Anwendungsbeobachtungen: Verharren in der „Schmuddelecke“

Nach wie vor mangelt es den meisten Anwendungsbeobachtungen an wissenschaftlicher Qualität. Dabei könnten sie
ein nützliches Instrument der Arzneimittelforschung sein.

So genannte Anwendungsbeobachtungen (AWB) zur Forschung über Arzneimittel nach ihrer Zulassung werden in großem Umfang durchgeführt. In auffälligem Kontrast dazu steht jedoch, dass Stellenwert und Aussagekraft von AWB unverändert kontrovers diskutiert werden und sie ihr „Schmuddelimage“ (3) keineswegs abgelegt haben und Ergebnisse von AWB kaum publiziert sind.
Im Arzneimittelgesetz (AMG) kommt der Begriff „Anwendungsbeobachtung“ nicht vor. Er findet sich jedoch in den Arzneimittelprüfrichtlinien. Dort werden in Abschnitt 5, Nr. 1, Unterlagen aufgelistet, die als „wissenschaftliches Erkenntnismaterial“ anzusehen sind und die „eine Beurteilung der therapeutischen Wirksamkeit und Unbedenklichkeit eines Arzneimittels in der angegebenen Dosierung unter Berücksichtigung der vorgesehenen Anwendungsbedingungen ermöglichen (sollen)“. In dieser Liste sind auch Anwendungsbeobachtungen genannt, und es wird hierzu auf § 67 Abs. 6 AMG verwiesen. In diesem 1986 angefügten Absatz ist festgelegt, dass „Untersuchungen, die dazu bestimmt sind, Erkenntnisse bei der Anwendung zugelassener oder registrierter Arzneimittel zu sammeln“, den Kassenärztlichen Vereinigungen und der zuständigen Bundesoberbehörde anzuzeigen sind. Diese Formulierungen lassen den Schluss zu, dass es solche Untersuchungen gibt oder geben soll, sie lassen jedoch nicht ohne weiteres Rückschlüsse auf die juristische Einbettung zu, noch machen sie Angaben zur inhaltlichen Ausgestaltung. Auch in den Formulierungen der Arzneimittelprüfrichtlinien gibt es kein Junktim von Wirksamkeitsbeurteilung und AWB.
Recherchiert man im Online-Archiv des Deutschen Ärzteblattes in den dort verfügbaren Jahrgängen 1996 bis 1999 unter dem Suchwort „Anwendungsbeobachtung“, findet man 30 Einträge. Für ein Verfahren, das sehr viele Ärzte und Zehntausende von Patienten betrifft, ist dies eine magere Ausbeute. Schwerer wiegt, dass sich nur ein Eintrag im medizinisch-wissenschaftlichen Teil des Deutschen Ärzteblattes findet: In einem Übersichtsartikel zur Tumorschmerztherapie werden die Ergebnisse einer Anwendungsbeobachtung beiläufig erwähnt. Dagegen finden sich 20 Einträge in der Rubrik „Varia: Wirtschaft – Aus Unternehmen“ und fünf weitere unter der Rubrik „Politik“.
Für Aussagen zur Wirksamkeit ohne Wert
Bemerkenswert ist weiterhin, dass unter 22 Aussagen zu Ergebnissen von Anwendungsbeobachtungen in 15 Fällen ausschließlich Aussagen zur Wirksamkeit präsentiert wurden. In vier Fällen waren Sicherheitsaspekte vorrangig, in zwei Fällen wurde auf ergänzende Informationen zu früheren klinischen Studien (bei Schwangeren und Kindern) hingewiesen, und nur bei einer AWB wird über Einsichten in das Verordnungsverhalten der Ärzte berichtet.
Diese – zugegeben oberflächlichen – Einsichten stehen in Einklang mit sorgfältigeren Analysen von Hasford et al. (2), die ebenfalls gravierende Mängel aufdeckten. Die Probleme sind folgende:
- AWB sind primär Marketingmaßnahmen. Sie werden dazu benutzt, Arzneimittel bekannt zu machen und Verschreibungsgewohnheiten zu verändern. Dies ist kein Vorwurf, sondern eine Statusbeschreibung, wie sie auch Vertreter der Pharmaindustrie formulieren.
