ArchivDeutsches Ärzteblatt41/2000IgA-Nephropathie: Klinik, Pathogenese und Therapie der häufigsten Glomerulonephritis

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IgA-Nephropathie: Klinik, Pathogenese und Therapie der häufigsten Glomerulonephritis

Thaiss, Friedrich; Stahl, Rolf A. K.

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LNSLNS Zusammenfassung
Die IgA-Nephropathie (IgAN) ist die häufigste Glomerulonephritis. Klinisch ist die IgAN durch eine oft postinfektiös auftretende Makro- oder persistierende Mikrohämaturie mit einer milden Proteinurie und einer arteriellen Hypertonie gekennzeichnet. Dieses klinische Bild wird hervorgerufen durch mesangiale Ablagerungen von Immunkomplexen, die aus abnormen IgA1-Molekülen und Antikörpern bestehen. Bei etwa 20 bis 30 Prozent aller Patienten mit einer IgAN entwickelt sich im Laufe von Jahren eine terminale Niereninsuffizienz. Klinische und morphologische Kriterien erlauben eine eingeschränkte Risikoklassifizierung von Patienten, die von einer konsequenten antihypertensiven und immunmodulierenden Therapie profitieren. Neue pathophysiologische Konzepte zur Entstehung der IgAN, Parameter zur Beurteilung der Prognose der Erkrankung und therapeutische Strategien werden vorgestellt.

Schlüsselwörter: IgA-Glomerulonephritis, Pathophysiologie, Prognose, Therapie

Summary
IgA-Nephropathy – Clinic, Pathogenesis and Therapy of the Most Common Glomerulonephritis
IgA-nephropathy (IgAN) is the most common glomerulonephritis. The clinical syndrome is characterized by postinfectious macrohematuria or persistent microhematuria with proteinuria and arterial hypertension. These symptoms are caused by mesangial deposits of immune complexes which are composed of IgA1-molecules and antibodies. End stage renal disease develops in about 20 to 30 per cent of all patients with IgA-nephropathy. Clinical as well as morphological criteria are the basis for risk stratification and may delineate a subgroup of patients which may benefit from consequent antihypertensive and immun-modulatory therapy. New pathophysiologic concepts concerning IgA-nephropathy, prognostic criteria and therapeutic strategies are outlined.

Key words: IgA-glomerulonephritis, pathophysiology, prognostic parameters, therapy



