ArchivDeutsches Ärzteblatt42/2000Immuntherapie des Nierenzellkarzinoms

MEDIZIN

Immuntherapie des Nierenzellkarzinoms

Dtsch Arztebl 2000; 97(42): A-2781 / B-2362 / C-2098

Wirth, Manfred; Miller, Kurt; Fischer, Claus G.; Oberneder, Ralph; Altwein, Jens

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LNSLNS Zusammenfassung
Zur Immuntherapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms mit Interleukin-2 und Interferon-a-2a liegen viele widersprüchliche Ergebnisse vor. Ursache ist die uneinheitliche Studienlandschaft mit einem bisher bestehenden Defizit an korrekt konzipierten Protokollen. Dies trifft auch für die Vakzinierung des lokal fortgeschrittenen Tumors zu. Daraus ergibt sich die Notwendigkeit einer konzertierten multizentrischen Studienstrategie unter Einschluss aller Fälle mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom.

Schlüsselwörter: Nierenzellkarzinom, Vakzinierung, Immuntherapie

Summary
Immunotherapy of Renal Cell Carcinoma
Immunotherapy with interleukin-2 and interferon-a-2a has provided a new way in the therapy of advanced renal cell carcinoma. Therapeutic efficiency is documented in some studies but most trials are uncontrolled and subject to selection bias. This also applies to tumor vaccination for patients with locally advanced stage. It is thus important to include all patients with advanced renal cell carcinoma in prospective controlled clinical studies.

