ArchivDeutsches Ärzteblatt39/2000Genetische Grundlagen des kongenitalen Hyperinsulinismus

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Genetische Grundlagen des kongenitalen Hyperinsulinismus

Dtsch Arztebl 2000; 97(39): A-2533 / B-2181 / C-2029

Mayatepek, Ertan; Meissner, Thomas

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LNSLNS Zusammenfassung
Der kongenitale Hyperinsulinismus ist eine der häufigsten Ursachen von Hypoglykämien in den ersten Lebensjahren. Diesem heterogenen Krankheitsbild liegen unterschiedliche molekulare Defekte zugrunde. Die schwere, neonatale Form des Hyperinsulinismus wird häufig durch autosomal-rezessiv vererbte Mutationen im Sulfonylharnstoff-Rezeptorgen oder im Kir6.2-Gen des ATP-sensitiven Kaliumkanals der pankreatischen b-Zelle verursacht. Ein milderer klinischer Verlauf ist mit Mutationen im Glucokinase-Gen oder Glutamatdehydrogenase-Gen assoziiert. Diese werden autosomal-dominant vererbt und sind durch ein gutes Ansprechen auf Diazoxid gekennzeichnet. Ein Hyperinsulinismus mit fokalen pankreatischen Veränderungen entsteht durch einen somatischen Verlust maternaler Allele in der Region 11p15 und durch eine paternal vererbte Mutation im Sulfonylharnstoff-Rezeptorgen.

Schlüsselwörter: kongenitaler Hyperinsulinismus, Nesidioblastose, Sulfonylharnstoff-Rezeptor, Glutamatdehydrogenase, Glucokinase

Summary
Genetic Basis of Congenital Hyperinsulinism
Congenital hyperinsulinism is one of the most common causes of hypoglycemia during the first years of life. The heterogeneous disease is based on different genetic defects. The severe, neonatal form of hyperinsulinism is often caused by autosomal recessive inherited mutations in the sulfonylurea receptor and the Kir6.2
gene of the ATP-sensitive potassium channel of the pancreatic b-cell. A milder clinical phenotype is associated with mutations in the gluco-
kinase or the glutamate dehydrogenase gene. These mutations are inherited in an autosomal dominant fashion and patients usually respond well to medical treatment. Hyperinsulinism with focal pancreatic abnormalities is due to a somatic loss of maternal allels in the region 11p15 and a paternally inherited sulfonylurea receptor gene mutation.

Key words: congenital hyperinsulinism, nesidioblastosis, sulfonylurea receptor, glutamate dehydrogenase, glucokinase