Nach wie vor sind immunvermittelte glomeruläre Erkrankungen in Mitteleuropa die häufigste Ursache für die dialysepflichtige Niereninsuffizienz. Unter ihnen stellt die IgA-Nephritis mit bis zu 35 Prozent die häufigste Glomerulonephritis dar. Die Begriffe IgA-Nephritis und IgA-Nephropathie (IgAN) werden synonym verwendet.
Die IgA-Nephritis wurde erstmals 1968 von Berger und Hinglais, basierend auf immunhistologischen Merkmalen, beschrieben. Histologisches Charakteristikum der IgA-Nephropathie ist die Ablagerung von Immunglobulin-A im Mesangium der erkrankten Glomeruli (Textkasten 1). Dieses immunhistologische Merkmal wird begleitet von einer Vermehrung von Mesangiumzellen und einer Verbreiterung der mesangialen Matrix. Wegen ihrer Häufigkeit und ihres unterschiedlichen Verlaufs, vor allem auch bei jungen Menschen, ist diese Nierenerkrankung von großer klinisch praktischer Bedeutung. Neue Vorstellungen zur Pathogenese, Erkenntnisse in der Risikoabwägung für den individuellen Verlauf und kontrollierte Studien zur Behandlung der IgA-Nephropathie sind Gründe für eine aktuelle Diskussion dieses Krank-heitsbildes.
Klinisches Bild
Die klinischen Leitsymptome der IgA-Nephritis können sehr unterschiedlich sein. Vom Minimalbefund einer geringen persistierenden Mikrohämaturie bis zu rezidivierenden Episoden einer Makrohämaturie bietet diese Erkrankung ein breites Spektrum. Die makrohämaturischen Episoden sind fast immer assoziiert mit einer Infektion der oberen Luftwege. Die Hämaturie ist oft von einer milden Proteinurie (0,5 bis 2 g pro Tag) begleitet. Seltener tritt eine nephrotische Proteinurie (> 3 g/24 h) auf. Die IgA-Nephritis kommt häufiger bei Männern als bei Frauen vor, der Erkrankungsgipfel liegt zwischen dem 16. und 35. Lebensjahr. Ein weiteres klinisches Leitsymptom ist die arterielle Hypertonie, die vor allem bei fortschreitender Erkrankung nachweisbar ist. Häufig findet sich in der Frühphase der Erkrankung eine fast normale oder nur geringgradig eingeschränkte Nierenfunktion.
Obwohl die klinischen Leitsymptome das Vorliegen einer IgA-Nephritis sehr wahrscheinlich machen, ist zur Diagnosesicherung die Nierenbiopsie erforderlich. Hier ist eine so genannte „Tripeldiagnostik“ erforderlich, bestehend aus licht-, immun- und elektronenmikroskopischer Untersuchung des Biopsiematerials. Nur so ist eine Sicherung der Diagnose und eine eindeutige Abgrenzung aller sekundären Formen mit mesangialer IgA-Ablagerung möglich. Die Nierenbiopsie hat jedoch nicht nur diagnostische Bedeutung, sondern liefert auch prognostische Parameter, die die Grundlage für eine eventuelle Therapie bilden (9, 10).
Prognose
Die IgA-Nephritis kann einen unterschiedlichen Verlauf nehmen, der von relativ rasch fortschreitendem Funktionsverlust mit terminaler Niereninsuffizienz bis zu blanden Verläufen mit über Jahrzehnte unveränderter Nierenfunktion reicht. Unter den Patienten mit bioptisch gesicherter IgA-Nephritis werden etwa 15 bis 30 Prozent (je nach Untersucherserie) eine chronisch fortschreitende Nierenerkrankung erleiden, während nahezu 70 Prozent der Patienten einen blanden Verlauf haben. Für den erkrankten Patienten ist es daher von entscheidender Bedeutung, zu welcher Gruppe er gehört und ob eine intensive Therapie erforderlich und nützlich ist. Diese Zuordnung ist noch nicht mit letzter Sicherheit möglich und oft nur aus dem Verlauf ersichtlich. Es gibt jedoch eine Reihe von klinischen und pathologisch-anatomischen Risikofaktoren, die eine prognostische Aussage erlauben (Textkasten 2).
Klinische Parameter, die mit einem fortschreitenden Funktionsverlust einhergehen, sind: männliches Geschlecht, eine arterielle Hypertonie, eine Proteinurie
> 1,5 g/24 h sowie eine bei Diagnosestellung geringgradig eingeschränkte Nierenfunktion. Prognostisch ungünstige pathologisch-anatomische Faktoren sind: fokale und segmentale glomeruläre Sklerosen, tubulointerstitielle Fibrosierung sowie eine Arterio- und Arteriolosklerose der Nierengefäße. Bei Vorliegen dieser Faktoren ist die Indikation für therapeutische Maßnahmen gegeben (7, 17, 23).
Pathogenese
