ArchivDeutsches Ärzteblatt44/2000Ganzkörper-Hyperthermie in Kombination mit Chemotherapie

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Ganzkörper-Hyperthermie in Kombination mit Chemotherapie

Dtsch Arztebl 2000; 97(44): A-2941 / B-2495 / C-2339

Hossfeld, Dieter Kurt; Hegewisch-Becker, Susanna; Jäger, Elke; Knuth, Alexander; Riess, Hanno; Wiedemann, Günter Josef; Osterloh, Falk

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LNSLNS Zusammenfassung
Die Grundlagenforschung der vergangenen Jahrzehnte hat eindrücklich demonstriert, dass Hyperthermie den therapeutischen Index ionisierender Strahlung und bestimmter Zytostatika erhöhen kann. Während lokoregionäre Verfahren vor allem in Kombination mit Strahlentherapie bereits in Phase-3-Studien überprüft wurden und zunehmend eingesetzt werden, gilt die Ganzkörper-Hyperthermie in Kombination mit Chemotherapie bisher nicht als Standardverfahren in der Behandlung von malignen Systemerkrankungen, und der endgültige Beweis der Effektivität des Verfahrens durch Phase-3-Studien steht aus. Bis vor kurzem war eine breitere Anwendung der Ganzkörper-Hyperthermie aufgrund insuffizienter Erwärmungstechniken nicht möglich. Die Entwicklung von Geräten, die eine schonende Aufwärmung des Körpers über strahlende Wärme gewährleisten, erlaubt nun die Anwendung der Methode bei größeren Patientenkollektiven. Die dringend notwendige Überprüfung der Effektivität des Verfahrens kann nur im Rahmen von Multizenterstudien erfolgen. Diese sind nur dann aussagekräftig, wenn sich die teilnehmenden Zentren auf vergleichbare Einschlusskriterien und eine vergleichbare Durchführung der Ganzkörper-Hyperthermie in Kombination mit Chemotherapie einigen.

Schlüsselwörter: Ganzkörper-Hyperthermie, Chemotherapie, Multizenterstudie

Summary
Whole Body Hyperthermia
During the last decades basic research has produced substantial evidence that the antitumor cytotoxicity of selected drugs and radiotherapy can be enhanced by heat exposure. Randomized phase 3 trials have shown a benefit for radiotherapy plus locoregional hyperthermia. Whole body hyperthermia is not
yet standard in the treatment of systemic malignancies, and the final proof of its effectiveness by phase 3 studies is still missing. For years the method was hampered by insufficient heating techniques. Only recently, through the development of a radiant heat device, gentle heating of patients was made possible, thus allowing for the initiation of urgently needed multicentre trials. Common criteria regarding inclusion and the treatment technique of whole body hyperthermia in combination with chemotherapy have to be implemented to guarantee that the results of these trials are meaningful.

Key words: whole body hyperthermia, chemotherapy, multicentre trial


Auf Veranlassung des Medizinischen Dienstes der Krankenkassen (MDK) fand im November letzten Jahres im Klinikum Großhadern ein Hyperthermiesymposion statt, in welchem der aktuelle Wissensstand zur lokoregionalen und zur Ganzkörper-Hyperthermie dargestellt wurde. Hierbei wurde deutlich, dass im Zusammenhang mit der Ganzkörper-Hyperthermie ein erheblicher Klärungsbedarf besteht. Die Methode wird von einer stetig steigenden Zahl von Institutionen angeboten, deren Eignung unter onkologischen Gesichtspunkten nicht immer klar ersichtlich ist. Nachfolgend sollen daher Empfehlungen aufgeführt werden, die Hilfestellung bei der Indikationsstellung zur Ganzkörper-Hyperthermie in Kombination mit Chemotherapie (im Folgenden Thermo-Chemotherapie) und bei der Beurteilung von Institutionen, die diese Behandlung durchführen, geben sollen. Im vorliegenden Artikel sollen die wesentlichen Voraussetzungen, die Ein- und Ausschlusskriterien sowie die Indikationen zur Durchführung einer Thermo-Chemotherapie bei malignen Systemerkrankungen zusammengefasst werden. Ziel des Artikels ist es, sowohl den onkologisch tätigen Ärzten, die von ihren Patienten bezüglich der Möglichkeit der Durchführung einer Ganzkörper-Hyperthermie befragt werden, als auch dem Medizinischen Dienst der Krankenkassen einen Informationskatalog zur Verfügung zu stellen, der es ermöglicht, die Eignung eines Patienten zur Teilnahme an laufenden Studien zu beurteilen und geeignete Studien zu identifizieren.
