Rezeptoren des Immunsystems – Neue Ziele für eine spezifische Therapie

Zytokine und ihre Rezeptoren, Antikörper und Komplementrezeptoren bei Eintzündungsreaktionen sowie die Immunantwort bei Virusinfektionen waren die drei Schwerpunktthemen der 30. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Immunologie (DGfI) unter der Leitung von Prof. Dr. Reinhold E. Schmidt in der Medizinischen Hochschule in Hannover stattfand. In diesem Jahr wurden Ehrenmitgliedschaften der DGfI an Stuart F. Schlossman, Harvard Medical School, Boston, USA, für seine grundlegenden Arbeiten zur Leukozytendifferenzierung und an Jacques F. A. P. Miller, Walter and Eliza Hall Institute, Melbourne, Australien, für seine Charakterisierung von B- und T-Lymphozyten verliehen.
Weitere Themen der Jahrestagung waren neue Therapiemöglichkeiten bei allergischen Erkrankungen, immunologische Barrieren bei der Xenotransplantation, die Organisation der sekundären lymphatischen Organe sowie Möglichkeiten und Probleme mit menschlichen Stammzellen.
Zytokine und ihre Rezeptoren
Die Chemokine (chemotaktische Zytokine) spielen nicht nur eine wichtige Rolle bei Entzündungsvorgängen, sondern sie beeinflussen auch das Wanderungsverhalten von Leukozyten und sind somit für die Architektur der sekundären lymphatischen Organe essenziell. Federica Sallusto vom Institut für Immunologie, Basel, hat anhand der Oberflächenexpression des C-C-Chemokin-Rezeptor-7 (CCR7) eine funktionelle Unterteilung von Gedächtniszellen erarbeitet. Ihre Forschungsergebnisse belegen, dass Gedächtnis-T-Lymphozyten, die kein CCR7 exprimieren, sehr effektiv in entzündetes Gewebe wandern und dort sofort ihre Effektorfunktionen ausüben (Grafik). Im Gegensatz dazu wandern die CCR7+-T-Lymphozyten bevorzugt in Lymphknoten, ohne sofort eine Effektorfunktion auszuüben. Dort stimulieren sie dendritische Zellen (wichtige antigenpräsentierende Zellen) und werden nach erneuter Antigenstimulation schließlich zu CCR7–-Effektorzellen. Die CCR7+- und CCR7–-Gedächtniszellen, für die die Bezeichnungen „central memory“ (TCM) und „effector memory“ (TEM) vorgeschlagen wurden, persistieren über viele Jahre nach Antigenkontakt und erlauben eine „Arbeitsteilung“ in der Immunantwort.
Antikörper- und Komplementrezeptoren
Jeffrey Ravetch, New York, konnte in Mäusen, in denen die Expression der niedrigaffinen Fc-Rezeptoren für IgG gezielt ausgeschaltet wurde (Knock-out-Mäuse) zeigen, dass es bei der Pathogenese bestimmter Autoimmunerkrankungen weniger auf das Vorhandensein von Immunkomplexen als auf die Aktivierung von Effektorzellen (zum Beispiel Granulozyten, Makrophagen, Mesangialzellen und Alveolarmakrophagen) über die niedrigaffinen IgG-Rezeptoren ankommt. Wenn die Effektorzellen nicht mehr über Fc-Rezeptoren für IgG aktiviert werden können, so kommt es trotz Vorhandensein von Immunkomplexen in diesen Tiermodellen nicht zu Gelenkentzündungen, Glomerulonephritis oder exogen-allergischer Alveolitis. Die Möglichkeit einer gezielten Blockierung der Fc-Rezeptoren eröffnet neue Perspektiven für die Behandlung von Antikörper-vermittelten Entzündungsreaktionen im Menschen.
Immunantwort bei Virusinfektionen
Zur Abwehr von Viren sind nicht nur die im Labor gut messbaren Antikörper wichtig, sondern auch virusspezifische T-Lymphozyten. Die Antikörper spielen eine wichtige Rolle bei der Neutralisierung von freien Viren. Bei den virusspezifischen T-Zellen werden CD4+-Helferzellen von CD8+-zytotoxischen T-Lymphozyten (CTL) getrennt. Die CTL töten die virusinfizierten Körperzellen ab und eliminieren so die Produktionsstätten des Virus. Die CD4+-Helferzellen stimulieren sowohl die Antikörperproduktion als auch die CTL-Antwort. In jüngster Zeit ist es möglich geworden, virusspezifische T-Lymphozyten direkt sichtbar zu machen und deren Rolle bei chronischen Virusinfektionen zu untersuchen. Andrew McMichael, Oxford, ist einer der Pioniere der neuen Tetramer-Technologie, mit der antigenspezifische CTL direkt in der Immunfluoreszenz angefärbt und durchflusszytometrisch analysiert werden können. Die gefärbten Zellen bleiben vital und können zu funktionellen Untersuchungen eingesetzt werden. Am Beispiel der HIV-Infektion konnte gezeigt werden, dass eine hohe Zahl von HIV-spezifischen CTL zu einer langsameren Krankheitsprogression führt. Die Analyse der dominierenden Antigenstrukturen könnte in Zukunft wichtige Informationen für die Entwicklung von Impfstrategien liefern. Allerdings ist ebenfalls klar geworden, dass HIV den antigenspezifischen CTL auch entkommen kann. So führt das nef-Gen von HIV unter anderem zu einer verringerten Oberflächenexpression von CD4 und der HLA-Klasse-I-Moleküle (den Zielstrukturen der T-Zell-Rezeptoren der CTL). Außerdem kann es durch die hohe genetische Variabilität von HIV zu Mutationen an entscheidenden Positionen kommen, sodass die CTL ihre Zielstrukturen nicht mehr korrekt erkennen können.
Ausblick
Noch vor wenigen Jahren war die Untersuchung von Zytokinen und ihrer Rezeptoren auf wenige Arbeitsgruppen beschränkt, und viele Wissenschaftler haben diesen von der Zahl her ständig anwachsenden Substanzen keine große Bedeutung beigemessen. Heute wird das Wissen über die Wirkungen der Zytokine bereits in der Klinik therapeutisch genutzt. Als Beispiel kann der Einsatz der TNF-a-Rezeptor-Blockade in der Therapie der rheumatoiden Arthritis aufgeführt werden. Die Entdeckung, dass HIV neben CD4 auch Chemokin-Rezeptoren für den Eintritt in die Zelle benötigt, hat die Bedeutung der Grundlagenforschung für die Lösung dringender klinischer Probleme weiter verdeutlicht. Durch die Anwendung moderner Technologien wie zum Beispiel der Knock-out-Mäuse und der Tetramer-Färbungen wächst unser Verständnis von der Funktion des Immunsystems. Daraus ergeben sich in Zukunft neue gezielte Therapieperspektiven für Autoimmunerkrankungen, Organtransplantationen und Infektionskrankheiten.

Dr. med. Hans Heiken
Abteilung Klinische Immunologie
Medizinische Hochschule Hannover
Carl-Neuberg-Straße 1
30625 Hannover

Die CCR7–-Gedächtniszellen wandern aus dem Blutgefäß (Mitte) direkt in entzündetes Gewebe (links) und können dort sofort als Effektorzellen aktiv werden und zum Beispiel virusinfizierte Zellen abtöten. Die CCR7+-Gedächtniszellen wandern zunächst in Lymphknoten (rechts) und interagieren dort mit antigenpräsentierenden Zellen. Sie differenzieren schließlich zu CCR7–-Gedächtniszellen und werden bei zweitem Antigenkontakt als Effektoren aktiv.