ArchivDeutsches Ärzteblatt41/2000Heterozygote Hämoglobin-S-Anlage: Klinische und genetische Bedeutung der Trägerschaft

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Heterozygote Hämoglobin-S-Anlage: Klinische und genetische Bedeutung der Trägerschaft

Dtsch Arztebl 2000; 97(41): A-2717 / B-2312 / C-2176

Dickerhoff, Roswitha; Rücker, Alexander von; Kohne, Elisabeth

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LNSLNS Zusammenfassung
Die Trägerschaft oder Heterozygotie für Hämoglobin S (HbS) hat keinen Krankheitswert. Sie führt nicht zu den bei der Sichelzellerkrankung bekannten Manifestationen. Bei heterozygoten Trägern findet man häufig einen klinisch bedeutungslosen Konzentrationsdefekt der Niere, bei circa vier Prozent der Träger Episoden schmerzloser Hämaturie und bei Frauen eine höhere Rate von Bakteriurie. Vereinzelt wurde über Milzinfarkte berichtet. Wachstum, Entwicklung und Lebenserwartung sind bei HbS-Trägern normal. Die Trägerschaft ist für den Betroffenen ausschließlich von genetischer Bedeutung. Der Partner einer schwangeren HbS-Trägerin sollte daher auf die HbS-Anlage und auch auf alle anderen klinisch relevanten ß-Globin-Mutationen untersucht werden. Ist er ebenfalls Träger der HbS-Anlage oder einer anderen Risikoanomalie, sollte der Familie die Pränataldiagnostik angeboten werden.

Schlüsselwörter: Hämoglobinerkrankung, Trägerschaft für HbS, Heterozygotie für HbS, genetische Beratung, pränatale Diagnostik

Summary
Heterozygosity for HbS
Sickle cell trait is not a disease and it does not cause signs and symptoms of sickle cell disease. Individuals with sickle cell trait, however, do have reduced concentration capability of the kidney, which is clinically irrelevant. Probably four per cent of sickle cell trait carriers have episodes of painless hematuria. Women with the trait have an increased incidence of bacteriuria. Splenic infarcts in sickle cell trait carriers have been reported. Individuals with sickle cell trait have normal growth and development. Having the sickle cell trait has genetic rather than clinical implications. The partner of a pregnant woman with the sickle cell trait should be tested for relevant ß-globin anomalies. If he turns out to be a carrier of either HbS or any relevant ß-globin abnormality, prenatal diagnosis should be offered to the family.

Key words: hemoglobinopathy, sickle cell trait, heterozygosity for HbS, genetic counseling, prenatal diagnosis