Die Autoren des Beitrags repräsentieren vier Kliniken in Deutschland, an denen seit mehreren Jahren im Rahmen kontrollierter klinischer Studien Untersuchungen zur Ganzkörper-Hyperthermie in Kombination mit Chemotherapie durchgeführt werden, wobei im Rahmen der verschiedenen Studien mittlerweile bei mehr als 600 Patienten circa 1 400 Behandlungen erfolgten.
Grundlagen
Die Ergebnisse der thermobiologischen Grundlagenforschung aus den letzten 20 Jahren zeigen, dass definierte Temperaturerhöhungen die Wirkung von verschiedenen Therapieformen modulieren und einen chemosensibilisierenden Effekt haben können. Sowohl in vitro als auch in vivo konnte unter Hyperthermieeinwirkung eine Zytotoxizitätszunahme gegenüber Strahlen sowie mehreren Zytostatikagruppen gezeigt werden. Der Mechanismus der Wirkungsverstärkung der verschiedenen Therapiemodalitäten ist vielgestaltig und wird durch die so genannte Thermal Enhancement Ratio (TER) charakterisiert, die definiert ist durch das Verhältnis der Zytotoxizitäten einer vorgegebenen Strahlen- oder Zytostatikadosis in Gegenwart oder Abwesenheit einer additiven Hyperthermieapplikation. Die TER ist temperatur- und zeitabhängig.
Die Wirkung von Strahlen- und Chemotherapie ist in besonderem Maße abhängig von der zellulären Umgebung des Tumors; sie wird beeinflusst von der Tumorperfusion und -oxygenierung sowie durch den intratumoralen pH-Wert. Durch eine verbesserte Oxygenierung von Tumorzellen kann die Wirksamkeit einer Strahlentherapie verbessert werden; durch eine verbesserte Tumordurchblutung kommt es zu einer höheren Anflutung von Zytostatika, sodass wirksame Zytostatikakonzentrationen in zuvor schlecht durchbluteten Tumorbezirken erreicht werden können. Das Gefäßbett des Tumors reagiert zudem empfindlich auf Temperaturerhöhungen, wobei es nach einer anfänglichen Zunahme der Tumordurchblutung im weiteren Verlauf einer Hyperthermiebehandlung temperaturabhängig zu Endothelschwellungen und Mikrothrombosen und somit auch zu einer Abnahme des Blutflusses kommen kann. Dieser Effekt ist bei Temperaturen über 42 °C stärker ausgeprägt als bei niedrigeren Temperaturen und kann dazu beitragen, dass Zytostatika weniger rasch abfluten. Die Wirkungspotenzierung für Zytostatika kann additiv oder supraadditiv sein; sie kann zeitgleich oder zeitversetzt erfolgen. Für Anthrazykline ist beispielsweise eine Zunahme der intrazellulären Akkumulation beschrieben; für Platinanaloga ist ei-
