ArchivDeutsches Ärzteblatt42/2000Wann ist eine Studie gut?

POLITIK

Wann ist eine Studie gut?

Dtsch Arztebl 2000; 97(42): A-2764 / B-2372 / C-2204

Koch, Klaus

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LNSLNS Auf diese Nachricht hatte man in Holland gewartet. 1998 scheint das nationale Brustkrebs-Screening-Programm erstmals die vorhergesagte Auswirkung auf die Sterblichkeit an Brustkrebs erreicht zu haben. Als das Mammographie-Programm 1990 startete, war als Ziel vorgegeben, bis 2003 die nationale Brustkrebs-Sterblichkeit um 16 Prozent zu senken. „1998 hat sich die Mortalität erstmals signifikant vermindert“, sagt Jan Hendriks, der leitende Radiologe des Programms.
Doch absolut sicher, dass der Rückgang wirklich dem Screening zuzuschreiben ist, kann auch Hendriks nicht sein. Das liegt an der Wahl der Vergleichsgruppen. Den Einfluss des Screenings auf die Sterblichkeit an Brustkrebs versucht man in Holland anhand der Frauen unter 50 Jahren abzuschätzen, denen das Screening nicht angeboten wird. In dieser Altersgruppe ist die Rate der Brustkrebsopfer in den letzten Jahren etwa konstant geblieben – hingegen in den Altersgruppen, denen Mammographie angeboten wird, um zwölf bis 20 Prozent gesunken. „Daran scheint das Screening-Programm einen Anteil zu haben“, glaubt Hendriks. Ähnliche Interpretationen liefert auch das britische Screening-Programm (BMJ 2000; 321: 665). Hendriks räumt jedoch ein, dass die Wahl der Vergleichsgruppe die Schlussfolgerung schwächt: „Wir können nicht genau sagen, wie stark andere Faktoren, wie etwa verbesserte Therapien, die unterschiedliche Entwicklung der Sterblichkeit in den Altersgruppen beeinflusst haben.“
Dennoch werden die Analysen aus Holland und England auch für die Befürworter eines deutschen Screening-Programms ermutigend gewesen sein. Denn für sie hatte das Jahr mit heftigem Gegenwind begonnen. Im Januar hatte Lancet (2000; 355: 129) eine Arbeit von Peter Götzsche und Ole Olsen vom Nordic-Cochrane-Center in Kopenhagen abgedruckt: Die Dänen hatten jene acht Studien unter die Lupe genommen, auf die sich die Hoffnung stützt, dass die Mammographie zumindest einer von 1 000 Frauen das Leben rettet.
Bei sechs der acht Studien hatten sie aber Indizien gefunden, dass die Studien den Nutzen der Mammographie möglicherweise überschätzen. Und in den beiden Studien, die nach den Kriterien der Dänen verlässlich sind, hatte das Mammographie-Screening keinen Vorteil ergeben. Die neuen Zweifel am Sinn der Mammographie hatten damals ein breites Medienecho ausgelöst; auch das WDR-Fernsehmagazin Monitor hatte die Thematik erneut aufgegriffen.
Allerdings hat die Berichterstattung bei Mammographie-Befürwortern heftige Kritik provoziert. Lancet selbst hat auf sechs Seiten Leserbriefe abgedruckt, die den Dänen ihrerseits Fehler vorwerfen (2000; 355: 747). Das Zentralinstitut (ZI) der Kassenärzte hat eine elfseitige Stellungnahme zu dem Papier erstellt. Deren Kurzfassung (siehe auch www.g-k-v.com) schildert Dr. Lawrence von Karsa, Leiter der Mammographie-Screening-Planungsstelle des ZI: „Die Analyse der Dänen kann man ignorieren.“ Doch das scheint noch nicht das letzte Wort zu sein.
Derzeit arbeiten Götzsche und Olson an einer neuen, ausführlicheren Kritik der Mammographie-Studien. Ihre Schlussfolgerungen wollen sie in den nächsten Monaten als „Cochrane-Review“ veröffentlichen – was bedeutet, dass sie sich einer strengen Begutachtung der Cochrane-Collaboration unterwerfen müssen. Und falls die als seriös anerkannte Organisation der neuen Analyse der Dänen ihr Gütesiegel gibt, wird sich die Kritik nicht einfach abtun lassen.
Kaum beachtet wird in Deutschland auch das Argument, dass man 20 Jahre alte Mammographie-Studien nicht ohne weiteres auf die heutige Zeit übertragen kann. Der Grund dafür ist die Zunahme der Hormonersatztherapie (HRT) bei Frauen in und nach den Wechseljahren. „Es gibt starke Hinweise darauf, dass bei Frauen unter Hormonersatztherapie die Mammographie an Schärfe verliert“, sagt Hendriks: „Das halte ich für ein unterschätztes Problem.“ In den Mammographie-Studien der 70er-Jahre haben etwa neun Prozent der Frauen Hormone genommen, heute sind es in den Industrieländern 30 bis 50 Prozent der Frauen im Alter zwischen 50 und 60 Jahren.
Eine Reihe von Studien zeigt aber, dass die HRT die Güte von Mammographie-Programmen verschlechtern kann. Bei manchen Frauen nimmt unter Hormongabe die Dichte des Brustgewebes zu, sodass die Auswertung der Röntgenbilder schwieriger ist – und die Rate der Fehlbefunde ansteigen könnte. Möglich ist zudem auch, dass unter HRT Mammakarzinome schneller wachsen, sodass mehr Tumoren nicht beim Screening, sondern zwischen zwei Einladungen entdeckt werden. Diese Einflüsse müssen zwar nicht unbedingt schlechtere Heilungsraten für Frauen unter HRT bedeuten, aber sie würden die Trefferrate (Sensitivität und Spezifität) der Mammographie verringern.
