oder Endometriumkarzinom, diagnostiziert im Alter < 45 Jahren
- Patienten mit rechtsseitigem Kolonkarzinom mit einem undifferenzierten (solid/kribiformen) Zelltyp in der Histopathologie, diagnostiziert im Alter < 45 Jahren
- Patienten mit kolorektalem Karzinom vom Siegelring-Typ, diagnostiziert im Alter < 45 Jahren
- Patienten mit Adenomen, diagnostiziert im Alter < 40 Jahren



Vorsorgeuntersuchungen bei hereditären KRK
Familiäre adenomatöse Polyposis (FAP):
- Bei Risikopersonen humangenetische Beratung und nachfolgend molekulargenetische Untersuchung im Alter von zehn Jahren
- Nach Genträgerausschluss Vorsorge entsprechend asymptomatischer Bevölkerung
- Bei Risikopersonen und nachgewiesenen Genträgern ab dem zehnten Lebensjahr jährliche Sigmoidoskopie, bei Nachweis von Adenomen komplette Koloskopie
- Prophylaktische kontinenzerhaltende Proktokolektomie abhängig von der Klinik vor dem 20. Lebensjahr
- Postoperativ jährliche Pouchoskopie
- Bei Genträgern Ösophagogastroduodenoskopie mit Papilleninspektion präoperativ und falls negativ spätestens
- Ab dem 30. Lebensjahr alle drei Jahre, bei Nachweis von Adenomen jährlich
Attenuierte familiäre adenomatöse Polyposis (FAP):
- Komplette Koloskopie, Intervall der Untersuchungen unklar
Hereditäres Non-Polyposis-Coli-Kolonkarzinom (HNPCC):
- Bei Risikopersonen humangenetische Beratung und nachfolgend molekulargenetische Untersuchung im Alter von 18 Jahren
- Nach Genträgerausschluss Vorsorge entsprechend asymptomatischer Bevölkerung
- Bei Risikopersonen und Genträgern ab dem 25. Lebensjahr jährliche Koloskopie
- Bei Vorkommen von Magenkarzinomen ab dem 30. Lebensjahr jährlich Ösophagogastroduodenoskopie
- Oberbauchsonographie und Urinzytologie
- Bei weiblichen Risikopersonen ab dem 30. Lebensjahr zusätzlich zur jährlichen gynäkologischen Untersuchung transvaginaler Ultraschall zur Früherkennung von Endometrium- und Ovarialkarzinomen
Hamartomatöse Polyposis:
- Keine generelle Überwachungsempfehlung, Abstimmung mit ausgewiesenem Zentrum



Vorsorgeuntersuchungen bei chronisch-entzündlichen Darm­er­krank­ungen
Colitis ulcerosa:
- Bei Pancolitis > 8 Jahren oder linksseitiger Colitis > 15 Jahren komplette Koloskopie mit Stufenbiopsien jährlich, nach zwei Jahren zweijährig
- Bei eindeutiger und bestätigter (zweiter unabhängiger Pathologe) Dysplasie elektive, kontinenzerhaltende Proktokolektomie
- Postoperativ jährliche Pouchoskopie
Morbus Crohn:
- Zurzeit noch keine generelle Empfehlung zur endoskopischen Überwachung
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