ne vermehrte DNA-Adduktformation beschrieben und für alkylierende Substanzen eine Zunahme der Alkylierungsrate. Auch ist beschrieben, dass durch Hyperthermieanwendung verschiedene Formen der Zytostatikaresistenz überwunden werden können. Während in der Regel eine simultane Applikation von Hyperthermie und Chemotherapie zu bevorzugen ist, gibt es einige Substanzen, die von einer zeitversetzten Applikation profitieren. So ist für Gemcitabin eine maximale Wirkungspotenzierung beschrieben, wenn die Hyperthermieapplikation 24 Stunden nach Gemcitabin-Gabe erfolgt, während die Gabe von Etoposid aufgrund von durch Hyperthermie induzierten Veränderungen des Nicotinamid-Adenin-Dinucleotid-Metabolismus zeitversetzt erst 24 Stunden nach Hyperthermieapplikation erfolgen sollte. Es gibt jedoch auch Zytostatika, für die durch Hyperthermie keine eindeutige Wirkungsverstärkung gezeigt werden konnte. Hierzu gehören insbesondere Antimetabolite wie 5-Fluorouracil und Methotrexat sowie die Taxane (1, 2, 3, 4, 6, 9, 11, 15, 19, 21, 24). Intention dieses Artikels ist es deutlich zu machen, dass für die klinische Anwendung nicht nur die Wahl der Chemotherapie, sondern auch der Zeitpunkt der Applikation sorgsam bedacht sein müssen.
Neben den oben beschriebenen Mechanismen, deren Anteil am wirkungsverstärkenden Effekt der Hyperthermie von Strahlen- und Chemotherapie unbestritten ist, mehren sich auch die Hinweise für eine Interaktion der Hyperthermie mit immunologischen Vorgängen. So kann es infolge einer Hyperthermiebehandlung zur Induktion von Hitzeschockproteinen kommen, wobei dies nach einer Temperatureinwirkung von 41,8 °C nur an Tumorzellen, nicht aber an normalen Zellen nachweisbar ist. Die Expression des Hitzeschockproteins HSP72 geht mit einer erhöhten Sensitivität gegen die Zytotoxizität von IL-2-stimulierten NK-Zellen einher, da HSP72 eine spezifische Erkennungsstruktur für NK-Zellen darstellt (7, 8). Des Weiteren konnte gezeigt werden, dass die Hyperthermie die Aufnahme von monoklonalen Antikörpern im Tumorgewebe verstärkt (20). Außerdem kommt es zur Induktion verschiedener Zytokine (IL-1ß, IL-6, IL-8, IL-10, TNF-a, G-CSF) (16). Allerdings ist bisher noch unklar, inwiefern dieses zusätzliche Potenzial der Hyperthermie im Zusammenhang mit Immuntherapien im Rahmen einer klinischen Anwendung von Nutzen sein kann.
Die Hyperthermie-induzierte Zytotoxizität nimmt bei Temperaturen über 42,5 °C deutlich zu, während Temperaturen unter 42 °C in der Regel nicht zum thermischen Zelltod führen. Letzterer tritt durch Hyperthermie-induzierte Apoptose ein, wobei hier ursächlich möglicherweise eine endogene TNF-a-Produktion von Bedeutung ist (5). Während bei einer lokoregionalen Hyperthermie auch Tumortemperaturen von über 42,5 °C appliziert werden können, muss bei der Durchführung einer Ganzkörper-Hyperthermie wegen der großen Gefahr von Nerven- und Lebergewebsschädigung streng darauf geachtet werden, dass die Körperkerntemperatur nicht deutlich über 42 °C ansteigt (12).
