ArchivDeutsches Ärzteblatt38/2000Ehrlichien: Durch Zecken übertragbare Erreger

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Ehrlichien: Durch Zecken übertragbare Erreger

Dtsch Arztebl 2000; 97(38): A-2456 / B-2097 / C-1965

Bogdan, Christian; Baumgarten, Birgit Uta; Röllinghoff, Martin

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LNSLNS Zusammenfassung
Ehrlichien werden von Zecken auf den Menschen übertragen. Sie vermehren sich in Monozyten/Makrophagen oder Granulozyten und können zu schweren, akuten oder chronischen Krankheitszuständen mit Fieber, Schüttelfrost, Kopfschmerzen, Myalgien, Arthralgien, Leber- und Nierenfunktionsstörungen führen. Ehrlichiosen gehören zu den „neu aufgetretenen“ Infektionskrankheiten („emerging infectious diseases“), die aufgrund der Nichtanzüchtbarkeit mit klassischen mikrobiologischen Verfahren bisher selten diagnostiziert wurden. In Süddeutschland sind etwa 1,6 bis 4 Prozent der Zecken mit granulozytären Ehrlichien infiziert. Bei Fieber unklarer Ursache mit Leukozytopenie, Thrombozytopenie oder Erhöhung der Transaminasen sollte während der Zeckensaison eine Ehrlichien-Diagnostik erfolgen.

Schlüsselwörter: Ehrlichien, Ehrlichiosis, humane granulozytäre Ehrlichiose (HGE), „emerging infectious diseases“

Summary
Tick-Transmitted Agents: Ehrlichia Species
Ehrlichia species are transmitted to humans by ticks. They multiply within monocytes/macrophages or granulocytes and may cause serious acute or chronic diseases with fever, chills, headache, myalgia, arthralgia, and disorders of liver and kidney function. Ehrlichiosis is considered an “emerging infectious disease“ rarely diagnosed yet because of the inability to culture these organisms by classical microbiological procedures. In Southern Germany 1.6 to 4 per cent of ticks are infected with Ehrlichia. In case of fever of unknown origin in combination with leukopenia, thrombocytopenia or elevated liver enzyme levels during the tick season investigation for Ehrlichia is recommended.

Key words: ehrlichia species, ehrlichiosis, HGE (human granulocytic ehrlichiosis), emerging infectious diseases