Grundlage für rationale Therapiestrategien der IgA-Nephritis ist das bessere Verständnis der Pathogenese der Erkrankung. Im Zentrum des Interesses zur Pathophysiologie dieser Erkrankung steht neben den kausalen genetischen Faktoren (14) die Bedeutung des Immunglobulin-A-Moleküls. Es ist davon auszugehen, dass aus IgA und anderen Eiweißmolekülen bestehende Immunkomplexe im glomerulären Mesangium einen Entzündungs- und Vernarbungsprozess initiieren, der für den strukturellen und funktionellen Verlust der Niere verantwortlich ist.
Das IgA-Immunglobulin findet sich physiologisch in hohen Konzentrationen im Respirations- und Gastrointestinaltrakt, während im Serum nur geringe IgA-Mengen auftreten. Man unterscheidet beim IgA zwei Isoformen, das IgA1- und das IgA2-Molekül. Der wesentliche Unterschied der beiden IgA-Moleküle besteht in dem Vorliegen einer Gelenkregion (Hinge Region) zwischen dem F(ab)2 und dem Fc-Anteil des Immunglobulins, die sich lediglich beim IgA1-Molekül nachweisen lässt (Grafik 1a) (16). Das Immunglobulin-A kann in monomerer oder polymerer Form vorliegen. Bei der polymeren Form sind die Fc-Anteile der Monomere durch eine so genannte J-Kette miteinander verbunden.
Die wichtigste physiologische Funktion des IgA-Moleküls besteht in der Abwehr inhalativ oder oral aufgenommener Antigene. Dazu wird das in den Tonsillen oder den lokoregionären Lymphknoten oder den Peyerschen Plaques synthetisierte IgA-Globulin an die so genannte sekretorische Komponente (SK) gebunden. Die SK wird in den Epithelzellen gebildet und dient dem transzellulären Transport des IgA. Das sekretorische IgA-Globulin liegt als polymeres IgA vor und besteht meist aus IgA2- und IgA1-Molekülen. Das im Serumkompartiment nachweisbare IgA wird in den Plasmazellen des Knochenmarks synthetisiert. Es ist meist monomer und besteht vorwiegend aus IgA1. Zwischen beiden Kompartimenten findet normalerweise kein wesentlicher Austausch statt (Grafik 2a) (3, 11, 19, 25).
Bei Patienten mit IgA-Nephritis findet sich in den Glomeruli ausschließlich IgA1, welches in polymerer Form, also verbunden durch eine J-Kette, vorliegt. Dies weist darauf hin, dass für die Entstehung der IgA-Immunkomplexe in den Glomeruli das im Serumkompartiment vorkommende IgA von Bedeutung ist. Man nimmt an, dass bei Patienten mit IgA-Nephritis eine Störung der sekretorischen, normalerweise Infekte abwehrenden IgA-Komponente vorliegt und dass es dann im Rahmen von Infekten der oberen Luftwege oder des Gastrointestinaltrakts zu einer Stimulation der Neusynthese von IgA im Knochenmark kommt. Im Knochenmark liegt offensichtlich zusätzlich ein bislang nicht näher charakterisierter Defekt der Stammzellen vor, der für die Überproduktion von IgA verantwortlich ist, wie aktuelle tierexperimentelle Befunde nahe legen (15, 21). Diese Befunde erklären jedoch noch nicht, weshalb die IgA1-Moleküle in polymerer Form im Glomerulus nachgewiesen werden. Auch hier haben aktuelle Untersuchungen wesentlich zum besseren Verständnis beigetragen. Das IgA-Molekül gehört zu den wenigen Serumproteinen, die in O-glykierter Form vorliegen. Die Glykierung erfolgt an den Serin- oder Threoninresten der ausschließlich im IgA1-Molekül vorliegenden Gelenkregionen (Grafik 1a). Durch das Enzym a1-O-Glykosyltransferase wird ein Acetylgalaktosamin (Gal-
NAc) an die Aminosäuren gebunden. Durch einen weiteren Glykierungsschritt, der durch das Enzym 1,3-ß-Glykosyltransferase vermittelt wird, wird Galaktose endständig gebunden (2, 12). So entsteht das komplette IgA1-Molekül. Bei Patienten mit IgA-Nephritis wurde nachgewiesen, dass die Aktivität der 1,3-ß-Glykosyltransferase vermindert ist (1). Dadurch unterbleibt der zweite Glykierungsschritt und es entstehen Seitenketten mit endständigem
N-Acetylgalaktosamin. Diese endständigen N-Acetylgalaktosamine werden vom Organismus jedoch als fremd erkannt und folglich werden dagegen Antikörper gebildet (Grafik 1b). Die dadurch entstehenden IgA-IgG-Immunkomplexe zirkulieren im Blut. Diese Immunkomplexe können in der Leber, wo normalerweise das IgA1-Molekül abgebaut und ausgeschieden wird, nicht verstoffwechselt werden und akkumulieren so in der Zirkulation. Solche Immunkomplexe treten insbesondere nach einem Infekt auf, wenn die IgA-Synthese stimuliert ist und damit besonders viel IgA produziert wird, und lagern sich dann, bedingt durch Größen- und Ladungseigenschaften, im glomerulären Mesangium ab (Grafik 2b) (18, 20, 26). IgA1 hat nur eine geringes Komplementaktivierungsvermögen. Wird