Key words: carcinoma, renal cell, vaccination, immunotherapy


Das Nierenzellkarzinom ist mit einem Anteil von ein bis zwei Prozent an den soliden Tumoren ein seltenes Malignom. In absoluten Zahlen ausgedrückt bedeutet das allerdings, dass in der Bundesrepublik Deutschland mit 11 000 Neuerkrankungen pro Jahr zu rechnen ist. Gesicherte Risikofaktoren sind die chronische Niereninsuffizienz, die tube-
röse Sklerose, eine positive Familienanamnese und vor allem die hereditäre Form des Nierenzellkarzinoms beim von-Hippel-Lindau-Syndrom. In der Regel liegt aber die normale, sporadische Variante des Tumors als Adenokarzinom vor, ausgehend vom Tubulusepithel.
Etwa vier Fünftel der Tumoren lassen sich zytomorphologisch als klarzellige Karzinome klassifizieren. Diese entsprechen zytogenetisch wahrscheinlich den nichtpapillären Tumoren mit einem obligaten 3p-Verlust und häufigen Trisomien.
Therapieprinzipien bei lokoregionärem Tumorbefall
Die Therapie des Nierenzellkarzinoms ist in erster Linie chirurgisch und besteht bei den nichtmetastasierten Fällen in der radikalen Tumornephrektomie mit Entfernung des Nierentumorpakets, der Fettkapsel, der Fascia Gerota und einer regionalen Lymphadenektomie.
Die früher obligate Adrenalektomie kann zumindest bei kleineren beziehungsweise oberpolfernen Tumoren wahrscheinlich unterbleiben. Kleine Tumoren, bis zu einem Durchmesser von 4 cm, können möglicherweise unter elektiver Indikation (gesunde kontralaterale Niere) auch mit gleichem onkologischen Erfolg organerhaltend operiert werden. Wenngleich die Therapie des kleinen, auf die Niere begrenzten Tumors unproblematisch erscheint, so ergeben sich doch große Probleme im Management des lokal fortgeschrittenen, lymphknotenpositiven beziehungsweise fernmetastasierten Karzinoms.
Prognose
Die Prognose des lokoregionären Nierenzellkarzinoms korreliert eng mit der Größe des Tumors beziehungsweise der Tumorkategorie und dem Tumorstadium nach dem TNM-System. Bei systemischer Ausbreitung ist die Prognose jedoch ausgesprochen schlecht. Patienten mit positiven Lymphknoten haben ein sehr hohes Potenzial zur Fernmetastasierung (Tabelle). Liegt diese vor (Metastasierung bevorzugt in Lunge, Knochen, seltener in Leber und Gehirn), so besteht kaum eine Überlebenschance für den Patienten. Relativ günstig für die Prognose erscheint eine metachrone (späte) Metastasierung (ab etwa 12 bis 24 Monate nach Entfernung des Primärtumors). Ungünstig hingegen ist die synchrone Metastasierung. Die Hälfte dieser Patienten verstirbt nach etwa einem Jahr aufgrund der Metastasierung. Prognostisch relevant ist die Metastasenlokalisation. Lungenmetastasen bedingen einen besseren Verlauf als Knochenmetastasen, Hirnmetastasen sind nicht unbedingt ein signum malum und Patienten mit Lebermetastasen haben eine extrem schlechte Überlebenswahrscheinlichkeit. Sind Metastasen in mehr als einem Organsystem lokalisiert, verschlechtert sich die Prognose drastisch. In den letzten Jahren ist eine Vielzahl von neuen Prognoseparametern untersucht worden, bisher hat keiner in prospektiven, methodisch einwandfreien Studien seinen Wert beweisen können. Prinzipiell hängt die Prognose von der Ausbreitung der Erkrankung ab: Patienten mit Lymphknotenbefall bilden eine Hochrisikogruppe für die Fernmetastasierung; die Fernmetastasierung stellt den limitierenden Prognosefaktor dar. !
Therapieoptionen bei systemischem Tumorbefall
Die Radiotherapie hat beim metastasierten Nierenzellkarzinom eine palliative Funktion. Der Stellenwert chirurgischer Maßnahmen (Metastasektomie) ist bisher nicht ausreichend geklärt. Möglicherweise ist die Chirurgie von Lungenmetastasen den systemischen Behandlungskonzepten zumindest ebenbürtig. Die reine Chemotherapie (Vinblastin, 5-Fluorouracil [5-FU]) erreicht nur marginale Ansprechraten und ist als wirkungslos aufgegeben worden. Prinzipiell ergeben sich zwei Indikationen für eine weitergehende, nicht chirurgische Therapie: die adjuvante Situation, vor allem bei positivem Lymphknotenbefall und die palliative Situation bei Fernmetastasierung.
Immunkompetenz des Nierenzellkarzinoms
Experimentelle Untersuchungen, aber auch die Beobachtung der Spontanregression von Lungenmetastasen bei unter einem Prozent der Fälle (37) sprechen für die Immunkompetenz dieses Tumors. Die Induzierbarkeit von objektiven Remissionen durch Interleukin-2 (IL-2) oder Interferon (IFN) beziehungsweise durch tumorinfiltrierende Lymphozyten scheint diese Annahme zu bestätigen. Inzwischen sind verschiedene Genprodukte (zum Beispiel MAGE, BAGE, GAGE, RAGE, gp75) charakterisiert, die als Antigene auf Melanomen, aber auch teilweise auf Nierenzellkarzinomen tumorspezifisch exprimiert und durch zytotoxische T-Lymphozyten erkannt werden können.
