ArchivDeutsches Ärzteblatt33/1996Wachsender Einfluß der Molekularbiologie in der Inneren Medizin

MEDIZIN: Kongressberichte und -notizen

Wachsender Einfluß der Molekularbiologie in der Inneren Medizin

Gross, Rudolf

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LNSLNS Goethes Worte: "Wer vieles bringt, wird manchem etwas bringen..." könnte man dem 102. Kongreß der Deutschen Gesellschaft für Innere Medizin voranstellen, der vom 13. bis zum 17. April 1996 in traditioneller Weise in Wiesbaden stattfand. Er umfaßte eine Fülle von Satelliten-Symposien (Pharmaindustrie), Vorsymposien (BDI), Symposien, Einzelvorträgen, Kursen, Mittagsgesprächen, Abendseminaren, Posterdemonstrationen, die die drei Plenarvorträge und die sechs Hauptsitzungen begleiteten. Bei der gewohnten festlichen Eröffnung fielen die eindringlichen berufspolitischen Worte des scheidenden BDI-Präsidenten, Dr. Harthmut Weinholz, und ein Festvortrag des Hamburger Schriftstellers Siegfried Lenz "Über den Schmerz", vor allem aber die Mahnungen des Vorsitzenden Prof. Heiner Greten, Hamburg, auf: "Weniger Regulierung, dafür mehr Verantwortung; zunehmende Ablösung einer Vertragsethik durch eine Verantwortungsethik."

Hämato-Onkologie – vom Gen zur Therapie R. Mertelsmann, Freiburg/New York, führte in einem weiten Bogen von der Watson-Crick-Spirale der DNA in den heutigen Stand der teils experimentellen, teils bereits klinisch angewandten somatischen Gendiagnostik und Gentherapie ein. Der Schwerpunkt liegt derzeit noch auf der supportiven Therapie. Erster Schritt bei Malignomen ist zunächst die Zytoreduktion der Tumorzellen. Höchste Dosen der heute gebräuchlichen Zytostatika schädigen auch die Stammzellen, die (zur Zeit ganz überwiegend aus dem Blut gewonnen) zusammen mit Zytokinen eine Regeneration der Blutbildung in 6 bis 10 Tagen bewirken. Die gut verträgliche autologe Transplantation bringt aber Tumorzellen mit zurück, die durch vorherige Reinigung und mehrere Separationsschritte auf etwa ein Tausendstel des Ausgangswertes reduziert werden können. Bei allogenem Ersatz mit CD34-präparierten Stammzellen kommt man schließlich zu 10 Mikrolitern einer (tumorzellfreien) Stammzellsuspension. Modifizierte natürliche Killerzellen führten für Mertelsmann bei etwa 5 Prozent der Nierenkarzinome zu kompletten und anhaltenden Remissionen, wobei diese Phase-1- Studien noch kein Urteil über die Wirksamkeit der Therapie an randomisierten Kollektiven erlauben. Ein anderer Ansatz führte in Anlehnung an die Rosenberggruppe an den National Institutes of Health über die in-vitro-Behandlung von autologen Melanomzellen mit Interleukin 2 und dessen zusätzlicher Gabe zu Nekrosen in den Melanomherden und zu T-Zellklonen von individueller Spezifität. Mertelsmann unterschied abschließend in:
1. Korrektur von Gendefekten (zum Beispiel Hämophilie) durch "Gene Replacement" oder durch eine homologe Kombination. 2. Zielgerichtete Therapie durch Herbeiführung von Mutationen oder Antisense-Strategien.