Der kongenitale Hyperinsulinismus ist eine der häufigsten Ursachen persistierender Hypoglykämien in den ersten Lebensjahren. Es handelt sich um Hypoglykämien, die durch eine unangemessene und zum Teil exzessiv hohe Insulinsekretion hervorgerufen werden. Mittlerweile liegen neue Erkenntnisse vor, die belegen, dass die meisten Fälle durch genetische Defekte in der Regulation der Insulinsekretion der pankreatischen b-Zellen verursacht werden. Die Aufklärung der genetischen Grundlagen des kongenitalen Hyperinsulinismus erlaubte in den letzten Jahren die Unterteilung des heterogenen Krankheitsbildes in verschiedene Unterformen. Zeitpunkt der Erstmanifestation und klinischer Verlauf des Hyperinsulinismus können dabei sehr variabel sein. Zuvor wurde das Krankheitsbild aufgrund histologischer Veränderungen lange Zeit als „Nesidioblastose“ bezeichnet und erstmals 1981 von Aynsley-Green und Kollegen (2) als eine Krankheit definiert, die durch schwere nicht-ketotische Hypoglykämien bei inadäquat hohen Insulinspiegeln gekennzeichnet ist. Histologisch unterscheidet man eine diffuse und eine fokale Form des Hyperinsulinismus. Die diffuse Form ist durch hypertrophierte b-Zellen mit großen Zellkernen und reichlich Zytoplasma, die über das gesamte Pankreas verteilt sind, gekennzeichnet. Bei der fokalen Form finden sich eine oder mehrere adenomartige Regionen mit einem erhöhten Anteil endokrinen Gewebes. Die Inzidenz des kongenitalen Hyperinsulinismus wird in Nordeuropa auf 1:40 000 geschätzt (3), liegt jedoch in Regionen mit hohem Anteil an Konsanguinität erheblich höher (bis 1:2 500).
Autosomal-rezessiver
Hyperinsulinismus
Der autosomal-rezessiv vererbte Hyperinsulinismus ist eine Erkrankung, die durch einen defekten ATP-sensitiven Kaliumkanal (KATP) der pankreatischen b-Zelle verursacht wird. Dieser Kaliumkanal reguliert das Membranpotenzial der pankreatischen b-Zelle und hat eine wichtige Funktion in der Regulation der Insulinsekretion (Grafik 1). Kane und Kollegen (6) zeigten, dass in b-Zellen von Patienten mit kongenitalem Hyperinsulinismus ein Mangel an KATP-Aktivität zu finden ist. Die betroffenen Zellen weisen eine Änderung ihres Ruhepotenzials auf und neigen daher zu spontanen Depolarisationen, die völlig unabhängig von der Glucosekonzentration die Exozytose von Insulin auslösen. Dies erklärt die Irregularität der Insulinsekretion, die man bei Patienten in vivo beobachtet. Krankheitsverursachende Mutationen werden in den Genen der beiden Untereinheiten des KATP, dem Sulfonylharnstoff-Rezeptorgen und dem Kir6.2-Gen, gefunden.
Das Vorkommen familiärer Fälle von kongenitalem Hyperinsulinismus mit mehreren betroffenen Geschwistern legte schon früh eine autosomal-rezessive Vererbung nahe. Kopplungsanalysen deuteten auf ein Gen auf dem kurzen Arm des Chromosoms 11 hin. Die Region konnte zunehmend eingegrenzt werden. Als Aguilar-Bryan und Kollegen (1) das Sulfonylharnstoff-Rezeptor-(SUR1-) Gen in der Region 11p15.1 identifizierten, war dies ein Kandidatengen für den kongenitalen Hyperinsulinismus. Thomas und Kollegen (14) zeigten dann an einem Kollektiv von neun saudiarabischen Familien und einer deutschen Familie, dass sich bei Patienten mit kongenitalem Hyperinsulinismus tatsächlich Mutationen im SUR1-Gen finden. Der direkte Zusammenhang zwischen reduzierter beziehungsweise fehlender KATP-Aktivität und Mutationen im SUR1-Gen konnte durch Expression von SUR1-Mutationen in COS-Zellen und Messung der KATP-Aktivität im Patch-Clamp-Experiment nachgewiesen werden (11). Insgesamt sind bislang 