Die Zytotoxizität dieser T-Lymphozyten konnte für das Nierenzellkarzinom in vitro bestätigt werden (30). Bei diesen spezifischen T-Lymphozyten handelt es sich meistens um CD8+-zytotoxische T-Lymphozyten mit MHC-Klasse-I-restringierter Tumorzellerkennung; MHC-Klasse-II-erkennende CD4+-T-Lymphozyten scheinen jedoch ebenfalls eine Rolle zu spielen (14, 24, 25, 26). Durch adoptiven Transfer von zytotoxischen T-Lymphozyten lassen sich Remissionen manifester Tumoren erreichen (5, 10). Der größere Teil der Tumoren kann sich jedoch der Erkennung durch T-Lymphozyten entziehen, zum Beispiel durch Downregulation von MHC- oder Adhäsionsmolekülen. Eine effektive Immunantwort kann auch durch immunsuppressive Zytokine wie IL-10 oder TGF-ß und durch die Expression Apoptose-induzierender Liganden wie FAS verhindert werden (9, 28, 31, 34, 36).
Vakzinierung
Mittels Vakzinierung soll eine Immunität gegen Tumorzellen induziert werden. Für das Nierenzellkarzinom sind verschiedene Vakzinierungsstrategien beschrieben. Prinzipiell muss zwischen autologen beziehungsweise allogenen und tumorzellfreien Vakzinen unterschieden werden.
- Bei der autologen Vakzine wird Tumormaterial des Patienten zu einer tumorantigenhaltigen Vakzine verarbeitet, die dem Patienten subkutan reinjiziert wird. Verwendet werden inaktivierte autologe Tumorzellen oder Zellfraktionen, die unspezifisch zum Beispiel mit Zytokinen, BCG oder Newcastle Disease Virus moduliert werden.
- Bei der allogenen Vakzine werden Tumorzellen mit Antigenen verwendet, die auf Tumoren anderer Patienten nachgewiesen wurden. Bei diesem Ansatz kommt allerdings nur ein bestimmter Anteil HLA-identischer Patienten für die Therapie in Betracht (Hybridvakzine).
- Zukünftig könnte auch der Einsatz tumorspezifischer oder tumorassoziierter Peptide in einer zellfreien Vakzine Bedeutung erlangen, wenn es gelingt, solche Peptide ähnlich wie beim malignen Melanom zu charakterisieren (molekulare Vakzine).
Bei der Vakzinierung des metastasierten Nierenzellkarzinoms konnten in älteren Studien (19, 23, 29, 35) Ansprechraten erzielt werden, die eben in der Größenordnung der Spontanremission (ein bis zwei Prozent) lagen. In diesen nicht kontrollierten Untersuchungen konnte kein Überlebensvorteil demonstriert werden. Ob neue Formen der Vakzinierung (17) an metastasierten Nierenzellkarzinomen diese Ergebnisse verbessern können, muss durch prospektiv vergleichende Studien geklärt werden.
Für die adjuvante Vakzinetherapie des lokal fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms ist aufgrund der Vielfalt der Vakzinepräparationen und Kombinationen mit unspezifischen Modulatoren derzeit noch keine Bewertung möglich. In prospektiv randomisierten Studien konnte bisher kein Überlebensvorteil für vakzinierte Patienten gezeigt werden (1, 8), obwohl einige Ergebnisse prinzipiell für den adjuvanten Einsatz von Tumorzellvakzinen sprechen (15, 27).
Das Konzept der Tumorvakzinierung ist wissenschaftlich begründet, auch für den Patienten nachvollziehbar und weiterhin aktuell. Neue Vakzinestrategien, etwa mit dendritischen Zellen, sind theoretisch-experimentell bestechend. Zurzeit ist es aber kaum möglich, über die beste Form einer solchen Therapie zu entscheiden (2). Diese Entscheidung kann nur über das Instrument der klinischen Studie getroffen werden. Das Design solcher Studien ist schwierig, insbesondere bei der Erstellung der Einschlusskriterien. Werden auch niedrige Tumorkategorien eingeschlossen, so benötigt man unverhältnismäßig viele Patienten, um zu einer Aussage zu gelangen (20). Sollte es aber gelingen, ein solches Studienprojekt multizentrisch durchzuführen, so kann für den Fall des Wirksamkeitsnachweises eine relativ sichere Therapieempfehlung ausgesprochen werden.
Chemo-Immuntherapie
Wenn die Domäne der Vakzinetherapie aufgrund der geringen Tumorlast im adjuvanten Therapieansatz angesiedelt ist, so erscheint ihr Einsatz bei hoher Tumorlast (palliativer Ansatz bei Fernmetastasierung) wenig effizient. In dieser Situation existiert als einzig erfolgversprechende Therapieoption nur die systemische Immuntherapie mit IL-2 und IFN-a. Ursprünglich wurde IL-2 in der Monotherapie intravenös eingesetzt und führte zu Ansprechraten um 20 Prozent. Bessere Ergebnisse ergaben sich in der adoptiven Immuntherapie durch die zusätzliche Gabe von Tumor-infiltrierenden oder Lymphokinin-aktivierten Lymphozyten. Aufgrund des ausgeprägten Nebenwirkungsspektrums von IL-2 war diese Therapie nur unter intensivmedizinischen Bedingungen durchführbar. Heute