Der therapeutische Effekt einer Kombination von Radiatio und lokoregionärer Hyperthermie konnte bereits in mehreren Phase-3-Studien belegt werden. Auch ist die regionale Hyperthermie in Verbindung mit einer Chemotherapie in mehreren größeren Studien mit viel versprechenden Ergebnissen, insbesondere tumortemperaturabhängiger Zunahme der Ansprechrate, untersucht worden (4). Die Ganzkörper-Hyperthermie hingegen hat zwar in den letzten Jahren sowohl in der medizinischen Fachwelt als auch auf Patientenseite zunehmendes Interesse erfahren und kann ermutigende Ergebnisse aus Phase-1- und 2-Studien aufweisen (13, 17, 22); die endgültige Überprüfung der Effektivität durch Phase-3-Studien ist jedoch noch nicht erfolgt. Daher ist es zum jetzigen Zeitpunkt wichtig, Behandlungen ausschließlich im Rahmen von klinischen Studien durchzuführen, um eine zügige Klärung offener Fragen zu gewährleisten. Eine Übernahme der Behandlungskosten durch die Krankenkassen sollte ausschließlich dann erfolgen, wenn eine aussagekräftige Dokumentation und wissenschaftliche Auswertung der Daten gewährleistet ist. Nur so wird im Interesse der Patienten und der Solidargemeinschaft der Versicherten gehandelt.
Kriterien für die Durchführung
Bei der Ganzkörper-Hyperthermie handelt es sich um ein aufwendiges Verfahren. Unter erheblichem personellen Aufwand können pro Gerät täglich nur zwei Behandlungen durchgeführt werden; hierin liegt eine wesentliche Limitation des Verfahrens. Eine wichtige Voraussetzung für die Durchführung klinischer Studien und eine zügige Patientenrekrutierung sind daher multizentrische Initiativen. Die Studienergebnisse sind jedoch nur dann aussagekräftig, wenn sichergestellt wird, dass die Thermo-Chemotherapie an den verschiedenen teilnehmenden Zentren unter vergleichbaren Bedingungen durchgeführt wird.
Auswahl geeigneter Patienten
Alle Patienten sollten sich mit der Teilnahme an klinisch kontrollierten Studien (Tabelle) und der daraus resultierenden Dokumentation persönlicher Daten einverstanden erklären.
Die Patienten sollten in der Regel nicht älter als 65 Jahre alt sein und eine Lebenserwartung von mindestens drei Monaten haben (Allgemeinzustand: WHO 0, 1, 2). Bei gutem Allgemeinzustand können auch ältere Patienten eingeschlossen werden. Da die Ganzkörper-Hyperthermie eine erhebliche kardiopulmonale Belastung für den Patienten mit sich bringt und die Herzfrequenz nach Erreichen der Plateautemperatur von 41,8 °C bis 42,0 °C für längere Zeit auf Werte um 130 bis 140/min ansteigt und gleichzeitig das Herz-Minuten-Volumen deutlich zunimmt, sollte die kardiopulmonale Leistungsfähigkeit durch entsprechende Eingangsuntersuchungen (Ergometrie, Echokardiographie, Lungenfunktionsprüfung) abgeklärt werden. Patienten mit höhergradigen Herzrhythmusstörungen oder Blockbildungen sind von der Behandlung auszuschließen. Die Einnahme von Betablockern ist zu vermeiden, da unter Betablocker-Medikation ein adäquater Anstieg der Herzfrequenz verhindert wird. Weitere Kontraindikationen liegen vor bei Bestehen einer höhergradigen Leberinsuffizienz, einer eingeschränkten Nierenfunktion (insbesondere bei Applikation einer potenziell nephrotoxischen Therapie), einer deutlichen Einschränkung der Lungenfunktion, einer neurologischen Symptomatik bei tumorbedingter Einengung des Spinalkanals sowie bei symptomatischen Hirnmetastasen, es sei denn, es besteht die Möglichkeit, eine intrakranielle Druckmessung durchzuführen.
Technische Voraussetzungen
In den Anfangsjahren der Ganzkörper-Hyperthermieanwendung erfolgte die Wärmeapplikation im Wasserbad durch Einbettung der Patienten in heißes Wachs oder durch Wärmedecken. Diese Methoden wurden jedoch aufgrund ausgeprägter Nebenwirkungen wieder verlassen. Ausgedehntere Erfahrungen liegen für die extrakorporale Erwärmung vor, wobei das Blut als Energieträger nach extrakorporaler Erwärmung im Sinne eines Perfusionsverfahrens in das Tumor- beziehungsweise Normalgewebe abgegeben wird (10).