Durch Zeckenstiche können eine Vielzahl von Erregern auf den Menschen und andere Wirbeltiere übertragen werden. Dazu zählen Viren (zum Beispiel das Frühsommer-meningoenzephalitis- [FSME-]Virus), Bakterien (unter anderem Rickettsia rickettsii, Borrelia [B.] burgdorferi, oder Ehrlichia spp.) und Protozoen (Babesia spp.).
Entdeckung der Ehrlichien
In der Veterinärmedizin sind Ehrlichien und die von ihnen verursachten Erkrankungen schon lange bekannt. Bereits 1935 fielen Donatien und Lestoquard in Monozyten von Versuchshunden mit schwerer fieberhafter Erkrankung, Panzytopenie und Zeckenstich kleine Rickettsien-ähnliche Organismen auf, die sie Rickettsia canis nannten (16). 1940 entdeckten Gordon et al. (35) den Erreger des bereits 1932 (34, 56) beschriebenen Zeckenbissfiebers, Rickettsia phagocytophila, der bei Wiederkäuern zu fieberhaften Erkrankungen mit Leukopenie, Aborten und verminderter Milchproduktion führt. Zu Ehren von Paul Ehrlich (1854 bis 1915), der unter anderem wichtige bakteriologische Färbemethoden beschrieb, benannte Moshkovski (98) 1945 beide Erreger in Ehrlichia (E.) canis beziehungsweise Ehrlichia phagocytophila um. Als weitere tierpathogene Ehrlichia-Spezies wurden später E. equi (Erreger der granulozytären Ehrlichiose beim Pferd) und E. risticii (Verursacher des „potomac horse fever“) beschrieben (36, 41, 47, 82, 90).
Der erste Fall einer vermutlich durch Zeckenstich übertragenen Ehrlichiose des Menschen wurde 1986 in den USA bekannt (57). Zunächst ging man von E. canis als Erreger aus (57). Vier Jahre später gelang die Isolierung und molekulare Charakterisierung einer nahe verwandten Ehrlichia-Spezies aus dem Blut eines Soldaten der Kaserne Chaffee im US-Bundesstaat Arkansas. Diese wird seitdem als E. chaffeensis bezeichnet und ist der prototypische Erreger der humanen monozytären Ehrlichiose (HME) in den USA (2, 14). Mit der Entdeckung des Erregers der humanen granulozytären Ehrlichiose (HGE) im Jahr 1994 in verschiedenen Bundesstaaten der amerikanischen Ostküste (12) erlangten die Ehrlichien auch für die Humanmedizin in Europa an Bedeutung. Basierend auf Prävalenzstudien in Ixodes-ricinus-Zecken, retrospektiven serologischen Untersuchungen von verschiedenen Bevölkerungsgruppen in „Zeckengebieten“, sowie molekularbiologischen Analysen zum Erregernachweis bei akut Erkrankten kommt das HGE-Agens auch in Europa vor. Demgegenüber gibt es bisher nur wenige ausschließlich serologische Hinweise, dass E. chaffeensis (oder eine verwandte Spezies) in Europa ebenfalls endemisch ist. Eine weitere Ehrlichia-Spezies, E. sennetsu, die ursprünglich 1953 in Japan als Rickettsia sennetsu (30, 40, 61) beschrieben wurde, war der erste bekannte humanpathogene Vertreter der Gattung Ehrlichia. Er löst eine Mononukleose-ähnliche Erkrankung aus, die jedoch ausschließlich in Südostasien vorkommt und nicht durch Zecken übertragen wird.
Da aufgrund der epidemiologischen Situation und des Reiseverhaltens der deutschen Bevölkerung mit dem Auftreten von humanen granulozytären oder monozytären Ehrlichiosen auch hierzulande zu rechnen ist, werden im Folgenden die wichtigsten Fakten zur Übertragung, Pathogenese, Klinik, Diagnostik, Therapie und Prophylaxe dieser „neuen“ Erkrankungen vorgestellt.
Klassifikation, Morphologie und Vermehrung
Ehrlichien sind innerhalb der a-Subdivision der Purpurbakterien mit den Enterobacteriaceae verwandt. Basierend auf Sequenzanalysen des 16S-
rRNA-Gens bestehen enge Beziehungen zu den Rickettsien. Human- und tierpathogene Ehrlichien werden aufgrund von 16S-rDNA-Homologien in drei Genogruppen eingeteilt, die nach dem jeweiligen historischen Prototyp benannt sind (Tabelle 1 und Tabelle 2).
Ehrlichien sind obligat intrazelluläre, gramnegative, unbewegliche, kokkoide oder pleomorphe Bakterien, die im Gegensatz zu Chlamydien eigenes ATP synthetisieren können. Elektronenmikroskopisch unterscheidet man kleine (0,2 bis 0,5 µm), elektronendichte und große (0,3 bis 2,3 µm), retikuläre Elementarkörperchen (74, 75). Die Zellwand der Ehrlichien ist dreischichtig mit sehr dünner äußerer Membran und enthält kein (oder nur sehr wenig) Lipopolysaccharid (LPS), Lipooligosaccharid (LOS) und Peptidoglykan (Muramin) (83).
Nach ihrer Übertragung durch Zecken werden humanpathogene Ehrlichien von hämatopoetischen Zellen (Granulozyten oder Monozyten beziehungsweise Makrophagen) aufgenommen und vermehren sich dann, im Gegensatz zu den Rickettsien (die frei im Zytoplasma der Wirtszelle liegen), in einem besonderen endosomalen Kompartment durch Zweiteilung. Eine Fusion des Endosoms (Phagosoms) mit Lysosomen findet nicht statt (99).