Gastroenterologie mit Molekularbiologie M. Classen, München, betonte in seinem einleitenden Referat "Krebsvorsorge mit der Endoskopie" die immer mehr anerkannte Feststellung, daß keine einzelne Genmutation per se, sondern nur ein Set von ihnen zum Krebs führt. Um so wichtiger sind die Entdeckung karzinomgefährdender Primärveränderungen und gegebenenfalls minimal invasive Therapie (zum Beispiel mit Laserablation oder Phototherapie). Zu diesen Veränderungen zählen am Ösophagus das Barrett-Syndrom (Brachy-Ösophagus), die Laugenverätzung, am Magen eine Helicobacter-Besiedelung, Dysplasie, am Dickdarm familiäre Adenomatose (FAP), das PeutzJeghers-Syndrom, die Colitis ulcerosa, der M. Crohn (Laufzeit etwa 10 bis12 Jahre), das Lynch-Syndrom, die familiäre juvenile Polyposis, flache Adenome. H. Schmiegel, Bochum, berichtete über die zum Teil noch nicht in die breite Anwendung gelangte Molekulargenetik maligner oder prämaligner gastrointestinaler Veränderungen. Bei der adenomatösen Polyposis coli (Prävalenz 1:9 000) liegen verschiedene Veränderungen am Gen 5q 21 (mit über 8 000 Basenpaaren) vor. Auch bei histologisch nicht erkennbarem Lymphknotenbefall durch ein Karzinom, etwa im Stadium Dukes-B2, ergibt sich aus dem Verlust von 19 q oder des wachstumshemmenden Proteins p53 eine schlechte, bei deren Fortbestand eine gute Prognose. Die eingehende Familienanamnese, das betonten alle Referenten, hat als "nicht invasives Prä-Screening" eine neue Aufwertung erfahren. G. Klöppel, Kiel, demonstrierte eindrucksvoll die schwierige Unterscheidung niedriggradriger und hochgradiger (letztere zum Teil schon Karzinome) Dysplasien (Endosonographie auch der tieferen Abschnitte!, engmaschige endoskopische Kontrollen und Beurteilung durch zwei Histopathologen!). Ähnliches gilt für das Pankreas (muköse Gangzellhyperplasie) und die Gallenwege. Molekulargenetisch hilft, wenn möglich, besonders die Fahndung nach dem Protoonkogen Kiras weiter. Am Magen bedeutet die Helicobacter-pylori-Infektion (Hp) ein dreimal höheres Karzinomrisiko (W. Fischbach, Aschaffenburg). Helicobacter könnte einerseits für rund 80 Prozent aller Magenkarzinome verantwortlich sein; auf der anderen Seite rechnet man bei dem verbreiteten Befund auf 10 000 Eradikationen ein verhindertes Karzinom. In Übereinstimmung mit einer Konsensus-Konferenz der National Institutes of Health wurde die Helicobacter-Eradiaktion als Karzinomprophylaxe nicht generell empfohlen. Indikationen sind: Befall bei Jugendlichen, bei Dyspepsie, bei Magen-Karzinomen in der Familienanamnese oder ausdrücklicher Wunsch. Ähnliches gilt für das MALT -Syndrom (= Mukosa-assoziiertes lymphatisches Gewebe), bei dem in rund 28 Prozent Helicobacter-positive Befunde erhoben werden. Hier kann die Hp-Eradikation zur Rückbildung des Malt-Syndroms ohne Auftreten eines Non-Hodgkin-Lymphoms führen. W. Schepp, München, behandelte die Zusammenhänge zwischen Aminosalizylsäure- (ASS-)Medikation und Kolontumoren anhand einer prospektiven und eines halben Dutzends retrospektiver Studien. Trotz großer Fallzahlen gibt es bei ganz unterschiedlicher Dosierung, Dauer, Alter der Probanden zahlreiche Hinweise, aber bisher keine Beweise für die krebsverhütende Wirkung von ASS. Frau F. Eckart, Wiesbaden, goß mit einer Kosten-Nutzen-Analyse Wasser in den Wein der gastroenterologischen Optimisten. Nur fünf Prozent der Betroffenen profitieren von der Früherkennung lokaler Rezidive, nur zwei Prozent vom frühen Nachweis von Metastasen, bei geschätzten Kosten von fünf Millarden DM pro Jahr – beziehungsweise 50 000 DM für ein verlängertes Leben. W. E. Fleig, Halle, behandelte die adjuvante und Immuntherapie bei gastroentestinalen Tumoren mit 5-FU/Levamisol oder 5-FU/Folinsäure. Diese reduzieren vor allem in den Stadien Dukes-D2 und -C die Letalität gegenüber alleiniger Nachbestrahlung um etwa ein Drittel, ebenso der monoklonale Antikörper 17 IA.