- Für die Beantwortung medizinischer Fragen sind AWB in der Mehrzahl von ungenügender methodischer Qualität. Wenige Ausnahmen belegen jedoch, dass relevante Fragen zur Arzneimittelversorgung mit diesem Instrument methodisch befriedigend beantwortet werden können.
- Die methodische Qualität ist besonders unzureichend für den am häufigsten erhobenen Anspruch von Wirksamkeitsbehauptungen. Selbst wenn man in Ausnahmesituationen vom Goldstandard der randomisierten Studie abgehen muss, stellen AWB keineswegs die nächstbeste Lösung dar. Sie sind in ihrer teilweise mehr an Umfragen erinnernden Ausgestaltung für Wirksamkeitsaussagen ohne Wert.
- Ergebnisse von AWB sind der (wissenschaftlichen) Öffentlichkeit nicht zugänglich, was auch unter dem Aspekt der Mitfinanzierung durch die Krankenkassen und damit der Solidargemeinschaft nicht tolerabel ist. Das Argument, AWB hätten in der wissenschaftlichen Literatur kein angemessenes Forum, weist weniger auf die Notwendigkeit zusätzlicher Publikationsorgane hin als vielmehr auf die mangelnde Qualität und fehlende inhaltliche Relevanz der meisten AWB.
Ende 1998 wurden im Bundesanzeiger Empfehlungen zur Planung und Durchführung von Anwendungsbeobachtungen veröffentlicht (1). Als Ergebnis eines längeren Diskussionsprozesses unter Mitwirkung von biometrischen Sachverständigen der Deutschen Gesellschaft für Medizinische Informatik, Biometrie und Epidemiologie stellen diese Empfehlungen den Versuch dar, Mängel zu beseitigen. Wichtigste Aspekte sind:
- AWB werden als wissenschaftliche Studien definiert, deren Konzeption sich an epidemiologischen Kohortenstudien orientieren soll. Der Begriff „Studie“ betont, dass AWB konkrete Zielsetzungen mit einer geeigneten Methodik erfolgversprechend angehen müssen.
- Mögliche Ziele von AWB sind,
a) Fragen der Arzneimittelutilisation
b) Fragen der Arzneimittelsicherheit
c) Fragen der Wirksamkeit zu beantworten. Die Abfolge von a) nach c) soll als Hierarchisierung verstanden werden, weil Anwendungsmodalitäten wenig erforscht, sehr relevant und durch AWB gut erfassbar sind, während sie für Wirksamkeitsaussagen relativ ungeeignet sind. Die gegenwärtige Praxis steht hierzu in krassem Gegensatz.
- Die für AWB geforderte „Nichtintervention“ wurde präzisiert und von der Zielsetzung abhängig gemacht. Für Fragen der Arzneimittelutilisation ist ein weitestgehendes Nichteingreifen notwendig; hier wird man auch auf Registerdaten zurückgreifen wollen. Für Fragen der Arzneimittelsicherheit sind Interventionen im Sinne strukturierter Dokumentation und Nachfragen notwendig; Fragen zur Wirksamkeit sind nicht ohne weitergehende Interventionen zu beantworten.
- Für AWB muss ein Studienplan vorliegen, der Details zur Planung, Durchführung und Auswertung der Studie enthält.
- Wie bei anderen wissenschaftlichen Studien müssen qualitätssichernde Maßnahmen die Vollständigkeit und Validität der Daten sicherstellen.
- Bei der Auswahl der Ärzte und Patienten und des therapeutischen Vorgehens muss sichergestellt werden, dass die Ergebnisse der AWB die routinemäßige Anwendung von Arzneimitteln abbilden.
- Arzneimittel dürfen nicht zu dem Zweck verschrieben werden, einen Patienten in eine laufende AWB einzuschließen.
- Das Honorar für eine Beteiligung an AWB soll sich am tatsächlichen Mehraufwand orientieren – typischerweise dem für die Dokumentation.
- Obwohl in den Empfehlungen nicht enthalten, sollten die Ergebnisse publiziert werden.
