ArchivDeutsches Ärzteblatt41/2000Die Präeklampsie: Eine Endothelerkrankung?

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Die Präeklampsie: Eine Endothelerkrankung?

Dtsch Arztebl 2000; 97(41): A-2703 / B-2298 / C-2044

Beinder, Ernst; Frobenius, Wolfgang

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LNSLNS Ansatzpunkte für eine kausale Therapie durch neue
pathophysiologische UntersuchungenAnsatzpunkte für eine kausale Therapie durch neue pathophysiologische Untersuchungen


Zusammenfassung
Die Präeklampsie zählt zu den für Mutter und Kind gefährlichsten Schwangerschaftskomplikationen. Obwohl sich die Medizin seit mehr als 100 Jahren intensiv mit diesem Krankheitsbild befasst, existieren bis heute weder ein schlüssiges pathophysiologisches Gesamtkonzept noch eine kausale Therapie – abgesehen von der (vorzeitigen) Entbindung. Allerdings könnten sich jetzt aus neuen Untersuchungen erstmals Behandlungsansätze ergeben, die über rein symptomatische Maßnahmen wie eine antihypertensive Therapie oder die Prophylaxe von Krampfanfällen hinausgehen. Die entsprechenden Daten stützen das von Roberts und Mitarbeitern aufgestellte Postulat, bei der Präeklampsie handle es sich im Wesentlichen um die Manifestation einer Erkrankung des Endothels. In der Tat lassen sich die Leitsymptome der Präeklampsie alle mit einer Störung der Endothelfunktion erklären. Die vasoaktiven Systeme des Endothels (vor allem Stickstoffmonoxid, Prostazyklin und Endothelin) sind bei der Präeklampsie zugunsten einer Vasokonstriktion verschoben. Biochemisch lassen sich im Endothel gebildete Substanzen im Serum in veränderter Konzentration messen. Bei der Präeklampsie können lichtmikroskopisch Schwellungen von Endothelzellen nachgewiesen werden, die eine Störung des Endothels unterstreichen. Zukünftige therapeutische Ansätze der Präeklampsie könnten die Interaktion von Endothel, glatter Muskelzelle und Thrombozyten beeinflussen und damit zu einer erfolgreicheren Behandlung der Präeklampsie führen.

Schlüsselwörter: Schwangerschaft, Präeklampsie, Endothel, Pathophysiologie
Summary
Preeclampsia: a Disease Affecting the Endothelium?
Preeclampsia, a multiorgan disease affecting almost every organ, is still one of the leading causes of both maternal and fetal morbidity and mortality. Despite intensive research for more than 100 years, neither a convincing pathophysiologic concept nor a causal therapy – apart from (preterm) delivery – exists. However, in literature there is increasing evidence supporting a hypothesis outlined by Roberts
in 1989 that preeclampsia should be understood as an endothelial disorder. Indeed, the main clinical symptoms of preeclampsia (i.e. hypertension, proteinuria, edema, activation of the coagulation system) are in accordance with endothelial cell dysfunction. Furthermore, results from biochemical studies and histological examinations from the placental bed and the renovascular system further support Robert´s hypothesis. Therefore, future therapeutic approaches targeting the endothelium might lead to a more successful therapy of the disease.