Im Falle von granulozytären Ehrlichien (HGE-Agens) erfolgt die Infektion der Wirtszelle über einen zellständigen Liganden für Selektine (CD15s), einer Gruppe von Adhäsionsmolekülen (32). Nach sieben bis zwölf Tagen entstehen charakteristische, 2 bis 5 µm große Einschlüsse (Maulbeerformen oder Morula). Durch Lyse der Wirtszelle oder Exozytose werden die Ehrlichien frei und können neue Zellen infizieren (59, 83, 96) (Grafik 1).
Übertragung
Ehrlichien werden meist durch Schildzecken (Familie Ixodidae mit circa 300 Arten), vorwiegend der Gattungen Ixodes, Dermacentor und Amblyomma übertragen. In Deutschland ist der gemeine Holzbock (Ixodes ricinus) mit 95 Prozent der gesamten Zeckenpopulation die weitaus häufigste Zeckenart. Ixodidae saugen in allen drei Entwicklungsstadien (Larve, Nymphe, Adulte) am Wirbeltierwirt (Säugetier, Vögel, Reptilien) Blut. Nymphen saugen drei bis vier Tage, adulte Zecken sieben bis neun Tage (45). Vor jedem Entwicklungsschritt (Häutung) und vor der Eiablage wird eine Blutmahlzeit benötigt. Der Mensch ist häufig nur Nebenwirt, vorwiegend von Nymphen und adul-
ten Zecken (49). Im Gegensatz zum FSME-Virus werden Ehrlichien nur transstadiell, nicht jedoch transovariell übertragen (49, 66). Daher sind nur Nymphen und adulte Zecken, nicht aber die Larven infektiös. Die meisten Infektionen werden durch Nymphen (1,5 mm) übertragen, die im Gegensatz zu den adulten Zecken (5 mm) leichter übersehen werden können (58). Einzelne Zecken können mit Ehrlichien und anderen Erregern koinfiziert sein, sodass mit einem Zeckenstich gleichzeitig zwei oder mehr Erreger übertragen werden und zu Doppelinfektionen (zum Beispiel mit Borrelien, Rickettsien, Babesien) führen können (8, 13, 27a, 48, 53, 64, 67, 86).
Sehr selten können Ehrlichien (HGE-Agens) auch durch infiziertes Blut (7) oder perinatal (transplazentar oder intrapartal) (42) übertragen werden.
Epidemiologie
Ixodes-ricinus-Schildzecken, die mit granulozytären Ehrlichien der E.- phagocytophila-Genogruppe infiziert sind, kommen nicht nur in den USA vor, sondern wurden bereits in verschiedenen europäischen Ländern (Deutschland [8, 27], Frankreich [68], Großbritannien [1], Italien [13], Niederlande [85], Schweden [94], Schweiz [53, 76, 77] und Slowenien [72]) gefunden. Die Infektionsrate lag dabei zwischen 0,5 Prozent (Nymphen, Schweiz) (76) und 24,4 Prozent (Nymphen, Italien) (13). Eigene und andere Untersuchungen in verschiedenen Regionen Süddeutschlands (Südbayern, Südbaden, Mittelfranken) ergaben, dass 1,6 bis 4 Prozent der adulten Ixodes-ricinus-Zecken mit granulozytären Ehrlichien infiziert sind (8, 27a; B. Baumgarten und C. Bogdan, unveröffentlichte Daten). In den gleichen Zeckenpopulationen fand sich eine Durchseuchung mit B. burgdorferi von 21,8 bis 36,2 Prozent. Doppelinfektionen mit beiden Erregern wurden bei 0,7 Prozent der süddeutschen Zecken festgestellt. Die Zeckeninfektionsrate für Ehrlichien ist somit zwar circa zehnfach niedriger als für B. burgdorferi, liegt aber deutlich über der mittleren Durchseuchungsrate von 0,2 Prozent für das FSME-Virus in den Hochendemiegebieten Baden-Württembergs (23).
Bei seroepidemiologischen Untersuchungen in Europa (Dänemark
[50], Großbritannien [91], Italien [65], Norwegen [5], Schweden [20], Schweiz [10, 78]) wurden Serumantikörper gegen granulozytäre Ehrlichien bei 0 bis 1,5 Prozent der Normalbevölkerung und 3,8 bis 19,5 Prozent bei Risikopopulationen (Patienten mit Lyme-Borreliose oder FSME, Waldarbeiter, Jäger) gefunden. Die Seroprävalenz von Anti-HGE-Antikörpern in Deutschland liegt bei 1,9 bis 2,6 Prozent in der Normalbevölkerung (Blutspender) und 11,4 bis 18,4 Prozent bei Risikopersonen (Patienten mit Lyme-Borreliose vor allem im Stadium 1 und 2, Waldarbeiter) (27, 43). In den USA dagegen finden sich bei Bewohnern von Endemiegebieten (Connecticut, Minnesota, New York, Wisconsin) Seroprävalenzraten von 11 bis 30,1 Prozent (4, 18, 101). In diesen nordöstlichen Gebieten der USA werden die höchsten bisher bekannten Inzidenzraten (pro einer Million Einwohner pro Jahr) erreicht (Connecticut: 15,90; Minnesota: 3,90; New York: 2,68; Wisconsin: 8,79) (60).
Der erste Fall einer granulozytären Ehrlichiose in Europa wurde im Juni 1996 bei einer 70-jährigen slowenischen Patientin mit Fieber, Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Myalgien und Arthralgien mittels Serologie und PCR diagnostiziert (71). Im Laufe der folgenden zwei Monate wurden drei weitere Fälle einer akuten HGE-Infektion bei Patienten mit ähnlicher klinischer Symptomatik in Slowenien beschrieben (55).