Allerdings geht diese Methode mit einer erhöhten Nephrotoxizität einher, insbesondere, wenn in Kombination mit der auf diese Weise applizierten Ganzkörper-Hyperthermie nephrotoxische Substanzen wie zum Beispiel Ifosfamid verabreicht werden (23, 25). Diese Komplikationen wurden vor allem durch einen zusätzlichen, durch den extrakorporalen Blutkreislauf bedingten Blutdruckabfall erklärt. Eine weitaus schonendere Methode stellt die Aufwärmung des Körpers durch strahlende Wärme dar. Drei unterschiedliche Systeme sind auf dem Markt (Enthermics, Aquatherm, Iratherm).
In den ersten beiden Systemen wird die Wärme entweder über Heizspiralen oder von mit Warmwasser durchströmten Kupferrohren abgegeben, die in die Wand der Hyperthermiekammer eingebettet sind. In beiden Systemen wird die Luft in der Kammer wasserdampfgesättigt gehalten, um die evaporative Wärmeabgabe durch Schwitzen zu vermeiden. Durch beide Systeme kann eine ausgezeichnete Temperaturstabilität erreicht werden. Diese Erwärmungsverfahren sind schonend. Komplikationen wie Hautverbrennungen, Rhabdomyolysen und schwere periphere Neuropathien, die unter Anwendung der älteren Erwärmungssysteme häufig beschrieben wurden, konnten durch die Anwendung der strahlenden Wärme nahezu eliminiert werden (13, 14, 18).
Ein weiteres Gerät, der Iratherm 2000 Ganzkörper-Hyperthermie-Applikator, arbeitet über das Prinzip der wassergefilterten Infrarotstrahlung zur kontaktfreien Wärmeenergieeinstrahlung in den Patienten, wobei im Gegensatz zu den beiden erstgenannten Geräten der Patient während der Hyperthermiebehandlung auf einer Matte liegend von allen Seiten frei zugänglich ist. Direkt vergleichende Untersuchungen der verschiedenen Geräte stehen aus.
Unabhängig von den zum Einsatz kommenden Technologien müssen vergleichbare Aufwärmzeiten garantiert sein, da einige der zum Einsatz kommenden Zytostatika wie zum Beispiel das Ifosfamid zunächst in ihre wirksamen Metabolite umgewandelt werden müssen. Möchte man also erreichen, dass diese in ihrer maximalen Konzentration kurz vor Erreichen der Zieltemperatur vorliegen, müssen die Aufwärmzeiten kalkulierbar sein, damit der Zeitpunkt für den Applikationsbeginn festgelegt werden kann. Die Aufwärmzeiten bis zum Erreichen der Plateautemperatur von 41,8 °C liegen erfahrungsgemäß bei 90 bis 120 Minuten.
Durchführung
Es empfiehlt sich dringend, die Behandlung unter intensivmedizinisch-anästhesiologischer Kontrolle und in Anbindung an eine Intensivstation durchzuführen. Um mögliche Komplikationen frühzeitig erkennen zu können, ist während der Behandlung eine permanente Überwachung der kardiopulmonalen Funktion erforderlich. Dies beinhaltet die Kontrolle der Herz- und Atemfrequenz, des Blutdrucks sowie der O2-Sättigung. Der Patient sollte an ein EKG-Gerät angeschlossen sein. Die Ein- und Ausfuhr sind zu bilanzieren.