Pulmonologie
In einem hochkarätigen Referat brachte W. Seeger, Gießen, mit dem Thema "Respiratorische Insuffizienz – vom zellbiologischen Verständnis zu neuen Therapiestrategien" zahlreiche experimentelle und klinische Befunde zum Zusammenspiel zwischen Vasoregulation, verschiedenen Alvolarzellen, dem Surfactant-System, den hämatogenen Leukozyten und Monozyten-Makrophagen, den Gerinnungs- und Komplementfaktoren, insgesamt von Kaskaden topischer und systematischer Mediatoren, deren Verständnis und klinische Konsequenzen die Letalität zum Beispiel des akuten respiratorischen Distreß-Sydroms der Erwachsenen (ARDS) von früher rund 70 Prozent inzwischen wesentlich gesenkt haben. Therapeutisch gipfeln die neuen Erkenntnisse in der breiten Gabe von Surfactant-Faktor und der inhalatorischen oder bronchoskopischen Applikation von Urokinase und antiinflammatorischen Enzymen.

Arteriosklerose und Myokardischämien
Eine Einführung in die Thematik gab der Kongreßpräsident Prof. H. Greten, indem er zwischen der LDLErhöhung und deren Rezeptoren differenzierte. Diese führen über Monozyten-Makrophagen und Oxidationsvorgänge, Bildung von Schaumzellen ("fatty streak formation") bis zur Bildung arteriosklerotischer Plaques, deren oft verkalkte Außenschicht meist bestehen bleibt, deren innerer Lipidanteil aber durch aggressive Senkung der Lipoproteine entscheidend beeinflußt werden kann. A. Zeyher, Hannover, entwickelte die Modulation des einschichtigen Gefäßendothels durch Zugspannung, endogenes NO, Acetylcholin. Bei koronarer Herzkrankheit (KHK) kommt es zu paradoxen Reaktionen: Erhöhter Sympathikotonus führt statt zu einer Dilatation zur Engstellung. Nitrate vom Typ des Nitrolinguals können diese Inversion durchbrechen. Er empfahl Risikominderung durch LDL-Senker vom Typ des Simvastatins, ferner L-Arginin, ACE-Hemmer und Plättchenantagonisten wie ASS. P. de Feyter, Rotterdam, fand zwischen verschiedenen enzymatischen Lipidsenkern keinen signifikanten Unterschied; nach seinen koronaren Angiographien haben diese Präparate eine bessere Wirkung auf die Progression (zum Beispiel 14 Prozent gegenüber 55 Prozent der Kontrollen) als auf schon bestehende Stenosen. B. E. Strauer, Düsseldorf, erläuterte in seinem Referat zur Sekundärprophylaxe, daß Nitrate ein Mittel der Primärprophylaxe sind. In vergleichenden Studien minderte ASS die Mortalität bei früher durchgemachten Herzinfarkten um etwa 80 Prozent, Betablocker um etwa 16 Prozent, ACE-Hemmer um etwa 10 Prozent. Kombinationen sind eventuell sinnvoll; auch die Anwendung von Östrogenen bei Männern (!) wurde diskutiert. Eine etwaige Hypertonie bedarf der vordringlichen Behandlung. Auch bei normalem Angiogramm ist die Koronarreserve vermindert. Diese und die Herzhypertrophie sind bei konsequenter Behandlung reversibel. Dies gilt für alle Antihypertonika. An ihrer Spitze stehen die ACE-Hemmer. Bei therapierefraktärer Angina pectoris konnte in einer Phase-I-Studie mit Urokinase (sechs Wochen lang mit Wirksamkeit über drei Monate) zum Beispiel der tägliche Nitrokapselverbrauch von 14 auf 2 im Durchschnitt gesenkt werden. Nach G. Windler, Hamburg, verliert sich der günstige Effekt von Bypass-Operationen nach 8 bis 12 Jahren. Im Vordergrund steht eine Senkung des LDL-Cholesterins auf einen Zielwert von 100 mg/dl; über 125 mg mindern das