das IgA1 jedoch als Immunkomplex in Verbindung mit IgG- oder IgM-Antikörpern im Mesangium abgelagert, dann kommt es zur Aktivierung von Komplement und Auslösung einer Entzündungskaskade, die von einer Reihe von Entzündungsmediatoren vermittelt wird. Diese Entzündungsmediatoren regulieren das Einwandern von Entzündungszellen, steigern das Wachstum ortsständiger glomerulärer Zellen und führen zur vermehrten Bildung von extrazellulärer Matrix. Zahlreiche klinische und experimentelle Beobachtungen sprechen für den hier dargestellten Entstehungsmechanismus einer IgA-Nephritis, wenngleich noch nicht alle Details eindeutig belegt sind.
Therapie
Betrachtet man die immunpathogenetischen Vorstellungen zur Entstehung und zum Verlauf der IgA-Nephritis, dann sollte die Therapie antientzündlich, antiproliferativ und gegen eine vermehrte Matrixbildung gerichtet sein. Bei der oben dargestellten unterschiedlichen Prognose der Erkrankung ist jedoch wichtig festzulegen, welcher Patient einer immunmodulierenden oder antientzündlichen Therapie bedarf. Berücksichtigt man die Prognosefaktoren, ist davon auszugehen, dass diejenigen Patienten von einer Therapie profitieren, die einen oder mehrere der Risikofaktoren, wie in Textkasten 2 dargestellt, aufweisen. Für dieses Patientenkollektiv gibt es einige prospektive randomisierte und kontrollierte klinische Studien, die einen Nutzen der Therapie gezeigt haben.
Patienten mit der genannten Risikokonstellation einer IgA-Nephritis wurden mit Glucocorticoiden behandelt. Dabei kam es zu einer deutlichen Reduktion des fortschreitenden Funktionsverlusts und zu einer Stabilisierung der Proteinurie. In einem Beobachtungszeitraum von insgesamt zwei Jahren kam es bei einem geringeren Prozentsatz der behandelten Patienten im Vergleich mit den nicht behandelten Patienten zu einer Funktionsverschlechterung. Bei den unbehandelten Patienten stieg die Proteinurie im Verlauf kontinuierlich an, war in der Gruppe der behandelten Patienten jedoch stabil (17, 22).
Eine in der Zwischenzeit über fünf Jahre durchgeführte prospektive Untersuchung macht sich den positiven Effekt von mehrfach ungesättigten Fettsäuren aus Fischöl zunutze. Es ist bekannt, dass die im Fischöl enthaltenen Eikosapentaen- und Dokosahexaensäuren zu einem günstigen Profil der Cyclooxygenasemetabolite führen, die antiinflammatorische und antiproliferative sowie blutdrucksenkende Eigenschaften haben (4). Dieses Konzept liegt der Strategie zur Therapie der IgA-Nephropathie mit Fischöl zugrunde. Dabei ist zu beobachten, dass die Patienten mit IgA-Nephritis, die täglich drei bis vier Gramm Fischöl zu sich genommen haben, einen deutlich günstigeren Verlauf ihrer Erkrankung hatten als die nicht behandelten Patienten (5, 6, 8).
Ein dritter therapeutischer Ansatz beruht auf der Erkenntnis, dass der Vasokonstriktor Angiotensin II neben seinen hämodynamischen Eigenschaften auch strukturelle Defekte bei Nierenkrankheiten induziert. In mehreren großen multizentrischen Studien wurde gezeigt, dass die Gabe eines Angiotensin-Konversionsenzymhemmers zu einer deutlichen Reduktion des fortschreitenden Funktionsverlusts auch bei Patienten mit IgA-Nephritis führt, sodass der Einsatz dieser Medikamentengruppe gerade auch für Patienten mit einer IgA-Nephropathie von Nutzen ist (17, 24).
Unabhängig von dieser spezifischen Therapieempfehlung gelten natürlich auch bei der IgA-Nephropathie alle Therapieformen, die die Progression einer Niereninsuffizienz hemmen, wie strikte Behandlung einer arteriellen Hypertonie, rechtzeitiger Beginn der Prophylaxe des sich entwickelnden sekundären Hyperparathyreoidismus, des Vitamin-D-Mangels, der renalen Anämie und Azidose, einer Fettstoffwechselstörung und eine diätetische Führung der Patienten.
Aus den bislang vorliegenden prospektiven Studien lässt sich ein Therapievorschlag ableiten (Grafik 3), der bei Patienten mit einer IgA-Nephritis und bekannter Risikokonstellation (Textkasten 2) zu einer Funktionserhaltung oder zumindest einem verlangsamten Funktionsverlust ihrer Niere führt. Diese Therapieempfehlung wird man neu überdenken müssen, sobald die Daten von zwei derzeit laufenden Studien zum Vergleich einer Steroid-/ Fischöltherapie und einer Therapie mit unterschiedlichen Dosierungen von Fischöl vorliegen (13).