Die erste in Europa beschriebene akute monozytäre Ehrlichiose-Infektion wurde 1991 in Portugal bei einem 21-jährigen Mann mit entsprechender Klinik serologisch (Antigen: E. chaffeensis) nachgewiesen (62). Eine weitere akute E.-chaffeensis-Infektion wurde 1995 serologisch bei einem 13-jährigen Mädchen aus Belgien diagnostiziert (73). Zwischen 1995 und 1996 wurden in Sardinien bei vier Personen mit Fieber, Kopfschmerzen, Abgeschlagenheit und Zeckenstich IgM-Serokonversionen für Ehrlichia chaffeensis dokumentiert (65). Interessanterweise konnte E. chaffeensis bisher in europäischen Zeckenpopulationen mittels PCR nicht nachgewiesen werden (8). In Russland (Permregion) wurde jedoch bei fünf von 35 Ixodes-persulcatus-Zecken E.-muris-DNA amplifiziert (81). Dieser Erreger wurde erstmals und bisher ausschließlich aus einer japanischen Wildmaus isoliert. Er gehört zur E.-canis-Genogruppe und ist daher eng verwandt mit E. chaffeensis (46, 100). Serologische Kreuzreaktionen zwischen den Mitgliedern einer Genogruppe sind bekannt, sodass es sich bei den oben erwähnten Ehrlichiosen auch um Infektionen mit E. canis, E. muris oder E. ewingii gehandelt haben könnte.
Klinisches Bild
Das klinische Bild der humanen monozytären (HME) und der humanen granulozytären (HGE) Ehrlichiose ist ähnlich. Die meisten Infektionen (67 bis 75 Prozent [28, 29, 102]) mit E. chaffeensis beziehungsweise HGE-Agens verlaufen asymptomatisch (4, 65, 70). Von einem symptomatischen Verlauf, der mild, schwer oder fatal sein kann, sind vor allem ältere Personen und Patienten mit schweren Grunderkrankungen und/oder Immunsuppression (HIV, Zustand nach Organtransplantation, hochdosierte Corticosteroidtherapie) betroffen. Die Hälfte (40 bis 60 Prozent) der symptomatisch erkrankten Patienten werden (vorübergehend) hospitalisiert (6, 17, 96, 97).
Nach einer Inkubationszeit von wenigen Tagen bis vier Wochen manifestiert sich die Ehrlichiose-Erkrankung akut oder subakut mit häufig unspezifischen (grippeähnlichen) Prodromi. Am häufigsten (über 80 Prozent) berichten Patienten mit dieser Systemerkrankung über (in der Regel hohes) Fieber, Abgeschlagenheit, Schüttelfrost, Schweißausbrüche, Rücken-, Gelenk-, Muskel- und meist starke Kopfschmerzen. Oft klagen betroffene Personen auch über gastrointestinale Beschwerden wie Appetitlosigkeit, Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall. Eine Lungenbeteiligung in Form einer interstitiellen Pneumonie mit unproduktivem Husten findet sich bei circa einem Drittel aller Patienten. Exantheme (makulo-papulös oder petechial) sind eher die Ausnahme und finden sich vor allem bei Kindern mit HME. Die Erkrankung kann infolge von schweren Komplikationen letal enden (Textkasten 1).
Da eine Ehrlichiose nur durch eine relativ unspezifische Symptomatik gekennzeichnet ist, muss differenzialdiagnostisch eine Vielzahl von Erkrankungen erwogen werden, wie zum Beispiel die Lyme-Borreliose, Q-Fieber, Leptospirose, Tularämie, Rocky Mountain Spotted Fever, Brucellose, Rückfallfieber, Babesiose, Typhus, Paratyphus, virale Infektionen (zum Beispiel FSME, Influenza), Autoimmunerkrankungen und Leukämien. Basierend auf serologischen Untersuchungen und einzelnen Fallberichten kommen Koinfektionen mit Ehrlichien und Borrelien oder Babesien beim Menschen vor (5, 64, 79). An diese Möglichkeit sollte insbesondere bei Versagen einer erregerspezifischen Therapie gedacht werden.
Pathologie und Immunpathogenese
Insbesondere die Organe des mononukleären Systems (Milz, Lymphknoten, Knochenmark, Leber) sind deutlich befallen, mit diffuser retikuloendothelialer Hyperplasie (vermehrte Monozyten-/Makrophagen-Infiltration), fokalen Milz-, Lymphknoten- oder Leberzellnekrosen und gelegentlich Hämophagozytose (19). Das Knochenmark ist bei infizierten Patienten meist hyperzellulär (67 Prozent) infolge myeloischer Hyperplasie und Megakaryozytose, selten hypo- (17 Prozent) oder normozellulär. Bei zwei Drittel der Patienten findet man Granulome im Knochenmark und/oder der Leber. Bei anderen Organen (Magen-Darm-Trakt, Niere, Nebenniere, Herz, Meningen, ZNS) dominieren meist perivaskuläre lympho-histiozytäre Infiltrate. Lungen und Nieren können auch interstitielle Monozyten-/Makrophagen-Infiltrate aufweisen (95). Bei Patienten mit diffusen histiozytären, nicht granulomatösen Infiltraten verläuft die Erkrankung meist schwerer als bei Patienten mit Tendenz zur Granulombildung (17).
Ein Teil der klinischen Symptome ist wahrscheinlich auf die Freisetzung von proinflammatorischen Zytokinen nach Infektion der Granulozyten oder Monozyten zurückzuführen (51, 52). Tierexperimentelle Untersuchungen und klinische Beobachtungen ergaben, dass persistierende Infektionen mit Ehrlichien möglich sind (9, 18, 22).
Diagnostik