Diese Details der Empfehlungen entsprechen im Wesentlichen den Europäischen Pharmacovigilance Guidelines (5), die in Abschnitt 5 so genannte „Post-authorization safety studies“ beschreiben. Die Einschränkung auf „safety“ verdeutlicht, dass die EU-Empfehlung andere Aspekte deutscher Anwendungsbeobachtungen nicht berührt. In einigen Punkten geht sie über die deutschen Empfehlungen hinaus: Ausdrücklich werden vergleichende Studien verlangt. Für bestimmte Fragestellungen werden randomisierte klinische Studien favorisiert. Solche Studien sind aus den deutschen Empfehlungen zu Anwendungsbeobachtungen ausdrücklich ausgeschlossen. Auch die Beratung durch Ethikkommissionen wird in der europäischen Guideline strenger gesehen als in den deutschen Empfehlungen.
„Post-authorization studies“, also Studien, bei denen der Sicherheitsaspekt nicht im Vordergrund steht, erwähnt die europäische Guideline zwar, ihre Ausgestaltung wird aber nicht näher ausgeführt.
Die Empfehlungen zu Anwendungsbeobachtungen sanktionieren zwar deren „Zweckdienlichkeit, nicht aber die Zulässigkeit“ (4). Nimmt man den Anspruch ernst, dass AWB wissenschaftliche Forschung sind, und berücksichtigt weiter, dass schlechte Forschung unethisch ist, so lässt sich hieraus auch eine Aussage über die Zulässigkeit ableiten. Soweit Ärzte Wert darauf legen, sich und ihre Patienten in Untersuchungen einzubringen, in denen valide Erkenntnisse gewonnen werden sollen, die ihren eigenen Entscheidungen und ihren Patienten zugute kommen, sind sie gut beraten, alle ihnen angetragenen AWB anhand der publizierten Empfehlungen zu prüfen. Voraussetzung dafür ist, dass sie sich den Studienplan vorlegen lassen, um sich ein Bild von Zielsetzung und Sinnhaftigkeit machen zu können. Zurückhaltung ist geboten bei AWB, die auf Wirksamkeitsaussagen zielen, da diese in aller Regel problembehaftet sind.
Erfahrungen mit den Auswirkungen der Empfehlungen stehen noch aus. Als Instrument sind AWB wertvoll, zumal sie die Möglichkeit bieten, solidarisch finanziert zu wichtigen Erkenntnissen in der Arzneimittelversorgung zu kommen. Diese Möglichkeit wird jedoch, was die bislang gewonnenen Erkenntnisse betrifft, nur spärlich genutzt. Wenn es gelingt, auf der Basis der Empfehlungen die Qualität von AWB zu verbessern – es gibt Anzeichen dafür – und durch valide Ergebnisse zu vermitteln, dass mit ihrer Hilfe wichtige Fragen im Gesundheitswesen beantwortet werden können, und wenn Ärzte häufiger die Beteiligung an als AWB verkleideten Werbemaßnahmen zurückweisen, können Anwendungsbeobachtungen zu einem nützlichen Instrument der Arzneimittelforschung nach der Zulassung werden. Nur so könnte dem Naserümpfen ein Ende bereitet werden.

Literatur
1. Empfehlungen zur Planung und Durchführung von Anwendungsbeobachtungen. Bundesanzeiger 1998; 229: 16884.
2. Hasford J, Lamprecht T: Company observational post-marketing studies: drug risk assessment and drug research in special populations – a study-based analysis. Eur J Clin Pharmacol 1998; 53: 369–371.
3. Korzilius H: Anwendungsbeobachtungen – Weg vom Schmuddel-Image. Dt Ärztebl 1997; 94: A-2965.
4. de Mey C: Sinn und Unsinn von Anwendungsbeobachtungen. Med Klin 2000; 95: 56–62.
5. Notice to Marketing Authorization Holders – Pharmacovigilance Guidelines. CPMP/PhVWO/108/99 corr. 28. 1. 1999.

Prof. Dr. med. Jürgen Windeler
Medizinischer Dienst der Spitzenverbände
der Krankenkassen e.V.
Fachbereich Evidenz-basierte Medizin
Lützowstraße 53, 45141 Essen
E-Mail: [e-mail]


Ärzte sollten Arzneimittel nicht zu dem Zweck verschreiben, um Patienten in eine laufende AWB einzuschließen.