ArchivDeutsches Ärzteblatt33/1996Bekanntmachungen: Arznei­mittel­kommission der deutschen Ärzteschaft Fixe Kombination Chinidin/Verapamil (Cordichin®) Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Abwehr von Arzneimittelrisiken, Stufe II

BEKANNTGABEN DER HERAUSGEBER: Bundes­ärzte­kammer

Bekanntmachungen: Arznei­mittel­kommission der deutschen Ärzteschaft Fixe Kombination Chinidin/Verapamil (Cordichin®) Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Abwehr von Arzneimittelrisiken, Stufe II

Dtsch Arztebl 1996; 93(33): A-2106 / B-1786 / C-1681

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LNSLNS Das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) hat mit Bescheid*) vom 21. 6. 1996 angeordnet, daß die Zulassung für das o. g. Arzneimittel mit Wirkung vom 1. 9. 1996 wie folgt geändert wird:


1. Änderung der Zulassung


1.1 Die Anwendungsgebiete sind wie folgt zu beschränken:
"Zur Kardioversion von Vorhofflimmern und -flattern, wenn eine Elektrokonversion nicht anwendbar ist.
Zur Rezidivprophylaxe von chronischem Vorhofflimmern nach erfolgreicher Konversion mittels Cordichin bei Patienten, bei denen die Wiederherstellung des Sinusrhythmus zu einer Besserung schwerwiegender Symptome geführt hat."


1.2 Der Abschnitt "Gegenanzeigen" der Gebrauchs- und der Fachinformation ist durch folgende Begriffe zu ergänzen:
"– Hypokaliämie
– Hypomagnesiämie
– Vorhofthromben (frei flottierend bzw. nicht ausreichend organisiert)
– Instabile Angina pectoris
– Herzklappenfehler rheumatischer Genese
– Operationsbedürftige Vitien
– Zustand nach kardiochirurgischem Eingriff innerhalb der letzten 3 Monate"
Die bisher unter dem Abschnitt "Vorsicht ist geboten bei" aufgeführten Begriffe
"Vorhof-Flimmern bei Präexcitationssyndrom" und "ldiopathisches QT-Syndrom"
sind um "iatrogenes QT-Syndrom" zu ergänzen und in den Abschnitt "Gegenanzeigen" aufzunehmen.
1.3 Der Abschnitt "Nebenwirkungen" der Gebrauchs- und der Fachinformation ist wie folgt zu ergänzen:
"Unter Cordichin kommt es zu einer individuell unterschiedlich ausgeprägten Verlängerung der QT-Zeit; damit eng verbunden ist das Risiko der Auslösung von Torsade de pointes-Tachyarrhythmien und Kammerflimmern."


1.4 Der Abschnitt "Dosierung" der Gebrauchs- und der Fachinformation ist wie folgt zu ergänzen:


"Anwendung zur Kardioversion:
Eine Erhöhung der Tagesdosis über 3 x 1 Filmtablette hinaus sollte jeweils erst nach Einstellung entsprechender Steady state-Konzentrationen von Chinidin und Verapamil, d. h. in Abständen von drei Tagen, um jeweils eine Filmtablette erfolgen. Die maximale Tagesdosis beträgt 3 x 2 Filmtabletten Cordichin.
Nach Einstellung des Sinusrhythmus ist die Behandlung mit Cordichin zu beenden oder, bei gegebener Notwendigkeit zur Rezidivprophylaxe, die Dosierung zu reduzieren (s. u.).
Bei nicht erfolgter Konversion nach maximal drei Behandlungstagen mit der höchsten Dosierung ist die Cordichin-Behandlung zu beenden.


Anwendung zur Rezidivprophylaxe:
Zur Rezidivprophylaxe nach erfolgter Kardioversion sollte eine Tagesdosis von 2 x 1 Filmtablette in der Regel nicht überschritten werden."
In der Fachinformation ist dieser Satz zu ergänzen durch:
" . . ., auch wenn für diese Dosierung der Wirksamkeitsnachweis durch validierte klinische Studien noch aussteht."