29 verschiedene Mutationen im SUR1-Gen beschrieben (9). Sie verteilen sich auf das gesamte Gen. Eine Häufung einzelner Mutationen kommt nur in speziellen ethnischen Gruppen wie beispielsweise den Ashkenazi-Juden vor (10). Mutationen im SUR1-Gen lassen sich zumeist bei Patienten mit einer neonatalen Manifestation des Hyperinsulinismus nachweisen. Diese Patienten sprechen in der Regel nicht auf eine medikamentöse Therapie an, sodass nach Ausschluss einer fokalen Form häufig eine subtotale Pankreasresektion die Therapie der Wahl darstellt. Ein ähnliches klinisches Bild zeigen auch Patienten mit Mutationen im Kir6.2-Gen, das für die zweite Untereinheit des KATP-Kanals kodiert. In diesem Gen wurden jedoch bislang erst zwei krankheitsverursachende Mutationen in zwei Familien beschrieben.
Autosomal-dominanter Hyperinsulinismus
Nach Aufklärung der genetischen Grundlagen des autosomal-rezessiven Hyperinsulinismus wurden erstmals einzelne Familien beschrieben, bei denen der Hyperinsulinismus autosomal-dominant vererbt wird. Dieser Vererbungsmodus zeigt sich in zwei Varianten: mit und ohne eine zusätzliche Hyperammonämie. Bei einer Familie mit Patienten ohne begleitende Hyperammonämie fand sich als Ursache des Hyperinsulinismus eine Mutation (V455M) im Glucokinase-Gen (5), die bei den betroffenen Individuen der Familie über drei Generationen nachgewiesen werden konnte. Expressionsanalysen ergaben, dass diese Mutation zu einer erhöhten Affinität der Glucokinase für Glucose führt. Da die Glucokinase das geschwindigkeitsbestimmende Enzym im Glucosemetabolismus ist, führt die erhöhte Affinität des Enzyms für Glucose zu einer erhöhten Umsatzrate des Zuckers. So kommt es über eine vermehrte Bereitstellung von ATP schon bei niedrigen Glucosekonzentrationen zu einer inadäquat hohen Insulinsekretion (Grafik 1). Da es sich nicht um einen direkten Defekt des Kaliumkanals der b-Zelle handelt, sprechen die Patienten gut auf Diazoxid, ei-
nen Kaliumkanalöffner, an. Bemerkenswert ist hierbei, dass es sich bei diesen Fällen mit erhöhter Glucokinaseaktivität um das genaue Gegenteil des durch Glucokinasemutationen verursachten MODY (Maturity Onset Diabetes of the Young) handelt. Aktivitätsmindernde Mutationen im Glucokinasegen führen beim MODY zu einer zu geringen Insulinsekretion (8).
Bei Patienten mit dem Syndrom des Hyperinsulinismus und der Hyperammonämie wurden bei familiären Fällen, aber auch bei nichtfamiliärem Auftreten, Mutationen im Glutamatdehydrogenase-(GLUD1-)Gen nachgewiesen (3, 16). Expressionanalysen zeigten, dass eine erhöhte Aktivität der Glutamatdehydrogenase die Ursache des Hyperinsulinismus ist. Eine relative Erhöhung des ATP-ADP-Quotienten in der b-Zelle (Grafik 1) führt, ähnlich wie bei der V455M-Mutation der Glucokinase, über eine Hemmung des KATP zu einer erhöhten Insulinsekretion. Die begleitende Hyperammonämie wird durch eine verminderte Bildung von N-Acetylglutamat, einem essenziellen Aktivator der Carbamyl-Phosphat-Synthetase, verursacht. Dieses Enzym katalysiert den ersten Schritt der Entgiftung von Ammoniak im Harnstoffzyklus. Die Hyperammonämie mit Werten zwischen 100 bis 200 µmol/l ist jedoch asymptomatisch. Die betroffenen Patienten können bereits in den ersten Lebensmonaten symptomatische Hypoglykämien aufweisen. Der Hyperinsulinismus spricht in der Regel gut auf eine medikamentöse Therapie mit Diazoxid an.
Hyperinsulinismus mit fokalen pankreatischen Veränderungen