Herrn Professor Dr. med. Wilhelm Schoeppe zum 70. Geburtstag gewidmet.

Alle Kollegen, die Patienten mit einer IgA-Nephropathie betreuen und Interesse an einer Kooperation zur Erforschung dieser Erkrankung haben, sind eingeladen, sich der nationalen (stahl@uke.uni-hamburg.de) oder der internationalen (www.nkfs.org) Studiengruppe zur Erforschung der IgA-Nephropathie anzuschließen.

zZitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 2000; 97: A 2708–2711 [Heft 41]

Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das über den Sonderdruck beim Verfasser und über das Internet (www.aerzteblatt.de) erhältlich ist.

Anschrift für die Verfasser:
Prof. Dr. med. Friedrich Thaiss
Universität Hamburg
Medizinische Klinik
Abteilung Nephrologie und Osteologie
Martinistraße 52, 20246 Hamburg
E-Mail: thaiss@uke.uni-hamburg.de


Medizinische Klinik, Abteilung Nephrologie und Osteologie (Direktor: Prof. Dr. med. Rolf A. K. Stahl) der Universität Hamburg



Morphologie der IgA-Nephropathie (IgAN)
Lichtmikroskopie:
c Glomerulär:
– Proliferation von Mesangiumzellen
– Zunahme der mesangialen Matrix
– Infiltration von Entzündungszellen
– Fokale/segmentale oder globale Hyalinose und Sklerose
– Halbmondbildung
c Vaskulär:
– Hyalinose/Sklerose
c Tubulo-interstitiell
– Tubuläre Atrophie
– Erythrozytenzylinder
– Interstitielles zelluläres Infiltrat
– Interstitielle Fibrose

Immunhistochemie:
c Ablagerungen von:
– IgA
– IgG, IgM
– C3-Komplementspaltprodukt
– Fibrin und Spaltprodukte

Elektronenmikroskopie:
c Depots:
– Elektronendichtes Material im Mesangium




Indikatoren für eine schlechte Prognose
Klinisch:
- Proteinurie > 1,5 g/Tag
- GFR < 70 bis 80 ml/min
- Hypertonie
- Männliches Geschlecht

Morphologisch:
- Entzündliches Infiltrat
- Glomerulosklerose
- Tubulusatrophie

GFR, glomeruläre Filtrationsrate


a) Gelenkregion des IgA-Globulins und die an den Aminosäuren Serin oder Threonin erfolgende O-Glykierung. GalNAc,N-Acetylgalaktosamin; Gal, Galaktose; GT, b-1,3-Glykosyltransferase. b) Normale Glykierung und die bei einem Defekt der ß-1,3-Glykosyltransferase (GT) sich bildenden endständigen Zuckerreste (26). NeuNAc, N-Acetyl-Neuraminsäure; Ser, Serin. *1 Nephrol Dial Transplant, 1995; 10: 1121–1124. Mit freundlicher Genehmigung: Oxford University Press; *2 Cur Opn Neph & Hyper 1998; 7: 247–250. Mit freundlicher Genehmigung: Lippincott, Williams & Wilkins.


a) Physiologischer Funktionsbereich der beiden IgA-Kompartimente: Das sekretorische IgA (links) wird in den lokoregionären Lymphknoten, zum Beispiel den Peyerschen Plaques (PP), als polymeres IgA (pIgA) synthetisiert, an die sekretorische Komponente (Sc) gekoppelt und über die Epithelien nach luminal sezerniert. Das Serum-IgA (rechts) wird dagegen in den Plasmazellen des Knochenmarks vorwiegend als monomeres IgA (mIgA) synthetisiert, entweder katabolisiert oder nach Bindung an Asialoglykoprotein-Rezeptoren (ASGP-R) in der Leber über die Gallengänge ausgeschieden. b) Pathophysiologische Störungen, die zur Entwicklung einer IgA-Nephropathie führen können: ¿ durch defekte Klärfunktion des sekretorischen IgA können Antigene in die Zirkulation gelangen und Plasmazellen im Knochenmark stimulieren; À verzögerter Wechsel von der IgA- zur IgG-Globulinsynthese, wahrscheinlich bedingt durch eine defekte Zytokinsynthese mit persisiterend hoher IL6-Synthese und Sekretion von Transforming Growth Factor ß (TGFß) und fehlendem Wechsel zur IL2- und IL10-Synthese; Á Mangel an Aktivität der ß-1,3-Glykosyltransferase mit defekter Glykierung der Gelenkregion des IgA-Moleküls; Â dadurch Bildung zirkulierender Immunkomplexe, die sich im Glomerulus ablagern.



Konzept zur Therapie von Patienten mit einer IgA-Nephritis, die aufgrund der in Textkasten 2 genannten Parameter einen prognostisch ungünstigen Verlauf nehmen kann. ACE-I, ACE-Hemmer; EPA, Eikosapentaensäure; DOCA, Dokosahexaensäure.

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