1.5 Der Abschnitt "Art und Dauer der Anwendung" der Fachinformation ist wie folgt zu ergänzen:
"– Eine Kardioversion mit Cordichin darf nur stationär unter kontinuierlicher Monitorüberwachung durchgeführt werden. Die Monitorüberwachung ist mindestens 24 Stunden nach Einstellung in den Sinusrhythmus bzw. – bei Abbruch der Anwendung von Cordichin – bis zum Unterschreiten der QTC-Zeit von 0,420 durchzuführen.
– Eine Kardioversion mit Cordichin darf nur durchgeführt werden, wenn der Serum-Kalium-Wert nicht unter 4,5 mval/l liegt.
– Vor der medikamentösen Kardioversion sollte der QTC- Wert (gemittelt über 10 RR-lntervalle) unter 0,420 liegen.
– Zur Kontrolle der klinischen Wirksamkeit in der Indikation Rezidivprophylaxe sowie zur frühzeitigen Erkennung proarrhythmischer Nebenwirkungen sind in regelmäßigen Abständen Kontrolluntersuchungen (12Kanal-EKG, Langzeit-EKG, ggf. Belastungs-EKG) durch einen Kardiologen bzw. kardiologisch erfahrenen Arzt durchzuführen.
– Die Anwendung von Cordichin muß sofort abgebrochen werden, wenn eines der folgenden Ereignisse auftritt: Symptomatische Hypotonie, Bradykardie, Torsade de pointes-Tachykardie, ventrikuläre Tachykardie (Salve > 10 Schläge), QTC > 0,550, Anstieg des QTC-Wertes um mehr als 30 Prozent gegenüber dem Ausgangswert.
– Weiterhin ist insbesondere auf morphologische Veränderungen des ST-T-Komplexes und auf das Neuauftreten von U-Wellen bzw. eines T-Wellen-Alternans zu achten; ggf. ist die Medikation abzusetzen."


1.6 Die vorgenannten Änderungen der Fachinformation sind den Fachkreisen rechtzeitig zum angeordneten Umstellungstermin in Form eines "Rote-Hand-Briefes" zugänglich zu machen.


2. Durchführung klinischer Studien
Zur Ermöglichung einer fundierten Abschätzung der Nutzen-Risiko-Relation einer Cordichin-Anwendung zur Kardioversion und zur Prophylaxe eines Vorhofflimmer- oder Flatterrezidivs sind geeignete Untersuchungen, auch im Vergleich zu pharmakotherapeutischen Alternativen, durchzuführen, und zwar


2.1 Kontrollierte klinische Studien
Kontrollierte klinische Studien mit Cordichin im Vergleich zu Chinidin in Kombination mit einem Digitalisglykosid sowie im Vergleich mit anderen relevanten Antiarrhythmika.
Dabei sind Daten zu Konversionsraten, Rezidivquoten, Häufigkeiten von proarrhythmischen und anderen unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) und eventuelle Todesfälle eingehend zu diskutieren (Anzahl und Ursachen – auch vergleichend).


2.2 Epidemiologische Studien
Kohorten- oder prospektive Fall-Kontroll-Studien unter den im vorliegenden Bescheid festgelegten Anwendungsbedingungen.
Dabei sind Daten zu absoluten bzw. relativen Häufigkeiten von proarrhythmischen und anderen UAW sowie zur Mortalität zu erheben.


2.3 Die Prüf- bzw. Beobachtungspläne sind dem BfArM bis zum 1. 9. 1996 vorzulegen und mit diesem abzustimmen. Als Abschlußtermin sind für die Studien zu 2.1 Ende 1998 und für die Studien zu 2.2 Ende 1999 vorzusehen.
Bis zum Abschluß jeder Studie ist dem BfArM halbjährlich ein Bericht über deren Stand vorzulegen, aus dem die Anzahl der eingeschlossenen Patienten, die Zahl der Therapieabbrüche mit Angabe der Gründe, alle beobachteten schwerwiegenden kardiovaskulären UAW sowie alle Todesfälle mit kardialer und extrakardialer Kausalität ersichtlich sind.