Infarktrisiko nicht. A. M. Gotto, Houston, sprach über die zum Teil weiterreichenden Ansätze in den Vereinigten Staaten. Die zweite Hauptsitzung galt einem "Update 1996" der Myokardischämie. W. Kübler, Heidelberg, und K. L. Neuhaus, Kassel, definierten eingangs die Symptome der instabilen Angina pectoris, den oft schwer abgrenzbaren akuten Infarkt, den Reinfarkt (häufigste Todesursache: ventrikuläre Arrythmien), die Revaskularisation. Ihrer Ansicht nach sind Infarkte ohne ST-Hebung und ohne Schenkelblock prognostisch günstiger. Eine bessere Prognose hat auch der Befall der Vorderwand. Eine Thrombolyse und Behandlung mit ASS ist nach Ergebnissen aller internationalen Studien günstig. Heparin ist allenfalls kurzfristig anzuwenden, da keine sichere erhöhte Wirksamkeit nachgewiesen ist, dafür jedoch mehr Hirn-Blutungen. Bei der instabilen Angina bringt die Thrombolyse keinen Nutzen, wohl aber ASS und (beschränkt) Heparin. D. Gulba, Berlin, teilte die neueren Ansätze antithrombotischer Behandlung ein in Faktor-PXa-Antagonisten, reine Antithrombine, Plättchenhemmer wie ASS oder Ticlopedin. Neu sind Hirudin (Versuchspräparat HBW 023) und seine niedermolekularen Teile Hirugen und Hirulog. Hirudin und seine vielleicht in den Thrombus eindringenden Derivate hemmen im Unterschied zu Heparin auch gebundenes Thrombin; sie sind in höherer Dosis dem Heparin leicht überlegen, in sehr hohen Dosen stark blutungsgefährdend. Optimal sind dabei eine Thrombinzeit von 60 bis 90 Sekunden (normal: 20 bis 30 Sekunden) oder die ähnliche, nicht Heparin- oder AT-3-abhängige Reptilase-Zeit. P. Hanrath, Aachen, referierte über die adjuvante Behandlung des akuten Herzinfarktes. Er sprach sich für die Kombination Thrombolyse + ASS aus, der eventuell ein Betablocker beigegeben werden sollte. Letzterer vermindert die Rupturen und die lebensbedrohlichen Arrythmien. Nitrate, eventuell vor Thrombolyse intravenös gegeben, sind nur bei Verbindung des Infarktes mit Hypertonie wirksam; in diesem Fall mindern sie die Letalität um rund 30 Prozent. Eine Diskussion entwickelte sich um intravenös verabreichtes Magnesium. Nach Hanrath besteht dazu kaum eine Indikation; Lüderitz, Bonn, gibt Magnesiumpräparate gegen Arrythmien bei streng ausgewählten Patienten, wenn keine Thrombolyse erfolgt. ACE-Hemmer senken die Letalität bei unselektionierten und selektionierten Kranken (Gisi-3 und Isis-4-Studien), kommen aber nur bei stabilem Kreislauf in Betracht und sind im kardiogenen Schock kontraindiziert. T. Meinertz, Hamburg, sprach über den meist durch Arrhythmien verursachten plötzlichen Herztod. Er stellte die antitachykarde Stimulation mittels ICD-Defribrillators den Antiarrythmika und den Betablockern gegenüber: Bei niedrigem Risiko genügen Betablocker, bei mittlerem empfahl er Betablocker plus Amiodaron, bei hohem den ICD-Defibrillator oder Sotalol. Antiarrythmika der Klasse 1 sind relativ wirkungslos. Der Kardiochirurg A. Hetzer, Berlin, berichtete über seine Ergebnisse mit transmyokardialer Laserrevaskularisation. Viele kleine Stents sind nach der TIMI-3-Studie vorteilhaft. Indikationen: Großer Vorderwandinfarkt, kardiogener Schock, Hinterwand plus Septuminfarkt, fortgeschrittenes Alter.

Prof. Dr. med. Rudolf Gross
Auf dem Römerberg 40
50968 Köln

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