Bei Patienten mit Fieber, Schüttelfrost, Abgeschlagenheit, Myalgien und Kopfschmerzen nach Zeckenexposition sollte eine Diagnostik auf Ehrlichien erfolgen. Relativ charakteristisch für eine Ehrlichiose sind eine Thrombozytopenie (oft < 100 x 109 pro Liter) und/oder eine Leukopenie (< 3 x 109 pro Liter) oder Panzytopenie. Häufig findet sich auch eine Erhöhung des C-reaktiven Proteins, der Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG) sowie der Lebertransaminasen (GOT, GPT) (Textkasten 2).
Zur Diagnostik einer EhrlichienInfektion sollten mehrere Testverfahren zur Anwendung kommen (Textkasten 3). Der Nachweis von intrazytoplasmatischen Ehrlichia-Einschlusskörperchen (Morulae) in Monozyten beziehungsweise Granulozyten kann durch einfache Giemsa-Färbung eines peripheren Blut- oder Knochenmarkausstrichs oder „buffy coat“ (Leukozytenfraktion des Blutes) erfolgen.
Dieser Test erfordert die sorgfältige Durchmusterung von möglichst 800 bis 1 000 Leukozyten. Für den Nachweis von E. chaffeensis ist er sehr insensitiv (Entdeckung von Morulae bei nur circa einem Prozent aller HME-Patienten gegenüber 20 bis 80 Prozent aller HGE-Patienten [6, 21, 95]). Die Sensitivität kann durch parallele Durchführung einer Polymerasekettenreaktion (PCR) (Grafik 2) aus EDTA-Blut (Sensitivität: 79 bis 100 Prozent für eine akute E.-chaffeensis-Infektion [17, 21]) und Anzucht der Ehrlichien in Zellkultur (Goldstandard) erhöht werden. Das letztgenannte Verfahren ist arbeitsintensiv und zeitaufwendig und wird daher nur in wenigen Laboratorien durchgeführt.
Die Serologie ist zur Diagnose einer akuten Ehrlichiose ungeeignet, da die meisten (55 bis 78 Prozent [6, 15]) Patienten diagnostisch verwertbare Antikörper-Titer erst ein bis vier Wochen nach Krankheitsbeginn entwickeln und diese Antikörper dann oft über mehrere Jahre persistieren (4, 6, 89, 96). Zur nachträglichen diagnostischen Bestätigung einer Ehrlichiose gilt die Serologie jedoch als sensitivste Methode (21). Daher sollte immer auch ein Akutphase-Serum zum Zeitpunkt der akuten Infektion und ein Rekonvaleszenz-Serum drei bis sechs Wochen später auf Ehrlichien-Antikörper untersucht werden. Als positiver Testausfall wird eine Serokonversion (Titer > 1:64), ein vierfacher Titeranstieg innerhalb von 10 bis 14 Tagen oder ein einzelner hoher Serum-Antikörpertiter (Titer > 1:128) bei einem Patienten mit entsprechender Klinik gewertet (17). Die serologische Reaktion kann bei frühzeitigem Therapiebeginn oder bei Immunsuppression ausbleiben. Kreuzreaktionen zwischen den verschiedenen Genogruppen fallen bei Verwendung von HGE- beziehungsweise E.-chaffeensis-infizierten Zellen für den Immunfluoreszenztest (IFT) (Abbildung) meist in den unspezifischen Titerbereich von 1:10 bis 1:40.
Therapie
Mittel der ersten Wahl sind Doxycyclin beziehungsweise Tetracyclin, welches in der Regel über 10 bis 14 Tage gegeben wird (Minimum: fünf bis sieben Tage). Die meisten Ehrlichiose-Patienten sprechen innerhalb von 24 bis 48 Stunden mit einem raschen Fieberabfall auf die Therapie an (31), bis zur vollständigen Rekonvaleszenz vergehen jedoch oft mehrere Wochen. Bei etwa zwei Drittel der Patienten kann ab dem dritten bis fünften Tag nach Therapiebeginn mit Doxycyclin eine Lymphozytose (g/d-T-Zellen) beobachtet werden (24). Betalaktam-Antibiotika (Penicilline und Cephalosporine) sind nicht wirksam (Textkasten 4).
Prophylaxe
Während der Zeckenzeit sollten Zekkenbiotope wie zum Beispiel hohes Gras und Waldränder gemieden werden. Insektenrepellentien zur Fernhaltung von Zecken wirken nur kurzfristig. Das Tragen von langärmeliger/-beiniger und heller Kleidung vermindert das Expositionsrisiko und erleichtert gleichzeitig das Auffinden von noch freilaufenden Zecken. Die frühzeitige, vollständige und mechanische Entfernung einer Zecke vom Wirt (zum Beispiel mittels Zeckenzange) verringert das Risiko einer Infektion, da für eine effektive Übertragung von Ehrlichien (wie auch Borrelien) „Saugzeiten“ von mehr als 24 Stunden notwendig sind (45). Eine (aktive) Impfung ist für die nächsten Jahre nicht zu erwarten.
Schlussfolgerung
In Deutschland sind bis heute noch keine autochthonen Fälle von humanen Ehrlichiosen beschrieben worden. Dies liegt sicherlich unter anderem daran, dass die Krankheitsbilder bisher wenig bekannt und die nötigen Diagnoseverfahren kaum zur Verfügung standen. Aufgrund der zitierten Prävalenzstudien unter heimischen (wie ausländischen) Zeckenpopulationen sowie der vorliegenden seroepidemiologischen Untersuchungen ist allerdings davon auszugehen, dass auch hierzulande Menschen an einer (granulozytären) Ehrlichiose erkranken oder aus dem Ausland mit einer HGE oder HME nach Deutschland zurückkehren. Die Ehrlichiose sollte deshalb bei entsprechender Anamnese und Klinik (Fieber, Kopfschmerzen, Leukopenie, Thrombopenie, Transaminasenerhöhung) differenzialdiagnostisch erwogen werden. Eine Therapie mit Doxycyclin ist sowohl gegen Ehrlichien als auch B. burgdorferi wirksam.

zZitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 2000; 97: A 2456–2462 [Heft 38]

Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das über den Sonderdruck beim Verfasser und über das Internet (www.aerzteblatt.de) erhältlich ist.

Anschrift für die Verfasser:
Prof. Dr. med. Christian Bogdan
Institut für Klinische Mikrobiologie,
Immunologie und Hygiene
Friedrich-Alexander-Universität
Wasserturmstraße 3-5, 91054 Erlangen
E-Mail: christian.bogdan@mikrobio. med.uni-erlangen.de


Institut für Klinische Mikrobiologie, Immunologie und Hygiene (Direktor: Prof. Dr. med. Martin Röllinghoff) der Friedrich-Alexander-Universität, Erlangen


´Tabelle 1
Ehrlichia-Genogruppen
Spezies human- Vektor Zielzelle(n)
pathogen
Ehrlichia canis-Genogruppe
E. canis Zecken Monozyten/Makrophagen
E. chaffeensis ja Zecken Monozyten/Makrophagen
E. muris Zecken Monozyten/Makrophagen
E. ewingii ja Zecken Granulozyten
Ehrlichia-
phagocytophila-Genogruppe
E. phagocytophila* Zecken Granulozyten, Zellen des
Reproduktionstrakts
E. equi* Zecken Granulozyten
HGE-Agens* ja Zecken Granulozyten, Makrophagen,
Endothelzellen, Fibroblasten
(95)
E. platys unbekannt Thrombozyten,
Monozyten/Makrophagen (39)
Ehrlichia-sennetsu-Genogruppe
E. sennetsu ja unbekannt Monozyten/Makrophagen
E. risticii unbekannt Monozyten/Makrophagen,
Schnecken? Colon-Enterozyten,
Mastzellen
Bei schwer erkrankten Patienten mit einem hohen Prozentsatz infizierter Zellen können Morulae neben den eigentlichen Zielzellen auch in atypischen Zellen gefunden werden (zum Beispiel Befall von Monozyten/Makrophagen bei Patienten mit HGE) (21).
* E. phagocytophila, E. equi und das HGE-Agens sind so eng miteinander verwandt, dass sie künftig eventuell als Varianten einer Spezies reklassifiziert werden.
E., Ehrlichia; HGE, human granulocytic ehrlichiosis