3. Die Anordnungen zu 1. sind befristet bis zum Ende 1999.
Die Anordnung ist auf der Basis der vorliegenden wissenschaftlichen Erkenntnisse sowie nach Auswertung der seitens des pharmazeutischen Unternehmers vorgelegten Stellungnahmen erforderlich, weil der begründete Verdacht besteht, daß, sofern die o. g. Maßnahmen nicht durchgeführt werden, die mit der Anwendung von Cordichin verbundenen schädlichen Wirkungen über ein nach den Erkenntnissen der medizinischen Wissenschaft vertretbares Maß hinausgehen.
Nach Auffassung des BfArM sind die im Rahmen des Stufenplanverfahrens zu Antiarrhythmika der Klassen I und III im Bescheid des BGA vom 5. 7. 1993 angeordneten Texte nicht ausreichend, um dem mit der Anwendung von Cordichin verbundenen Proarrhythmie-Risiko wirksam genug zu begegnen.
Im Rahmen des Stufenplanverfahrens konnten vom pharmazeutischen Unternehmer mehrere der im Anhörungsschreiben genannten Fälle von schwerwiegenden kardialen mit Cordichin in Zusammenhang gebrachten unerwünschten Ereignissen als nicht ausreichend beurteilbar oder als mögliche Folge eines nicht bestimmungsgemäßen Gebrauches von Cordichin bzw. eines anderen Risikofaktors dargestellt werden; insgesamt wurde jedoch der begründete Verdacht nicht ausgeräumt, daß das Nutzen-RisikoVerhältnis für Cordichin unter den bisherigen Anwendungsbedingungen ungünstig ist, auch im Vergleich zu therapeutischen Alternativen. Bislang konnte nicht gezeigt werden, daß sich in der Anwendungsrealität das dem Cordichin zugrundeliegende und zunächst nachvollziehbare Konzept als günstig erwiesen hat, dem Chinidin jederzeit einen Stoff fest beizufügen, der aufgrund seiner überleitungsverzögernden Wirkung proarrhythmische UAW des Klasse Ia-Antiarrhythmikums vermindert und dessen antifibrillatorische Wirksamkeit möglicherweise noch vermehrt. Vielmehr sprechen die bisherigen Risikodaten überwiegend immer noch dafür, daß das Prinzip nicht hätte durchbrochen werden sollen, Wirkstoffe mit geringer therapeutischer Breite und zumindest teilweise gleichgerichteten UAW sowie pharmakokinetischen Interaktionen nicht fix miteinander zu kombinieren.
Dennoch wurde auf den im Rahmen des Stufenplanverfahrens im Anhörungsschreiben angekündigten Widerruf der Zulassung vorerst verzichtet, weil wahrscheinlich ist, daß mit den angeordneten Maßnahmen zur Einschränkung der Anwendungsgebiete, Erweiterung der Gegenanzeigen, Neuformulierung der Dosierung sowie Festlegung der Anwendungs- und Überwachungsbedingungen das mit der Verwendung von Cordichin einhergehende Risiko ausreichend vermindert werden kann.
Außerdem soll durch die Anordnung der Untersuchungen dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit gegeben werden, unter festgelegten hinreichend sicheren Bedingungen möglicherweise doch noch ein günstiges Nutzen-Risiko-Verhältnis für das Konzept der fixen Kombination Cordichin zu bestätigen.
Die angeordneten Maßnahmen werden aus folgenden Gründen für erforderlich gehalten:


1. Indikationseinschränkung
In der Behandlung des permanenten Vorhofflimmerns können grundsätzlich zwei therapeutische Konzepte verfolgt werden:
– Akzeptanz der Rhythmusstörung und Kontrolle der Kammerfrequenz
oder
– Wiederherstellung und Erhaltung des Sinusrhythmus.
Da bisher keine vergleichenden Untersuchungen zu beiden Strategien oder ein generell geltendes differentialtherapeutisches Konzept zum Einsatz der medikamentösen oder Elektrokonversion vorliegen und insbesondere die Möglichkeit, einen einmal eingestellten Sinusrhythmus aufrechtzuerhalten, begrenzt ist, ist eine individuelle Nutzen-Risiko-Abschätzung zu treffen.