dominiert die subkutane Applikationsweise. Bei Lungen- beziehungsweise Mediastinalmetastasen kann IL-2 auch per inhalationem verabreicht werden (13). Auch mit IFN-a (s.c.) wurden monotherapeutische Behandlungsversuche unternommen, die Ergebnisse waren jedoch enttäuschend (21). Die Entwicklung führte über die Kombination von IFN-a-2a/b und Vinblastin (16) oder 5-FU (32), mit Ansprechraten von bis zu 25 Prozent, zur Immun- (Chemo-)therapie mit IL-2 s.c. und IFN-a-2a s.c. beziehungsweise plus 5-Fluorouracil i.v. mit vereinzelt nochmals gesteigerten Ansprechraten (11, 12). Die Rationale für die Kombination von IFN-a-2a mit 5-FU ergab sich aus dem experimentell beobachteten Synergismus dieser Substanzen, der jedoch klinisch nicht bewiesen ist (hypothetische Verstärkung des antiproliferativen Effekts von IFN-a-2a durch 5-FU).
IFN-a-2a und IL-2 sind für die Therapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms zugelassen; IL-2 jedoch nur für die intravenöse Applikation. 5-FU ist für diese Indikation nicht zugelassen. Zu dieser Kombinationstherapie liegen heute umfangreiche Studienergebnisse vor, die ihren Wert aber noch nicht vollständig beantworten können.
Das relativ nebenwirkungsarme orale Capecitabine (enzymatische Konvertierung zu 5-FU) stellt möglicherweise eine Weiterentwicklung dar (4). Erste klinische Studien an anderen Tumoren liegen vor (3). Inwieweit die additive orale Therapie mit Isotretinoin die Ergebnisse der Immuntherapie verbessern kann, erscheint noch unklar (33).
Therapieregime
Inzwischen ist es aufgrund umfangreicher Studien zu einer gewissen Standardisierung des Therapieregimes in multizentrischen Protokollen gekommen (11). Dabei konnte die Praktikabilität einer ambulanten Therapie demonstriert werden, was in der palliativen Situation des Nierenzellkarzinoms eine wichtige Voraussetzung ist. Ein Behandlungszyklus erstreckt sich in der Regel über acht Wochen und beginnt mit der s.c. Gabe von IFN-a-2a (5 Mio IU/m²), gefolgt von s.c. IL-2 (10 Mio IU/m² zweimal täglich an drei Tagen einer Woche) und i.v. 5-FU (1 000 mg/m² einmal pro Woche in der zweiten Hälfte des Zyklus). Nach einem Behandlungszyklus wird reevaluiert, bei Progress wird die Therapie beendet. Diese Angaben gelten für Patienten in klinischen Protokollen (Therapieoptimierungsvergleiche). Es darf nicht übersehen werden, dass insbesondere IL-2 ein ausgeprägtes Nebenwirkungsprofil hat und spezielle Erfahrungen im Umgang mit dieser Substanz notwendig sind.
Indikationen für die Immuntherapie
Geeignet sind Patienten mit messbaren, progredienten Metastasen, bei denen kein Zweitmalignom vorliegt und die einen ausreichend guten körperlichen Zustand aufweisen (ECOG < 2). Prinzipiell sind alle denkbaren Metastasenlokalisationen einschließbar. Eine Ausnahme bilden Metastasen des ZNS (in der Re-
gel Hirnmetastasen). Hier besteht eine Kontraindikation für IL-2. Metastasen des ZNS müssen vor einer Immuntherapie komplett entfernt werden. Patienten mit mehr als zwei Organmanifestationen (zum Beispiel Lunge, Knochen und Leber) werden in der Regel nicht mehr von der Therapie profitieren.
Nach den Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Urologie soll der Primärtumor in der metastasierten Situation nur bei konservativ nicht beherrschbaren Symptomen unter palliativer Intention entfernt werden (6). Eine Ausnahme bildet die Immuntherapie im Rahmen klinischer Studien. Hier wird die Tumornephrektomie meist obligat vorausgesetzt, um durch die Verringerung der Tumorlast eine immunologisch günstigere Ausgangsposition zu schaffen. Dieses Konzept ist zwar eingängig, aber nicht endgültig bewiesen. Verschiedene Studienansätze sind den umgekehrten Weg gegangen und haben die Tumornephrektomie erst sekundär nach dem Nachweis des Ansprechens einer primären Immuntherapie durchgeführt.
Stellenwert der Immuntherapie
Die Immuntherapie mit IL-2 und IFN-a-2a kann auch heute noch nicht als Standardtherapie angesehen werden und sollte daher nur unter kontrollierten Bedingungen im Rahmen eines Therapieoptimierungsvergleichs durchgeführt werden. Individuelle Therapieversuche sind abzulehnen. Trotzdem hat sich diese Therapieform in den letzten Jahren zu einem De-facto-Standard entwickelt. Der überwiegende Teil der Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom wird heute mit einem IL-2-haltigen Schema behandelt. Die Forderung nach einer prospektiv gegen einen Nullarm vergleichenden, randomisierten Studie ist richtig, geht jedoch inzwischen an der Realität vorbei. Es erscheint heute kaum noch möglich, einen Patienten in einen Nullarm zu randomisieren (22), nicht wegen ethischer Überlegungen, sondern aufgrund der Informationsdichte und Erwartungshaltung der Patienten. !