Key words: pregnancy, preeclampsia, endothelium, pathophysiology

Die Präeklampsie, eine Multiorganerkrankung mit bevorzugter Manifestation an den Nieren und am Zentralnervensystem, tritt nur im Zusammenhang mit Schwangerschaften auf. Sie stellt noch immer eines der größten Risiken in der Geburtshilfe und Neonatologie dar. Nach rechtzeitiger Entbindung – der einzig verfügbaren kausal wirksamen Maßnahme – kann für die betroffenen Mütter eine restitutio ad integrum erwartet werden.
Obwohl die Erkrankung in Deutschland im Rahmen des Screenings bei der Schwangerschaftsvorsorge meist frühzeitig entdeckt wird, stellte die Präeklampsie in Bayern zwischen 1983 und 1992 nach Thromboembolie, Verblutung beziehungsweise Folge hämorrhagischer Schockzustände und primärer Infektion die vierthäufigste Ursache mütterlicher Sterbefälle dar (37). In einer aktuellen Untersuchung über die mütterliche Mortalität in einem Schwellenland waren sogar 41,7 Prozent der Todesfälle auf eine Präeklampsie oder Eklampsie zurückzuführen (36). Die in schweren Fällen obligatorische Entbindung kann zwar Komplikationen von der Mutter abwenden. Sie geht aber häufig mit erheblicher Frühgeburtlichkeit und allen daraus resultierenden Konsequenzen für die Kinder einher. In der Universitäts-Frauenklinik Erlangen sind etwa 20 Prozent der Frühgeborenenmortalität und –morbidität auf Präeklampsien zurückzuführen.
Die Therapie der Präeklampsie zielt bisher lediglich auf eine Stabilisierung des Krankheitsbilds bis zur Entbindung ab. Sie konzentriert sich dabei auf Behandlung exzessiv erhöhter Blutdruckwerte und auf die Prophylaxe von Krampfanfällen. Neue und erfolgreichere therapeutische Ansätze sind nur vorstellbar, wenn ein schlüssiges und beweisbares Konzept zur Pathophysiologie der Erkrankung vorliegt.
Bereits vor zehn Jahren postulierten Roberts und Mitarbeiter, bei der Präeklampsie handle es sich im Wesentlichen um eine Erkrankung des vaskulären Endothels (28). In der Zwischenzeit haben sich neue Befunde ergeben, die diese These zunehmend wahrscheinlicher machen. Darauf soll in der vorliegenden Arbeit eingegangen werden.
Funktionen des Endothels
Das vaskuläre Endothel überzieht in Form einer kontinuierlichen einzelligen Schicht die innere Oberfläche des Gefäßsystems und trennt somit das Blutkompartiment vom Interstitium des Körpers. Es weist eine ganze Reihe aktiver Funktionen auf (Textkasten 1). Herausragend ist die Funktion des Endothels für die Regulation des Gefäßtonus, denn davon hängt die adäquate Blutversorgung der Organe ab. Es lässt sich heute gut belegen, dass das Endothel der Intimaschicht verschiedene vasoaktive Substanzen bildet oder aktiviert, die den Tonus der glatten Gefäßmuskulatur im Zusammenspiel mit perivaskulären Nerven im Adventitia-Muskularis-Bereich steuern.
Veränderungen bei Präeklampsie
Das charakteristische Zeichen der Präeklampsie (Textkasten 2) ist die periphere Vasokonstriktion, die zu einer Erhöhung vor allem des diastolischen Blutdrucks führt. Sie kann in nahezu jedem Organ eine pathologisch verminderte Perfusion zur Folge haben. Obduktionsbefunde bei Patientinnen, die an einer schweren Eklampsie verstarben, zeigen entsprechende ischämische Veränderungen, die in Kombination mit intravasalen Gerinnungsvorgängen zu Hämorrhagie und Nekrose führten (28, 29).
Am Anfang dieser verhängnisvollen pathophysiologischen Reaktion steht wahrscheinlich eine Störung in der Balance der endothelialen Vasodilatatoren und -konstriktoren. Zu den Dilatatoren zählen Stickstoffmonoxid (NO), Prostazyklin (PgI2) oder Endothelium Derived Hyperpolarizing Factor (EDHF), zu den Konstriktoren Endothelin (ET 1). Zusätzlich verstärkt wird die Vasokonstriktion in diesen Fällen durch eine Überaktivität des sympathischen Nervensystems (31), die wiederum zu einer veränderten Expression und Sekretion vasoaktiver Substanzen im Endothel führt (25).
Den dominierenden endothelialen Vasodilatator stellt das Stickstoffmonoxid (NO) dar (5, 13, 22, 35). Das Molekül wird gleichzeitig als wichtigster Antagonist der Vasokonstriktoren angesehen. Es gilt als sicher, dass das NO-System beim Menschen in der normalen Schwangerschaft entscheidend zur peripheren Vasodilatation und zur Zunahme der Nierendurchblutung beiträgt (2, 3, 32). Da die Präeklampsie durch eine Umkehr dieser physiologischen hämodynamischen Veränderungen gekennzeichnet ist, lag es nahe, für diese Veränderungen einen Mangel an endothelial verfügbarem NO verantwortlich zu machen.