Eine Besonderheit stellt der Hyperinsulinismus mit fokalen pankreatischen Veränderungen dar. Nachdem diese Form des kongenitalen Hyperinsulinismus schon frühzeitig histologisch von der diffusen Form abgegrenzt wurde (7, 12), konnte kürzlich auch deren genetische Grundlage aufgeklärt werden. In der Entwicklung des Pankreas kommt es zu einem somatischen Verlust maternaler Allele für die Region 11p15 in den fokalen Regionen des Pankreas (4, 15). Auf diesem Abschnitt des Chromosoms 11 liegen das SUR1-Gen, das Kir6.2-Gen und darüber hinaus Gene, die „genomischem Imprinting“ unterliegen. Dies bedeutet, dass die Aktivität dieser Gene in Abhängigkeit von der mütterlichen beziehungsweise väterlichen Herkunft unterschiedlich reguliert wird. Der Verlust maternaler Allele in den Zellen der fokalen Läsion führt über eine veränderte Expression von Genen, die an
der Wachstumsregulation beteiligt sind, zu einem vermehrten, adenomartigen Wachstum (Grafik 2). Hinzu kommt eine paternale Keimbahnmutation im SUR1-Gen. Diese Mutation wird durch den Verlust des maternalen Allels in den Zellen der fokalen Region hemizygot beziehungsweise bei Ersatz des maternalen durch ein paternales Allel homozygot (Grafik 2) und führt zum Hyperinsulinismus. Bei 13 Patienten wurde ein Verlust mütterlicher Allele in fokalen Regionen des Pankreas beschrieben. Bei fünf dieser Patienten konnte bislang eine SUR1-Mutation im paternalen Allel nachgewiesen werden. Klinisch können Patienten mit fokalem Hyperinsulinismus ein ähnlich schweres Krankheitsbild mit neonataler Manifestation aufweisen, wie es von Patienten mit autosomal-rezessivem Hyperinsulinismus bekannt ist. Es ist wichtig, bei diesen Patienten die fokalen Läsionen vor einer geplanten partiellen Pankreatektomie eindeutig zu lokalisieren, beispielsweise durch selektive Pankreasvenen-Katheterisierung mit Insulinbestimmung, da in diesem Falle durch die gezielte Entfernung dieser Bezirke unter Erhaltung des restlichen Pankreas eine vollständige Heilung des
Patienten erreicht werden kann.
Bedeutung der Genetik für die Klinik
Das heterogene Krankheitsbild des kongenitalen Hyperinsulinismus kann nach Aufklärung der genetischen Grundlagen in verschiedene Unterformen eingeteilt werden (Tabelle). Die Diagnose wird nach wie vor durch eine Blutentnahme in der Hypoglykämie gesichert. Dabei sollten neben einem erhöhten Insulinspiegel auch niedrige Ketonkörper und niedrige freie Fettsäuren die Diagnose bestätigen. Eine Mutationsanalyse kann aufgrund der verschiedenen beteiligten Gene und der Vielzahl von Mutationen zurzeit nur in bestimmten ethnischen Gruppen, in denen es zu einer Häufung einzelner Mutationen kommt, zur schnellen Diagnosestellung beitragen. Zudem besteht die Möglichkeit einer gezielten Mutationsanalyse bei Familienangehörigen nach Charakterisierung des Indexpatienten. Ergeben sich Hinweise auf die zugrunde liegende Unterform wie beispielsweise bei einer begleitenden Hyperammonämie, kann dies eine gezielte Diagnostik und gegebenenfalls Therapieentscheidung erleichtern. Neue Möglichkeiten der Mutationsanalytik und damit Fortschritte hinsichtlich einer schnelleren molekularen Diagnostik sind im Rahmen der DNA-Chip-Technologie zu erwarten.
Die neuen genetischen Erkenntnisse ermöglichen ein wesentlich besseres Verständnis des kongenitalen Hyperinsulinismus, insbesondere hinsichtlich der klinischen Variabilität. Die weitere Aufklärung von krankheitsverursachenden Mutationen und deren Expression im Zellmodell wird das Verständnis der Regulation der Insulinsekretion weiter verbessern und ist Voraussetzung für die Entwicklung neuer therapeutischer Ansätze.

zZitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 2000; 97: A 2533–2536 [Heft 39]

Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das über den Sonderdruck beim Verfasser und über das Internet (www.aerzteblatt.de) erhältlich ist.

Anschrift für die Verfasser:
Priv.-Doz. Dr. med. Ertan Mayatepek
Universitätskinderklinik
Im Neuenheimer Feld 150
69120 Heidelberg
E-Mail: ertan_mayatepek@med.uni-heidelberg.de


Abteilung Kinderheilkunde I, Schwerpunkt: Allgemeine Pädiatrie, Stoffwechsel, Gastroenterologie und Nephrologie, (Direktor: Prof. Dr. med. Georg F. Hoffmann) der Universitätskinderklinik, Heidelberg


Schematische Darstellung der gestörten Regulation der Insulinsekretion der pankreatischen b-Zelle bei kongenitalem Hyperinsulinismus. a) Normale supprimierte Insulinsekretion bei niedriger Glucosekonzentration. Die niedrige Glucosekonzentration bedingt einen niedrigen ATP-ADP-Quotienten. Geschwindigkeitsbestimmendes Enzym im Glucosemetabolismus ist dabei die Glucokinase. Das niedrige ATP-ADP-Verhältnis öffnet den ATP-sensitiven Kaliumkanal. Der Kaliumausstrom stabilisiert das Membranpotenzial (-70 mV). Die spannungsabhängigen Calciumkanäle (Voltage Dependent Calcium Channels, VDCC) sind geschlossen. b) Ein Anstieg der Glucosekonzentration resultiert in einem erhöhten ATP-ADP-Quotienten. Der ATP-sensitive Kaliumkanal wird geschlossen. Die Änderung des Membranpotenzials mit Depolarisation der Zellmembran führt zu einem Öffnen der VDCC. Der dadurch bedingte Calciumeinstrom triggert die Exozytose von Insulin. c) Autosomal-rezessiver kongenitaler Hyperinsulinismus: Der ATP-sensitive Kaliumkanal ist aufgrund von Mutationen in den Genen der beiden Untereinheiten SUR-1 oder Kir6.2 defekt. Der verminderte Kaliumausstrom führt zu einer Änderung des Membranpotenzials der b-Zelle (-20 mV). Es kommt zu spontanen Depolarisationen, die die spannungsabhängigen Calciumkanäle öffnen. Unabhängig von der Glucosekonzentration führt dies zu einer Exozytose von Insulin. d) Autosomal-dominanter kongenitaler Hyperinsulinismus: Eine Überaktivität der Glucokinase oder Glutamatdehydrogenase führt zu einem bezogen auf die Glucosekonzentration erhöhten ATP-ADP-Quotienten. Dies verursacht eine erhöhte Insulinsekretion.


Verlust der Heterozygotie (LOH) in 11p15 in fokalen Läsionen des Pankreas. In pankreatischen Regionen mit fokalen adenomartigen Veränderungen findet sich ein Verlust der Heterozygotie in der Region 11p15. Der Verlust eines maternalen Allels oder wie in dieser Grafik (unterer Teil) dargestellt, der Austausch eines maternalen Allels durch ein paternales führt zu: 1. Einer veränderten Expression so genannter „imprinted genes“ der Region 11p15, deren Aktivität in Abhängigkeit von der elterlichen Herkunft unterschiedlich reguliert wird und zu einem vermehrten Zellwachstum führt. Das wachstumsfördernde IGF2-Gen wird nach paternaler Vererbung exprimiert. In normalen Zellen (oberer Teil der Grafik) liegt ein aktives Gen auf dem paternalen Allel und ein inaktives auf dem maternalen Allel. Bei zwei paternalen Allelen ist die Expression des Gens erhöht. Andere, wachstumshemmende Gene (wie das Tumorsuppressor-Gen H19), die nach maternaler Vererbung exprimiert werden, verlieren ihr aktives Allel. 2. Eine paternale SUR-1-Keimbahnmutation wird durch den Austausch eines mütterlichen Allels gegen ein zweites väterliches Allel homozygot und damit pathogenetisch bedeutsam und führt zu einer vermehrten Insulinsekretion.


´TabelleCC´
Einteilung des kongenitalen Hyperinsulinismus (HI)
Form/Vererbung Gen/Protein Histologie Klinik Therapie
Autosomal-rezessiver HI SUR1 / KATP Diffus Häufig neonatale Medikamentös (häufig
Kir6.2 / KATP Manifestation, nicht erfolgreich), z. B.
schwerer Krankheitsverlauf Diazoxid, Glukagon,
Somatostatin, Nifedipin
operativ: subtotale
Pankreatektomie
Autosomal-dominanter HI Meist spätere Manifestation
(z. B. Kleinkindesalter)
ohne Hyperammonämie Glucokinase ? Mild Diazoxid
mit Hyperammonämie Glutamat- ? Mild, Diazoxid, ggfs. eiweiß-
dehydrogenase z. T. Leuzinsensibilität reduzierte Diät
HI mit fokalen Loss of hetero- Fokal / Häufig neonatale Operativ (Resektion der
pankreatischen zygosity(LOH) in Multifokal Manifestation, fokalen Läsionen)
Läsionen 11p15: SUR1, schwerer Krankheitsverlauf
H19, IGF2,
P57KIP2
1. Aguilar-Bryan L, Nichols CG, Wechsler SW et al.: Cloning of the beta cell high-affinity sulfonylurea receptor: a regulator of insulin secretion. Science 1995; 268: 423–426.
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