´Tabelle 2
Humanpathogene Ehrlichien
Human-granulocytic-Ehrlichiosis- (HGE-)Agens
Verbreitung USA, Europa
Vektor Schildzecken (Ixodes species, Dermacentor variabilis)
Wirt Mensch, Pferd, Hund, Nagetiere
Klinik Humane granulozytäre Ehrlichiose (HGE) (Textkasten 1)
Inkubationszeit Wenige Tage bis vier Wochen (Median: 5 bis 11 Tage [21])
Verlauf Meist restitutio ad integrum im Verlauf mehrerer Wochen
Letalität: 0,7 bis 5 Prozent (6, 17, 60)
Ehrlichia chaffeensis
Verbreitung USA, Mexiko, Spanien, Portugal, Mali
Vektor Schildzecken (Amblyomma americanum, Dermacentor variabilis,
Dermacentor occidentalis)
Wirt Mensch, Wild, Pferd, Hund, Fuchs, Kaninchen
Klinik Humane monozytäre Ehrlichiose (HME) (Textkasten 1)
Inkubationszeit Wenige Tage bis vier Wochen (Median: 6 bis 11 Tage [21, 89, 92, 97])
Verlauf Meist restitutio ad integrum im Verlauf mehrerer Wochen
Letalität: 2 bis 5 Prozent (17, 21, 60)
Ehrlichia ewingii
Verbreitung USA
Vektor Schildzecken (Amblyomma americanum)
Wirt Hund, Mensch
Klinik Granulozytäre Hunde-Ehrlichiose mit Fieber und Polyarthropathie.
Humane granulozytäre Ehrlichiose (Nachweis mittels PCR bei bisher
vier Patienten in Missouri/USA mit Fieber, Kopfschmerzen, Thrombo-
zytopenie und teilweise Leukozytopenie; drei dieser Patienten erhielten
wegen anderer Erkrankungen eine immunsuppressive Chemotherapie
[11]).
Verlauf erfolgreiche Therapie mit Doxycyclin bei allen vier Patienten (11).
Dieser Erreger wurde erstmals 1971 von Ewing et al. (26) aus Granulozyten eines Hundes isoliert.
Ehrlichia sennetsu
Verbreitung Südostasien (Japan, Malaysia)
Vektor unbekannt (Fischparasiten?)
Wirt Mensch, Hund, Nagetiere
Klinik Sennetsu-Fieber (japanisch für Lymphdrüsen-Fieber) beziehungsweise
Hyuganetsu-Krankheit mit Fieber, Schüttelfrost, Kopfschmerzen,
Abgeschlagenheit, Myalgie, Appetitlosigkeit, Halsschmerzen,
Lymphadenopathie (vor allem zervikal), Hepatosplenomegalie,
Leukopenie mit Neutrophilie und Lymphozytose (mit atypischen
Lymphozyten), CRP-Erhöhung, Transaminasen- und a2-Globulinanstieg.
Inkubationszeit circa 14 Tage
Verlauf selbstlimitierend mit restitutio ad integrum
Ehrlichia canis wurde in Venezuela aus dem Blut eines asymptomatischen Mannes isoliert (69).
CRP, C-reaktives Protein


Entwicklungszyklus von Ehrlichien. Durch rezeptorvermittelte (CD15s bei HGE-Agens) Endozytose wird ein Elementarkörperchen in die Wirtszelle aufgenommen und vermehrt sich anschließend innerhalb des Phagosoms durch Zweiteilung. Lichtmikroskopisch sind die Phagosomen nach einigen Tagen über Initialkörperchen (1 bis 1,5 µm) als Morula (1,5 bis 6 µm) (Mikrokolonien von bis zu 100 Elementarkörperchen pro Phagosom) erkennbar. Die Freisetzung der Elementarkörperchen erfolgt mittels Exozytose oder Lyse der Wirtszellen infolge Zelltod. In einer Wirtszelle können mehrere Morulae vorhanden sein.