Tatsächlich ließ sich zeigen, dass die Verabreichung von Inhibitoren der NO-Synthase (NOS) im Tierversuch eine der Präeklampsie ähnliche Symptomatik mit Hypertonie, Proteinurie und Thrombozytopenie hervorruft (1, 21, 38). Zur Synthese von NO in Gefäßen von Patientinnen mit Präeklampsie existieren allerdings nur wenige Untersuchungen (3, 4). Sie weisen darauf hin, dass eine vermehrte NO-Produktion in einigen Gefäßregionen wie in der A. uterina eine wichtige Rolle bei der normalen Vasodilatation in der Schwangerschaft spielt. In vitro produzieren arterielle Gefäße von Patientinnen mit einer Präeklampsie weniger vasodilatierende Faktoren (23). Ein Mangel an NO könnte demnach zur Vasokonstriktion und Präeklampsie beitragen.
Der In-vivo-Nachweis einer verminderten NO-Produktion bei Patientinnen mit Präeklampsie ist aber bisher nicht gelungen. Es gibt im Gegenteil sogar Hinweise darauf, dass das NO-System (zumindest in der Plazenta) bei der Präeklampsie aktiviert ist und damit gegenregulatorisch zu den andersartig pathologisch veränderten hämodynamischen Veränderungen wirken könnte (3).
Prostazyklin (PgI2), ein endothelial synthetisiertes Prostaglandin, hat ein ähnliches Wirkungsspektrum auf den Gefäßtonus wie NO. Die Ausscheidung von 6-Keto-Prostaglandin F1-alpha, dem stabilen Metaboliten von PgI2, nimmt bei der Präeklampsie ab (8); gleichzeitig wird aus destruierten Blutplättchen vasokonstriktorisch wirkendes Thromboxan A2 freigesetzt (9), sodass eine erhebliche Imbalance dieser so gegensätzlich wirkenden Prostaglandine entsteht.
Unter den Vasokonstriktoren des Endothels ist das aus 21 Aminosäuren aufgebaute Endothelin-I (ET 1) am besten untersucht (19, 26, 35). Es wird zum größten Teil an der dem Gefäßlumen abgewandten Seite der Endothelzelle abgegeben. Dort kann das Peptid an spezifische Rezeptoren der glatten Muskelzelle binden. Im Vergleich zur unkomplizierten Schwangerschaft findet sich in den meisten Untersuchungen bei Präeklampsie eine Erhöhung der ET-1-Spiegel im Plasma (14, 26), die allerdings nicht mit der Höhe des mittleren arteriellen Blutdrucks und dem Ausmaß einer vorhandenen Proteinurie korrelieren (26). Es ist unklar, ob dieser zirkulierende ET-1-Pool tatsächlich zur Vasokonstriktion beiträgt. Möglicherweise stammt das Endothelin aus der Plazenta, die mehrere Isoformen dieses Hormons bilden kann.
Die Untersuchung der Bedeutung einzelner vasoaktiver Substanzen für die Präeklampsie stößt vor allem auf zwei Schwierigkeiten:
- das Zusammenspiel mit dem sympathischen Nervensystem sowie dem Renin-Angiotensin-Aldosteron-System ist komplex, sehr variabel (3, 17) und trägt in der Gesamtheit zum Gefäßwiderstand sowie zur Blutdruckregulation bei;
- die meisten vasoaktiven Substanzen des Endothels haben sehr kurze Halbwertszeiten und wirken nicht endokrin, sondern parakrin oder autokrin; Messungen dieser Substanzen in Körperflüssigkeiten erscheinen daher für die vorliegende Fragestellung wenig hilfreich.
Bei der Präeklampsie liegt außerdem eine erhöhte Sensitivität gegenüber Vasopressoren wie Angiotensin II und Norepinephrin vor, deren Wirkung zumindest teilweise endothelvermittelt ist (15, 33, 34). Dies lässt sich bereits im zweiten Trimenon vor Manifestation der Hypertonie oder Proteinurie nachweisen. Angiotensin II stimuliert wie Arginin-Vasopressin und Thrombin die Endothelinproduktion, die bei der Präeklampsie die Imbalance von vasoaktiven Substanzen zugunsten der Vasokonstriktion weiter verstärkt und somit möglicherweise zu einer überschießenden vasokonstriktorischen Reaktion führt. Die vasodilatierende Wirkung von Acetylcholin, die auch auf einer NO-Freisetzung im Endothel basiert, ist in arteriellen Widerstandsgefäßen dieser Patientinnen dagegen vermindert (20).
In Verbindung mit den Blutplättchen und dem plasmatischen Gerinnungssystem steuert das Endothel auch die Hämostase im Gefäßsystem. Dabei verhindert es nicht nur rein mechanisch den gerinnungsfördernden Kontakt von Thrombozyten mit der Gefäßmuskulatur, sondern gibt kontinuierlich NO ab, das im Zusammenspiel mit Prostazyklin der Aggregation von Blutplättchen entgegenwirkt (24).