Weltweit sind Millionen von Menschen heterozygote Anlageträger des pathologischen Hämoglobin S (HbS). Die HbS-Mutation ist an verschiedenen Stellen in Afrika und auf der arabischen Halbinsel entstanden. Da sie Trägern einen selektiven Vorteil bei Infektionen mit Plasmodium falciparum, dem Erreger der Malaria tropica, verleiht (8), hat sie sich in Malariagebieten ausbreiten können. Auf Handelswegen ist die Mutation in den östlichen Mittelmeerraum und in den Mittleren Osten, durch den Sklavenhandel nach Nord- und Südamerika gelangt. Im Mittelmeerraum waren es die ehemaligen Malariagebiete (Sizilien, Südost-Türkei, Griechenland) in denen die Mutation heute noch endemisch ist. Aus den Mittelmeerländern, dem Mittleren Osten, Afrika und Asien sind seit den 60er-Jahren Millionen von Einwanderern nach Nord-Europa gekommen, darunter sowohl Menschen mit Hämoglobinerkrankungen als auch Träger der Anlage (7).
Von den 7,4 Millionen Einwanderern in Deutschland kommen circa 4 Millionen aus Ländern, in denen Sichelzellerkrankungen vorkommen. Basierend auf der Prävalenz der Trägerschaft in den Herkunftsländern (Tabelle) leben schätzungsweise circa 150 000 bis 200 000 Träger der HbS-Anlage in Deutschland. HbS-Träger haben keine Anämie, keine der für Sichelzellpatienten typischen Symptome wie Schmerzkrisen, Milzsequestrationen oder ZNS-Infarkte. Sie haben, im Gegensatz zu Individuen mit einer Sichelzellerkrankung, eine normale Lebenserwartung. Nur einige wenige klinische Manifestationen sind bedingt durch die HbS-Heterozygotie (20).
Dessen ungeachtet wird heterozygoten Trägern oft mitgeteilt, sie hätten eine Sichelzellerkrankung oder es werden bei Individuen, die als Träger erkannt wurden, eventuelle Krankheitszeichen wie Anämie, Schmerzen der verschiedensten Art, Organvergrößerungen mit der Trägerschaft ursächlich in Verbindung gebracht. Es ist nicht statthaft, die Trägerschaft als „heterozygote Sichelzellerkrankung“ zu bezeichnen.
Diagnostik
Bei Trägern der HbS-Anlage ist das rote Blutbild einschließlich der Hämoglobinkonzentration im Normbereich, es besteht keine Retikulozytose und keine Veränderung der Erythrozyten-Indices (19). Die Erythrozyten sind morphologisch unauffällig. Die HbS-Heterozygotie kann nur durch eine Hämoglobinanalyse (Elektrophorese, Löslichkeitstest, HPLC) diagnostiziert werden. Träger der HbS-Anlage haben immer < 50 Prozent HbS, meist liegt der HbS-Anteil um 40 Prozent. Niedrigere HbS-Spiegel werden gesehen bei Individuen, die zusätzlich entweder eine a-Thalassämie oder einen Eisenmangel haben. Das fetale Hämoglobin (HbF) liegt bei jungen Kindern oft oberhalb der Altersnorm, später sind die HbF-Werte normal. Das Hämoglobin A2 (HbA2) kann über 3,5 Prozent liegen (5, 19). Eine HbA2-Vermehrung darf nicht dazu verführen, eine Sichelzellerkrankung vom Typ HbS-ß-Thalassämie zu diagnostizieren: Individuen mit einer Sichelzell-ß-Thalassämie haben immer ein HbS > 50 Prozent und eine Mikrozytose.
Die Schwierigkeiten bei der richtigen Interpretation der Hämoglobin-Analyse machen es zwingend notwendig, Hämoglobin-Analysen bei Verdacht auf eine Hämoglobin-Anomalie in einem dafür spezialisierten Labor durchführen zu lassen um Fehlinterpretationen zu vermeiden.
Klinische Bedeutung
In der Literatur der letzten 30 Jahre finden sich Berichte über heterozygote HbS-Träger mit Krankheitszeichen, wie sie bei Sichelzellerkrankungen vorkommen können und die deshalb
in ursächlichen Zusammenhang gebracht werden mit der HbS-Heterozygotie (Textkasten 1). In einigen die-
ser Berichte wird nicht unterschie-
den zwischen HbS-Anlageträgern und Individuen mit der Hämoglobin-SC-
(HbSC-)Erkrankung, einer Form der Sichelzellerkrankung, die relativ milde verläuft.
In anderen Arbeiten wird nicht durch Untersuchung einer Kontrollgruppe statistisch nachgewiesen, dass es sich bei der beschriebenen Pathologie um eine Häufung in der Gruppe der HbS-Heterozygoten handelt. Es ist auch nicht statthaft, autoptisch nachgewiesene Sichelzellen in Organen als Beweis dafür anzuführen, dass der Tod verursacht wurde durch die Trägerschaft.
Im Folgenden werden verschiedene Krankheitszeichen und Symptome, die zu unrecht oder zu recht ursächlich mit der Trägerschaft in Verbindung gebracht werden, kritisch betrachtet.
Krankheitszeichen ohne Verbindung zur Trägerschaft
Wenn bei einem HbS-Träger eine Anämie nachgewiesen wird, muss nach einer Ursache gesucht werden wie zum Beispiel Eisenmangel. In seltenen Fällen werden assoziierte hereditäre Defekte gefunden wie Pyruvat-Kinase-Mangel, eine zusätzliche Hämoglobinvariante (4) oder eine assoziierte hereditäre Spärozytose (22). Die Trägerschaft führt nicht zu Hepatosplenomegalie, Schmerzen, neurologischen Manifestationen (17, 18), Wachstumsverzögerung (2) oder eingeschränkter körperlicher Leistungsfähigkeit. Die plötzlichen Todesfälle nach extremer körperlicher Anstrengung bei amerikanischen Rekruten, die HbS-Träger waren, sind nach neueren Erkenntnissen nicht auf die Trägerschaft, sondern auf Hitzeeinwirkung zurückzuführen (13). Das Narkoserisiko bei Heterozygoten ist nicht erhöht (3) und es gibt, bis auf gehäufte Bakteriurie, keine besonderen Probleme in der Schwangerschaft bei Trägerinnen (Textkasten 1).