Mikrobiologische Methoden zum Nachweis einer Ehrlichiose

Untersuchungs- EDTA-Blut, Akut- und Rekonvaleszenzserum, eventuell
material: Liquor, eventuell Knochenmark(sblut)
Direktnachweis- Romanowsky-Färbung (Giemsa oder Wright) eines peripheren
verfahren: Blutausstrichs oder eines „buffy coat“:
Nachweis der Morulae in Monozyten (HME) beziehungsweise Granulozyten (HGE)
Direkte Immunfluoreszenz-Färbung mit Anti-Ehrlichia-Antiserum:
Nachweis von Ehrlichien in Zellen mittels direkter Immunfluoreszenzfärbung
Zellkultur:
Anzucht von Ehrlichia chaffeensis in DH82-Zellen (Hunde-Makrophagen-Zelllinie) (54), Anzucht des HGE-Agens in HL60-Zellen (humane Promyelozyten-Zelllinie) (33) oder ISE6-Zellen (embryonale Zeckenzellen) (63)
Polymerasekettenreaktion (insbesondere „nested PCR“): Amplifikation der 16S- rDNA aus EDTA-Blut und nachfolgende Hybridisierung oder Sequenzierung des PCR-Produkts (Grafik 2)
Serologie: Nachweis von Antikörpern im Patientenserum mittels Immunfluoreszenztest (IFT, siehe Abbildung), ELISA, Westernblot




Häufige Laborbefunde bei einer
Ehrlichien-Infektion

- Leukopenie (oft mit Linksverschiebung) (38 bis 77 Prozent [21, 38, 59, 97]), während der Rekonvaleszenz häufig Lymphozytose (g/d-T-Zellen)
- Differenzialblutbild: 3 bis 17 Prozent atypische Lymphozyten
- Thrombozytopenie (47 bis 92 Prozent [21, 38, 59, 97])
- Eventuell Anämie (14 bis 57 Prozent [59])
- Erhöhung der Serum-Aminotransferasen (GOT, GPT) (bei 50 bis 90 Prozent [21, 25, 59]), der alkalischen Phosphatase und/oder der LDH (bei 75 bis 90 Prozent)
- Eventuell Bilirubinanstieg
- CRP und BSG erhöht
- Eventuell Creatinin- und Harnstoffanstieg
- Eventuell Hyponatriämie
- Eventuell (isolierte) Verlängerung der partiellen Thromboplastinzeit
- Bei ZNS-Beteiligung: Liquor-Pleozytose (Leukozyten: > 5 x 106/l; in 60 bis 73 Prozent lymphozytär, in 23 bis 25 Prozent granulozytär betont [80, 95]), Liquor-Proteinanstieg (> 0,45 g/l), eventuell grenzwertig erniedrigte Glucosekonzentration (< 2,5 mmol/l)


Nachweis von granulozytären Ehrlichien durch die Polymerasekettenreaktion. Nachweis von granulozytären Ehrlichien (hier: HGE-Agens) mittels „nested PCR“ in vier Zekken. In der ersten PCR-Runde wurden eubakterielle Primer (POmod/PC3mod), in der zweiten („nested“) PCR-Runde E.-phagocytophila-Genogruppe-spezifische Primer (GE9f/ GE2) verwendet.


Abbildung: Nachweis von Anti-HGE-Antikörpern im indirekten Immunfluoreszenztest mit HGE-Agens-infizierten HL60-Zellen als Antigen.



Therapie einer Ehrlichien-Infektion
Doxycyclin: 2 x 100 mg/Tag bis mindestens drei Tage nach Entfieberung (Kinder: 2 x 1,5 bis 2 mg/kg Körpergewicht/Tag)
oder
Tetracyclin: 4 x 500 mg/Tag bis mindestens drei Tage nach Entfieberung (Kinder: 25 mg/kg Körpergewicht/Tag in vier geteilten Dosen)
nur bei Kontraindikationen gegen Tetracycline:
Rifampicin: 1 x 600 mg/Tag bis mindestens drei Tage nach Entfieberung
  1. Alberdi MP, Walker AR, Paxton EA, Sumption KJ: Natural prevalence of infection with Ehrlichia (Cytoecetes) phagocytophila of Ixodes ricinus ticks in Scotland. Vet Parasitol 1998; 78: 203–213.
  2. Anderson BE, Dawson JE, Jones DC, Wilson KH: Ehrlichia chaffeensis, a new species associated with human ehrlichiosis. J Clin Microbiol 1991; 29: 2838–2842.
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