1.1 Kardioversion
Die für Cordichin in der Indikation Kardioversion vorgenommene Einschränkung auf Patienten, bei denen eine Elektrokonversion nicht anwendbar ist, wird wie folgt begründet:
Die hohe Erfolgsquote der elektrischen Kardioversion ist gut dokumentiert; die externe Kardioversion führt bei Anwendung korrekter Technik in über 90 Prozent der Fälle zum Sinusrhythmus. Die interne Elektrokardioversion ist nach Arbeiten von Levy der externen sogar noch überlegen. Über Nebenwirkungen bzw. Zwischenfälle wurde nicht berichtet. Mit Cordichin bzw. mit anderen ebenfalls repolarisationsverlängernden Antiarrhythmika kann eine medikamentöse Kardioversion Literaturangaben sowie den vorgelegten Untersuchungen zufolge lediglich bei 50 bis 70 Prozent der Patienten erzielt werden. Eine Pharmakotherapie zur Wiederherstellung des Sinusrhythmus ist jedoch mit einem u. U. erheblichen Risiko proarrhythmischer UAW belastet und kann mit einer erhöhten Mortalität einhergehen. Daher ist nach derzeitigem Erkenntnisstand die elektrische Kardioversion als Mittel der Wahl einzustufen.
Lediglich in den wenigen Fällen, in denen eine Wiederherstellung des Sinusrhythmus zwar indiziert, eine Elektrokonversion aber nicht anwendbar ist (insbesondere, wenn der Patient sie nachhaltig ablehnt), kann eine medikamentöse Konversion vertretbar sein.


1.2 Rezidivprophylaxe
Die medikamentöse Langzeitbehandlung zur Rezidivprophylaxe ist bei paroxysmalem ebenso wie bei chronischem Vorhofflimmern mit einer hohen Rezidivrate bei zugleich fortbestehendem Proarrhythmie-Risiko durch das Antiarrhythmikum belastet.
Eine Indikation zur Rezidivprophylaxe des Vorhofflimmerns mit Antiarrhythmika ist daher nur bei erheblich symptomatischen Patienten zu stellen.
Die Indikationsformulierung zur Rezidivprophylaxe mit Cordichin berücksichtigt diesen Erkenntnisstand entsprechend und wird folgendermaßen begründet:
Der Nutzen einer medikamentösen antiarrhythmischen Sekundärprophylaxe nach erfolgreicher Kardioversion ist insgesamt umstritten. Eine antiarrhythmische Therapie sollte nicht in jedem Falle durchgeführt werden, da die routinemäßige Prophylaxe für viele Patienten das Risiko einer proarrhythmischen Wirkung von Antiarrhythmika beinhaltet, dem nicht unbedingt ein entsprechender Nutzen gegenübersteht, zumal 45 bzw. 24 Prozent der Patienten drei bzw. zwölf Monate auch ohne antiarrhythmische Therapie nach Kardioversion im Sinusrhythmus bleiben. Bei allen Patienten ist vor und besonders nach erfolgreicher elektrischer Kardioversion sorgfältig zu prüfen, ob die Wiederherstellung des Sinusrhythmus zu einer Besserung der Symptome aufgrund einer hämodynamischen Verbesserung führen kann.
Insgesamt belegen die Daten für die medikamentöse Rezidivprophylaxe bei Patienten mit paroxysmalem Vorhofflimmern zwar eine Reduktion der Arrhythmieereignisse bzw. eine Verlängerung der arrhythmiefreien Intervalle, nur in wenigen Fällen kann jedoch im Langzeitverlauf eine vollständige Rezidivfreiheit erreicht werden, und dieses nur unter einer u. U. erheblichen Gefährdung aufgrund des jeweiligen proarrhythmischen Potentials.


2. Dosierung
Die Verlängerung der Mindestintervalle zwischen den einzelnen Dosissteigerungen von 2 auf 3 Tage entspricht der erforderlichen Zeit bis zur Einstellung der jeweiligen Steady state-Konzentrationen.