Mögliche Krankheitszeichen der Trägerschaft
Renale Manifestationen
Zu den bekannten und nachweislich mit der Trägerschaft zusammenhängenden Krankheitszeichen gehört die
Hyposthenurie und die schmerzlose Hämaturie, die bei HbS-Trägern gehäuft auftreten (10). Beiden Manifestationen liegt die Tatsache zugrunde, dass das Milieu der renalen Medulla relativ hypoxisch, azidotisch und hyperton ist
und so die Polymerisierung von HbS, dass heißt die Sichelzellbildung, fördert. Die Hyposthenurie macht sich klinisch nicht bemerkbar und die Inzidenz unter den HbS-Trägern ist nicht bekannt (Textkasten 2).
Eine schmerzlose Hämaturie durch Papillennekrose haben vier Prozent der HbS-Träger (21). Die Hämaturie kann spontan auftreten, aber auch provoziert werden durch körperliche Anstrengung (11). Die Therapie ist konservativ.
Milzinfarkte und Infektionen
Ähnlich wie in der renalen Medulla finden sich in der Milz-Pulpa Verhältnisse, die ein Sicheln der Erythrozyten und eine Vasookklusion begünstigen. Infarzierung der Milz bei heterozygoten HbS-Trägern ist beschrieben worden, sowohl bei Aufenthalt in Höhen > 3 000 m als auch im Flachland (9, 12, 16). Die Therapie ist symptomatisch mit Analgetika und Flüssigkeitsgabe.
Eine Studie in Jamaika hat gezeigt, dass HbS-Trägerinnen häufiger eine Bakteriurie hatten als Nichtträgerinnen (1).
Pulmonale und ophthalmologische Manifestationen
Bei hospitalisierten männlichen Heterozygoten fand sich eine geringfügige Häufung pulmonaler Embolien bei HbS-Trägern (2,2 Prozent) gegenüber 1,5 Prozent bei Hb-Normalen (10).
Es gibt Hinweise, dass HbS-Träger, die nach stumpfem Augentrauma eine Blutung in die vordere Kammer erlitten haben, ein erhöhtes Risiko aufweisen, ein Glaukom zu entwickeln (15).
Ist ein Screening für HbS-Träger sinnvoll?
In den USA (in 48 der 50 Staaten) und in England (Regionen, in denen > 15 Prozent der Bevölkerung aus „Risikoländern“ für HbS stammt) wird im Rahmen des Neugeborenenscreenings nach Hämoglobinanomalien gesucht, um bei Neugeborenen mit Sichelzellerkrankungen frühzeitig mit der Penizillinprophylaxe beginnen und die Eltern über Krankheitsmanifestationen unterrichten zu können. Es wird lebhaft diskutiert, ob man auch Eltern eines Kindes, das heterozygot ist für HbS, die Diagnose mitteilen soll (14). Argument gegen eine Information der Eltern ist, dass die Trägerschaft keine unmittelbare klinische Bedeutung für das Kind hat und dass sie, bei nicht qualifizierter Aufklärung über die Bedeutung der Trägerschaft, zu unbegründeter Angst um die Gesundheit des Kindes führen könnte. Für eine Mitteilung auch der HbS-Heterozygotie an die Eltern spricht, dass es eine für die Familie wichtige genetische Information ist. Erstens für das Kind selber, wenn auch erst später, aber auch für die Eltern, von denen ja mindestens ein Teil auch Träger sein muss.
Ausschließlich genetische Bedeutung
Aus der kritischen Betrachtung der möglichen klinischen Manifestationen der Trägerschaft für HbS und den oben erwähnten Diskussionen geht deutlich hervor, dass die Kenntnis der Trägerschaft ausschließlich genetische Bedeutung hat. In Deutschland, wo das Neugeborenenscreening Hämoglobinanomalien nicht einschließt, müssen Schwangere aus Risikoländern für klinisch relevante Hämoglobinanomalien die Zielgruppe für ein Screening sein (Afrika, Mittlerer Osten, Türkei, Griechenland, Süditalien, Asien).
Da die Trägerschaft für HbS, im Gegensatz zur ß-Thalassämie-Trägerschaft (erniedrigtes mittleres Zellvolumen [MCV]), keine Blutbildveränderungen erzeugt, sollte bei jeder Schwangeren aus den erwähnten Ländern möglichst früh in der Schwangerschaft eine Hämoglobinanalyse in einem etablierten Referenzlabor durchgeführt werden (6). Ist die Schwangere Trägerin einer relevanten ß-Globin-Mutation (HbS, Hämoglobin D [HbD]), sollte auch der Partner auf eine solche untersucht werden. Sind beide Partner Träger einer klinisch relevanten ß-Globin-Mutation (HbS, HbD, ß-Thalassämie), sollte mit den Eltern über das Risiko, ein Kind mit einer Sichelzellerkrankung zu bekommen, gesprochen und ihnen im Rahmen einer humangenetischen Beratung eine Pränataldiagnostik angeboten werden. Allen Individuen, deren Trägerschaft, auf welchem Wege auch immer, festgestellt wird, muss mitgeteilt werden, dass dieser Status nur in seltenen Fällen zu Krankheitsmanifestationen führt und die Lebenserwartung nicht verkürzt.

zZitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 2000; 97: A 2717–2719 [Heft 41]

Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das über den Sonderdruck beim Verfasser und über das Internet (www.aerzteblatt.de) erhältlich ist.

Anschrift für die Verfasser:
Dr. med. Roswitha Dickerhoff
Johanniter-Kinderklinik
Arnold-Janssen-Straße 29
53757 Sankt Augustin
E-Mail: R.Dickerhoff-@uni-bonn.de


1 Johanniter Kinderklinik (Direktor: Prof. Dr. med. Klaus von Schnakenburg), St. Augustin
2 Institut für Klinische Biochemie (Direktor: Prof. Dr. Dr. med. Frank Bidlingmaier) der Universität Bonn
3 Universitätskinderklinik (Direktor: Prof. Dr. med. Klaus-Michael Debatin), Ulm



´Tabelle
Prävalenz des Sichelgens in den Herkunftsländern der Immigranten in Deutschland
Herkunftsland Prävalenz Zahl der
(Prozent) Immigranten1
Türkei (gesamt) 2–3 2 107 426
Türkei (Südosten, Gebiet um Adana, Iskenderun) 10–20 ca. 500 000
Griechenland 3–5 363 202
Süditalien (Sizilien) 3–13 400 000
Mittlerer Osten 3–5 254 100
Nordafrika 2–3 126 798
Zentralafrika 30–40 180 000
1 Statistisches Bundesamt, Wiesbaden, 31. 12. 1997




Krankheitszeichen, die mit der Sichelzellerkrankung, aber nicht mit der Trägerschaft für HbS in ursächlichem Zusammenhang stehen
- Anämie
- Hepatosplenomegalie
- Schmerzen
- Neurologische Manifestationen
- Anästhesiekomplikationen
- Schwangerschaftskomplikationen
- Wachstumsverzögerung
- Einschränkung der Leistungsfähigkeit



Krankheitszeichen, die nachweislich mit der Trägerschaft für das HbS assoziiert sind
- Hyposthenurie (klinisch irrelevant)
- Schmerzlose Hämaturie (circa vier Prozent)
- Bakteriurie bei Trägerinnen
- Milzinfarkte (extrem selten)
- Lungenembolie (etwas häufiger als bei HbAA)
- Glaukom nach traumatischer Blutung in vordere Kammer

 1. Ashcroft MT, Desai P: Mortality and morbidity in Jamaican adults with sickle cell trait and with normal hemoglobin followed up for twelve years. Lancet 1976; 9: 784–786.
 2. Ashcroft MT, Desai P, Richardson SA, Serjeant GR: Growth, behavior and educational achievement of Jamaican children with sickle cell trait. Br Med J 1976; 5: 1371–1373.
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 6. Dickerhoff R, Kulozik AE, Kohne E: Betreuung von Schwangeren aus Risikoländern mit Sichelzellerkrankungen und Thalassämien. Geburtsh u Frauenheilk 1993; 53: 215–221.
 7. Dickerhoff R, von Rücker A, Kohne E: Sichelzellerkrankungen in Deutschland. Verlaufsbeobachtungen über 10 Jahre. Dt Ärztebl 1998; 95: A 1675–1679 [Heft 26].
 8. Gendrel D, Kombila M, Nardou M et al: Protection against Plasmodium falciparum infection in children with hemoglobin S Pediatr Inf Dis J 1991; 10: 620– 621.
 9. Gitlin SD, Thompson CB: Non-altitude-related splenic infarction in a patient with sickle cell trait. Am J Med 1989; 87: 697–698.
10. Heller P, Best WR, Nelson RB, Becktel J: Clinical implications of sickle cell trait and glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency in hospitalized black male patients. N Engl J Med 1979; 300: 1001–1005.
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12. von Känel R, Pirovino M: Milzinfarkt bei heterozygoter Sichelzellanlage (HbAS). Schweiz Med Wochenschr 1998; 128: 1614–1617.
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14. Laird L, Dezateux C, Anionwu EN: Neonatal screening for sickle cell disorders: what about the carrier infants? Br Med J 1996; 313: 407–411.
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21. Sullivan LW: The risks of sickle cell trait: Caution and common sense. N Engl J Med 1987; 317: 830–831.
22. Yang YM, Donnell C, Wilborn W et al: Splenic sequestration associated with sickle cell trait and hereditary spherocytosis. Am J Hematol 1992; 40: 110–116.

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