Ergebnisse der Immuntherapie
Die Ansprechraten auf eine Immuntherapie mit IL-2 und IFN-a-2a variieren in der Literatur von 0 bis knapp 40 Prozent. Dies hat verschiedene Gründe (Textkasten): Die Patientenkollektive sind nicht vergleichbar beziehungsweise nur unzureichend beschrieben; in einem Kollektiv mit einem hohen Anteil von Lungenmetastasen und Patienten mit exzellentem körperlichen Ausgangsstatus wird die Ansprechrate höher sein als in einem prognostisch schlechten Kollektiv. Angaben zu einer möglichen Patientenselektion fehlen in der Regel. Die verwendeten Therapieregime sind oft bezüglich der Substanzkombination und Applikationsart nicht vergleichbar. Die meisten Untersuchungen sind retrospektiv durchgeführt; die wenigen randomisiert-vergleichenden Studien haben oft eine zu geringe Probandenzahl. Angaben zur krankheitsbezogenen Überlebenszeit für die Kollektive fehlen fast immer oder liegen bei etwa zwölf Monaten und entsprechen damit dem spontanen Krankheitsverlauf ohne Therapie. Eine Reihe von Studien, auch an randomisierten Serien, liegen nur als Abstract vor und sollten daher nicht in die endgültige Analyse aufgenommen werden.
In einer nicht randomisierten Studie mit 120 Patienten konnte für die Kombination von IL-2, IFN-a-2a und 5-FU bei einer Ansprechrate von 39 Prozent eine mittlere Überlebenszeit von 20 Monaten erreicht werden, bei fünf Prozent lang anhaltenden Remissionen (11). In einer weiteren Analyse von 203 konsekutiven Fällen mit verschiedenen IL-2-basierten Therapieregimen konnte bei einer Ansprechrate von 24 Prozent eine mittlere Überlebenszeit von 18 Monaten demonstriert werden; dabei zeigte sich die Tendenz zu langanhaltenden Verläufen bis zu drei Jahren von 31 bis 37 Prozent bei den Patienten mit kompletter beziehungsweise partieller Rückbildung (7). In der bisher größten Serie mit 425 Patienten konnte gezeigt werden, dass der durch die Kombination aus IL-2 und IFN-a-2a erzielbare Effekt höher ist als der durch die Einzelsubstanzen (22). Dem stehen allerdings viele Phase-II- und Phase-III-Studien mit enttäuschenden Ergebnissen gegenüber. Hinzu kommt, dass in der palliativen Situation die Lebensqualität einen Zielparameter darstellen muss. Dieser wird bisher kaum berücksichtigt (18).
Studienbedarf
Es besteht weiterhin ein dringender Studienbedarf für die Immuntherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom. Dazu gehört die Hochrisikogruppe mit lokal fortgeschrittenem (lymphknotenpositivem) Tumor in der adjuvanten Situation. Hier bietet sich die Vakzinierung als nebenwirkungsarme Behandlungsstrategie an. Es ist aber noch vollkommen unklar, ob moderne Vakzinekonzepte wirklich zu einer
Verringerung der Progressionsneigung führen können.
In der Therapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms hingegen sind IL-2 und IFN-a-2a die Substanzen mit der am besten dokumentierten Wirksamkeit. Der Beweis ihrer lebensverlängernden Wirkung steht aber aus, und ob die Kombination der Immuntherapie mit 5-FU tatsächlich das Ansprechverhalten verbessert, ist unklar, ebenso wie die Wirkung anderer modulierender Substanzen (zum Beispiel Isotretinoin). Es ist daher zu begrüßen, dass sich in Deutschland das Nationale Tumorprojekt – Nierenzellkarzinom (NTP-N) etabliert hat, das interdisziplinär mit IL-2, IFN-a-2a und 5-FU die Bedeutung dieser Kombinationstherapie für die palliative und die adjuvante Situation in einer nicht randomisierten Studie gegen einen Nullarm prüfen soll (Grafik). Diese Studie ist ein aufwendiger, multizentrischer Therapieoptimierungsvergleich, der nahe legt, jeden Patienten, der nicht in einer Phase-I-/-II-Studie mit neuen innovativen Substanzen behandelt werden soll, hier einzubringen (Informationen: über das Internet oder bei Prof. G. Jakse, RWTH Aachen; Prof. D. Jocham, Universität Kiel; Prof. R. Hautmann, Universität Ulm; Prof. M. Wirth, Universität Dresden; Prof. W. Weidner, Universität Gießen).
Es darf nicht übersehen werden, dass die absolute Zahl metastasierter Nierenzellkarzinome in Deutschland, gemessen an anderen soliden Tumoren, relativ gering ist. Individuelle Heilversuche verbieten sich daher schon aus statistischen Überlegungen heraus, wenn man im Sinn der Prozess- und Ergebnisqualität zum Erkenntnisgewinn beitragen möchte. Zudem machen es die extrem hohen Kosten und die potenziell bedrohlichen Nebenwirkungen dieser Therapie unbedingt notwendig, die Subpopulation von Patienten zu identifizieren, die tatsächlich von einer Immuntherapie ihres Nierenzellkarzinoms profitieren können.

zZitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 2000; 97: A 2781–2784 [Heft 42]
Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das über den Sonderdruck beim Verfasser und über das Internet (www.aerzteblatt.de) erhältlich ist.

Anschrift für die Verfasser:
Priv.-Doz. Dr. med. Claus G. Fischer
Urologische Universitätsklinik
Justus-Liebig-Universität
Klinikstraße 29, 35385 Gießen
E-Mail: claus.fischer@chiru.med.uni-giessen.de

Weitere Informationen im Internet
www.med.uni-giessen.de/ntpn


1 Urologische Klinik (Direktor: Prof. Dr. med. Wolfgang Weidner), Justus-Liebig Universität, Gießen
2 Urologische Klinik (Direktor: Prof. Dr. med. Alfons Hofstetter), Klinikum Großhadern der Ludwig-Maximillians-Universität, München
3 Urologische Klinik (Chefarzt: Prof. Dr. med. Jens Altwein), Krankenhaus der Barmherzigen Brüder, München
4 Urologische Klinik (Direktor: Prof. Dr. med. Manfred Wirth), Universitätsklinikum Carl Gustav Carus, Dresden
5 Urologische Klinik (Direktor: Prof. Dr. med. Kurt Miller), Universitätsklinikum Benjamin Franklin, Berlin


´Tabelle
Prognose des Nierenzellkarzinoms
Stadium der Erkrankung Prognose
Primärtumor < 3 cm Metastasierung < 5 %
Primärtumor begrenzt auf die Niere Metastasierung < 20 %
Positive regionäre Lymphknoten Metastasierung bei 90 %
Metastasierung Mittlere Überlebenszeit 12 Monate



Beurteilungskriterien für Publikationen zur Immuntherapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms
Formale Kriterien:
- Prospektive/retrospektive Studie?
- Einschlusskriterien/konsekutive Fälle?
- Multizenterstudie?
- Randomisierte Studie beziehungsweise Beobachtungsarm?
Inhaltliche Kriterien:
-Performance-Status, hoher Anteil nichtpulmonaler Metastasen?
- Erfassung der Lebensqualität?
- Angabe der Überlebenszeit im Gesamtkollektiv und getrennt nach Ansprechverhalten?


Nationales Tumorprojekt – Nierenzellkarzinom (NTP-N). Therapieoptimierungsvergleich des NTP-N für Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Nierenzellkarzinom (adjuvante und palliative Situation): keine Randomisierung, aber Beobachtungsarm. IFN, Interferon; 5-FU, 5-Fluorouracil
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