Ein charakteristisches Symptom der Präeklampsie ist die Gerinnungsaktivierung mit dem Verbrauch von Gerinnungs- und Fibrinolysefaktoren und – in manchen Fällen – der Folge von intravaskulären Thrombosen. Obwohl der Verbrauch von Gerinnungsfaktoren nur bei fortgeschrittener Präeklampsie oder beim HELLP-Syndrom so ausgeprägt ist, dass eine disseminierte intravasale Gerinnung (DIC) auftritt, können auch bei noch milder Erkrankung Veränderungen wie erhöhte Plasmaspiegel an Thrombin-Antithrombin-III-Komplexen (TAT) (27) oder erniedrigte Werte für Antithrombin III beobachtet werden. Beide Messparameter erlauben den Nachweis einer Aktivierung des Gerinnungssystems. Bei der Präeklampsie fällt vermehrt Fibrin an, sodass auch im kompensierten Zustand Fibrinabbauprodukte in erhöhten Konzentrationen im Plasma nachweisbar sind. Aufgrund der Aktivierung des fibrinolytischen Systems fallen die Plasminogenspiegel ab (7). Es besteht bei der Präeklampsie eine inverse Korrelation zwischen Plättchenzahl und Fibrinabbauprodukten, hinweisend darauf, dass Blutplättchenverbrauch und die intravasale Gerinnung miteinander verbunden sind. Das Endothel spielt bei dieser kompensierten intravaskulären Gerinnung und dem Plättchenabbau eine wichtige Rolle: NO und Prostazyklin, die bei der Präeklampsie zumindest in einzelnen Gefäßarealen vermindert gebildet werden, unterdrücken physiologischerweise die Aggregation und Adhäsion von Blutplättchen. Es ist weiterhin anzunehmen, dass im Endothel gebildete oder am Endothel aktivierte Proteine wie Thrombomodulin, t-PA und Antihrombin III bei der Präeklampsie aufgrund der Endothelstörung in veränderten Konzentrationen vorliegen und die Gerinnung beeinflussen.
Die Störung des Endothels bei der Präeklampsie lässt sich auch morphologisch nachweisen: in uteroplazentaren Gefäßen betroffener Frauen können umschriebene Unterbrechungen der normalerweise kontinuierlichen Endothelschicht beobachtet werden (16). Nierenbiopsien zeigen eine glomeruläre Endothelschwellung, von der die Lumina bei unveränderter Basalmembran unter Umständen nahezu ausgefüllt sind. Diese Veränderungen des Nierenendothels, die sich bei keiner anderen Form des Bluthochdrucks nachweisen lassen, werden als „glomeruläre Endotheliose“ bezeichnet (11).
Durch eine verminderte Barrierefunktion des Endothels kommt es auch zu subendothelial gelegenen Flüssigkeitsdepots (Leaky Vasculature) (29). Evan´s Blue, ein Farbstoff, der sich an Albumin bindet, verschwindet bei Patientinnen mit Präeklampsie schneller aus dem Gefäßsystem als bei gesunden Schwangeren (6). Die erhöhte Permeabilität des Endothels bei der Präeklampsie ist möglicherweise auch durch erhöhte Plasmaspiegel von Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) verursacht (18, 30). VEGF bewirkt nicht nur eine Neoangiogenese, sondern erhöht auch die vaskuläre Permeabilität (30). Endothelschwellung, intravasale Koagulation und das Abfließen von Flüssigkeit in das Interstitium müssen also als Folge der endothelialen Pathologie bei der Präeklampsie betrachtet werden. Sie haben die Hämokonzentration und Verschlechterung der Rheologie des Blutes (12) zur Folge, was wiederum die Neigung zu Thrombosen bei diesen Patientinnen erklärt.
Bisher ist keine Substanz bekannt, die ausschließlich im Endothel gebildet sowie sezerniert wird und somit spezifisch eine Endothelveränderung anzeigen könnte. Das Endothel bildet aber im Rahmen seiner multiplen Funktionen eine Vielzahl von Substanzen. Dazu gehören zelluläres Fibronektin (ein Glykoprotein mit großer Bedeutung für die Zelladhäsion), von Willebrand-Faktor (fördert die Adhäsion von Blutplättchen) sowie t-PA (Tissue Plasminogen Activator), der die Fibrinolyse fördert, und sein physiologischer Gegenspieler PAI 1 (Plasminogen Activator Inhibitor 1). Alle diese Substanzen lassen sich bei der Präeklampsie in erhöhten Plasmakonzentrationen nachweisen (10).
Schlussfolgerung
Bisher ist die Therapie der Präeklampsie in Ermangelung eines schlüssigen und umfassenden pathophysiologischen Konzeptes rein symptomatisch ausgerichtet. Inzwischen mehren sich aber die Hinweise darauf, dass dem Endothel in der Pathogenese der Erkrankung eine entscheidende Rolle zufällt (Tabelle). Das Endothel ist nicht nur eine statisch-mechanische „Tapete“ zwischen Blut und glattem Muskel beziehungsweise Interstitium, sondern ein hochspezialisierter Zellverband mit multiplen Funktionen in allen Organen. Künftige Untersuchungen müssen zeigen, ob neue Therapieansätze zur Stabilisierung der Endothelfunktion eine bessere Behandlung der Präeklampsie ermöglichen. Erste wissenschaftliche Berichte weisen darauf hin, dass NO-Donatoren den Verlauf der Erkrankung über eine Blutdrucksenkung, Hemmung der Plättchenaggregation, Tokolyse und Verbesserung der Organdurchblutung günstig beeinflussen können. Eine abschließende Bewertung ist jedoch derzeit nicht möglich.

zZitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 2000; 97: A 2703–2706 [Heft 41]

Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das über den Sonderdruck beim Verfasser und über das Internet (www.aerzteblatt.de) erhältlich ist.

Anschrift für die Verfasser:
Priv.-Doz. Dr. med. Ernst Beinder
Universitäts-Frauenklinik Erlangen
Universitätsstraße 21–23
91054 Erlangen
E-Mail: Ernst.Beinder@Gyn.Med.Uni-Erlangen.de


Universitäts-Frauenklinik (Direktor: Prof. Dr. med. Norbert Lang), Friedrich-Alexander-Universität, Erlangen-Nürnberg




Funktionen des Endothels
Transport von Molekülen und Zellen zwischen Blutstrom und Interstitium
Barriere zwischen Blutstrom und Interstitium
Regulation des Gefäßtonus
Initiierung und Hemmung der Hämostase
Hemmung der Blutplättchenadhäsion und
-aggregation
Adhäsion von immunkompetenten Zellen
Regulation der Neoangiogenese




Symptome der Präeklampsie
- Periphere Vasokonstriktion*
- Anstieg des mittleren arteriellen Blutdrucks*
- Erhöhte Sensitivität gegenüber Vasopressoren*
- Gerinnungsveränderungen
- Intravaskuläre Thrombosen
- Disseminierte intravasale Gerinnung
- Hämolyse, Thrombozytopenie
- Erhöhte Permeabilität der Gefäße*
- Proteinurie* und Hämokonzentration*
- Ödeme
- Verminderte Organperfusion*
– zentrale Symptomatik (Kopfschmerz,
Geräusch- und Lichtempfindlichkeit)
– Leberveränderungen (HELLP-Syndrom)
– uteroplazentare Perfusionsstörung
– Nierenfunktionsstörung
* obligate Symptome



´Tabelle
Veränderung von Endothelfunktionen und deren klinische Auswirkungen
NO-Produktion vermindert in einigen Vasokonstriktion, Plättchen-
Gefäßarealen adhäsion und -aggregation
PgI2-Produktion vermindert Vasokonstriktion, Plättchen-
adhäsion und -aggregation
ET-1-Produktion vermehrt Vasokonstriktion
VEGF-Produktion vermehrt Vermehrte vaskuläre
Permeabilität, Förderung
von Gerinnungsvorgängen
Barrierenfunktion vermindert Ödeme, Proteinurie,
(Leaky Vasculature)
Adhäsionsmoleküle vermehrt Leukozytenadhäsion,
vermehrte vaskuläre
Permeabilität
NO, Stickstoffmonoxid; PgI2, Prostazyklin; ET, Endothelin; VEGF, Vascular Endothelial Growth Factor
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