Alle zwei Jahre schriftliche Einladung zur Mammographie
Eine Analyse des australischen Mammographie-Programms bestätigt, dass das keineswegs nur theoretische Überlegungen sind (Lancet 2000; 355: 270). In Australien können Frauen ab 40 Jahren am Mammographie-Screening teilnehmen, Frauen zwischen 50 und 69 erhalten alle zwei Jahre eine schriftliche Einladung. Die Gruppe um Anne Kavanagh und Graham Giles von der La Trobe University in Melbourne hat die Befunde von knapp 104 000 Frauen analysiert, die 1994 ihre erste Screening-Mammographie hatten.
Dabei haben sie die Resultate getrennt nach Frauen mit und ohne HRT ausgewertet. Bei den 27 Prozent der Frauen unter HRT schnitt die Mammographie deutlich schlechter ab: Bei ihnen kamen auf jeden richtigen Befund 13 falsch-positive Mammographien; bei Frauen ohne Hormongabe lag die Rate nur bei neun zu eins. Auch die Zahl der Tumoren, die das Screening „übersehen“ hatte, lag deutlich höher: Bei Frauen unter HRT wurde jeder dritte Tumor (35 Prozent) nicht durch das Screening, sondern zwischen zwei Mammographierunden entdeckt, bei Frauen ohne HRT lag diese Rate bei 22 Prozent.
Kavanagh vermutet, dass die Zunahme der Hormontherapie erklärt, warum die Rate der Intervalltumoren in Australien deutlich höher liegt als in den älteren schwedischen Studien – in denen waren nur 13 Prozent der Tumoren beim Screening übersehen worden. Die Autoren können nicht ausschließen, dass Frauen unter HRT sich noch durch andere Faktoren von Frauen ohne HRT unterscheiden. Dennoch ist ihre Schlussfolgerung beunruhigend: In Ländern, in denen die Hormongabe weit verbreitet ist, könnte „sie das Potenzial bevölkerungsweiter Screening-Programme untergraben, die Sterblichkeit durch Brustkrebs zu verringern“. Für Hendriks ist diese Analyse ein weiteres Argument, dass Mammographie-Screening nur dann zu verantworten ist, wenn es strengen Qualitätskriterien genügt.
Die Diskussion um Qualität kennt auch Anthony Miller vom Deutschen Krebsforschungszentrum in Heidelberg zur Genüge. Denn es wird immer wieder gegen die von ihm geleitete „Canadian National Breast Screening Study-2“ verwendet, deren jüngste Auswertung im Journal des National Cancer Institute veröffentlicht ist (2000; 92: 1490). Die randomisierte Studie ist die weltweit einzige, die die Mammographie gegen regelmäßige Tastuntersuchungen verglichen hat. „Und in dem Vergleich erwies sich die Mammographie als nicht überlegen“, sagt Miller.
Das kanadische Projekt hatte 1980 begonnen: Bis 1985 hatten die Forscher 39 400 Frauen zwei Früherkennungsstrategien zugelost. Die eine Gruppe erhielt einmal jährlich eine Mammographie, die andere stattdessen eine intensive Tastuntersuchung durch den Arzt. Zusätzlich wurden alle Frauen im Selbstabtasten der Brust unterrichtet. Dann haben die Forscher verfolgt, wie es den Probandinnen in den folgenden elf bis 16 Jahren ergangen ist.
Das Ergebnis: Bis Mitte 1996 waren von den etwa 19 694 Frauen, die nur an den Tastuntersuchungen teilgenommen hatten, 105 an einem Mammakarzinom gestorben; von den 19 711 Probandinnen, die zusätzlich eine Mammographie erhalten hatten, waren es 107. Die Schlussfolgerung: „In der Altersgruppe der Frauen zwischen 50 und 59 hat eine jährliche Mammographie zusätzlich zur Tastuntersuchung keinen Einfluss auf die Brustkrebssterblichkeit.“ Zwar waren durch die Mammographie entdeckte Tumoren kleiner, doch der Zeitgewinn schlug sich nicht in besseren Überlebensraten nieder.
Selbstuntersuchung oder Screening?
Allerdings herrscht Streit, was die Erklärung angeht: Während Miller weitere Studien für sinnvoll hält, ob Tastuntersuchungen eine Alternative zum Mammographie-Screening sein könnten, werfen Kritiker seiner Studie Qualitätsmängel vor. Miller bestreitet das: Die Kritik beruhe vor allem darauf, dass anfangs neben kranio-kaudalen auch medio-laterale Mammographien genommen wurden, „aber erst 1985 haben wir die Oblique-Technik zum Standard gemacht“. Gutachter hätten dann 1989 die älteren Filme generell als „unbefriedigend“ eingestuft. Dass der Wechsel der Technik jetzt als Argument gegen die Studie verwendet werde, sei Messen mit zweierlei Standards, sagt Miller: Denn
in der 1977 begonnenen schwedischen „Two-County“-Studie sei nur die Oblique-Technik eingesetzt worden. Gerade auf dieser 1977 begonnenen Studie ruhen die heutigen Hoffnungen auf dem Nutzen des Mammographie-Screenings. In der Studie wurde allerdings nicht Röntgen-Screening gegen Tastuntersuchung verglichen, sondern gegen Nichtstun. Das ist das Problem des Streits um die Brustkrebsfrüherkennung. Für jedes Ergebnis gibt es zumindest zwei mögliche Erklärungen.
Klaus Koch
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