3. Stationäres Monitoring
Antiarrhythmika-assoziierte ventrikuläre Tachykardien treten häufig nach Therapieeinleitung und schneller Aufsättigung auf. Die Einleitung einer Antiarrhythmika-Therapie muß daher unter stationären Bedingungen und Monitorkontrolle erfolgen.
Bei Patienten mit Vorhofflimmern treten Torsade de pointes unter Antiar-rhythmika oft innerhalb der ersten Stunden nach Konversion bzw. bei junktionalem Ersatzrhythmus auf.
Auch wird berichtet, daß Torsade de pointes praktisch grundsätzlich nach Konversion in den Sinusrhythmus auftreten und nicht während des noch bestehenden Vorhofflatterns.
Chinidin-induzierte Torsade de pointes sind nicht von hohen Antiarrhythmika-Konzentrationen abhängig; sie werden auch bei niedrigen bzw. normalen Chinidin-Konzentrationen beobachtet.
Die Analyse der Zeitpunkte des Auftretens proarrhythmischer UAW unter Cordichin in den Daten der Spontanerfassung des BfArM bestätigt dies. Entsprechend ist nicht nur eine – bereits in vielen früheren Arbeiten zu Chinidin geforderte – Kardioversion unter stationären Bedingungen, sondern auch ein permanentes Monitoring des Patienten unter Einschluß der ersten Stunden nach Konversion zu gewährleisten.
Die vom pharmazeutischen Unternehmer vorgeschlagene Dauer der Monitorüberwachung (4 Std. nach Applikation bzw. 24 Std. bei QT > 55 sec) muß unter Berücksichtigung der von ihm eingereichten Befunde von DE MEY zum Zeitverlauf der Pharmakokinetik von Chinidin und Verapamil mit einer Einstellung der individuellen Steady state-Konzentration zwischen dem 3. und 5. Einnahmetag und den mit dem Konzentrationsverlauf korrelierenden QTC-Zeiten als unzureichend betrachtet werden. Nach Befunden anderer Untersucher (Roden, Thompson) treten proarrhythmische Wirkungen von Chinidin bereits bei subtherapeutischen Serumkonzentrationen auf, und ihre Häufigkeit nimmt mit ansteigender Konzentration zu. Eine ausschließlich auf 4 Stunden nach Dosiserhöhung begrenzte Monitorüberwachung ist somit zur Risikoerkennung und -verminderung unzureichend. Dies belegen auch die Daten zu Proarrhythmien in der abgebrochenen AFIT-Studie. Angemessen erscheint eine Überwachung über mehrere ChinidinHalbwertszeiten.
Zur Überwachung der QT-Dauer sollte routinemäßig eine Berechnung der frequenzkorrigierten QT-Zeit (QTC), z. B. mit Hilfe der Formel nach Bazett, erfolgen. Als oberer Grenzwert der QTC-Zeit unter Antiarrhythmika-Medikation wird 0,550 angesehen. Ebenso wichtig sind – gerade bei Therapie mit Antiarrhythmika der Klassen Ia und III – morphologische Änderungen des ST-T-Komplexes und das Neuauftreten von U-Wellen oder eines T-Wellen-Alternans.


4. Elektrolytstörungen
Proarrhythmische Komplikationen unter antiarrhythmischer Therapie sind häufig mit niedrigen Kaliumwerten assoziiert.
Elektrolytstörungen wie Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie sind häufig assoziiert mit Torsade de pointesTachykardien, insbesondere unter Langzeittherapie mit Chinidin. Daher sind unter Therapie mit Cordichin "hochnormale" Kaliumwerte anzustreben (Serum-Kalium > 4,3 mmol/l).
Das völlige Fehlen akuter Proarrhythmien in einer Studie zum Vergleich zwischen Sotalol und Cordichin (KALUSCHE) wird darauf zurückgeführt, daß nicht nur bei dokumentierter Hypokaliämie, sondern schon bei "niedrig" normalen Werten (< 4,5 mmol/l) eine Substitution von Kalium-Magnesium-Aspartat erfolgte.
Entsprechend wurden im Bescheid die genannten Elektrolytstörungen als Gegenanzeigen formuliert bzw. als Anwendungsvoraussetzung ein Mindestserumkaliumspiegel von > 4,5 mmol/l fest-geschrieben. Die übrigen Gegenanzeigen wurden entsprechend der Stellung-nahme der Fa. Knoll formuliert.
Der Rückruf der Arzneimittel ist gemäß § 69 Abs. 1 Satz 3 AMG anzuordnen, um Patienten vor der Gefahr schwerwiegender schädlicher Wirkungen, die nach derzeitigen Erkenntnissen medizinisch nicht vertretbar sind, zu schützen. Es muß verhindert werden, daß bereits in den Verkehr gebrachte Arzneimittel möglicherweise aus Unkenntnis der Maßnahmen noch mit der falschen Packungsbeilage abgegeben und dann falsch angewendet werden.
Es wird darauf hingewiesen, daß die betroffenen Arzneimittel, sofern sie die o. g. Sicherheitsanforderungen nicht erfüllen, ab dem genannten Termin nicht mehr verkehrsfähig sind und somit von keinem Verkehrskreis mehr, auch nicht von den Apothekern, in den Verkehr gebracht werden dürfen.

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