Bei der Ganzkörper-Hyperthermie wird die Kerntemperatur des Patienten kontinuierlich über rektale, ösophageale und axilläre Temperatursonden gemessen. Die Zieltemperatur wird für den gewünschten Zeitraum, in der Regel 60 Minuten, gehalten. Nach Beendigung der Hyperthermiebehandlung kühlt der Patient dann in der Regel innerhalb von 30 Minuten auf eine Kerntemperatur von circa 39 °C ab. Alternativ kann auch eine zentralvenöse (V. cava) oder arterielle (A. pulmonalis) Temperatursonde verwendet werden.
Um eine exakte Überwachung der Temperatur zu gewährleisten, müssen die Temperatursonden auf eine Genauigkeit von 0,02 °C kalibriert sein. Die Temperaturmesssysteme müssen mit einer Genauigkeit von 0,01 °C messen, um Trends (Erwärmung/Abkühlung) rechtzeitig erkennen zu können und eine Überwärmung zu vermeiden. Eine längerfristige Erwärmung über 42 °C sollte vermieden werden, da es bei längerfristiger Anwendung zur Schädigung der Normalgewebe kommen kann.
Flüssigkeitssubstitution
Unter Erwärmung kommt es zur Weitstellung der Gefäße und damit verbunden zu einem ausgeprägten relativen Volumenmangel mit Blutdruckabfall. Dieser Druckabfall muss durch ausreichende Flüssigkeitszufuhr kompensiert werden.
Eine typische Ganzkörper-Hyperthermiebehandlung dauert in der Regel etwa vier Stunden. Während dieser Zeit erhält der Patient circa 4 bis 5 l Flüssigkeit mit einer Infusionsrate von 1 200 bis 1 800 ml/h, wobei die Wahl des Infusionsschemas auf eine ausgeglichene Flüssigkeits- und Elektrolytbilanz abzielt und die Induktion einer Hyperglykämie gewährleisten sollte. Dies wird in der Regel durch die Gabe von 0,9-prozentiger Kochsalzlösung und 10-prozentiger Glucose erreicht. Zusätzlich erfolgt eine Substitution von Kalium. Patienten, die potenziell nephrotoxische Substanzen erhalten, sollten bereits vor der Behandlung mit 2 bis 3 l Flüssigkeit ausreichend hydriert werden. Nach Abschluss der Behandlung wird die forcierte Flüssigkeitszufuhr typischerweise für einen Zeitraum von vier Stunden mit 300 ml/h fortgesetzt.
Narkoseverfahren
Die Behandlung kann prinzipiell in Vollnarkose oder tiefer Analgo-Sedierung, bei der die Patienten reaktionsfähig bleiben, durchgeführt werden. Die Wahl der Sedativa und Anästhetika ist dem behandelnden Arzt überlassen. Gute Erfahrungen liegen für Thiopental und Propofol vor. Bei beiden Verfahren wird Lidocain für die gesamte Dauer der Behandlung verabreicht, um Herzrhythmusstörungen vorzubeugen. Eine randomisierte Studie aus dem Universitätsklinikum Eppendorf, Hamburg, hat gezeigt, dass unter Vollnarkose weniger häufig kardiale Komplikationen auftreten und die Abbruchrate geringer ist. Junge Patienten in gutem Allgemeinzustand können ohne Bedenken in Analgo-Sedierung hyperthermiert werden. Nach unserer Erfahrung hat es sich aber bewährt, bei älteren oder adipösen Patienten oder bei Patienten mit kardialen oder pulmonalen Problemen in der Vorgeschichte eine Vollnarkose durchzuführen.
Gerade bei ausgedehnter pulmonaler Metastasierung oder bei Patienten mit weit fortgeschrittenen Pleuramesotheliomen dürfte die Vollnarkose die Durchführung der Behandlung erheblich erleichtern. Beschränkt man sich nur auf eine Analgo-Sedierung, bringt dies zwangsläufig eine strengere Patientenselektion mit sich. Die Beurteilung der Effektivität der Thermo-Chemotherapie kann aber nur dann valide sein, wenn dieses Verfahren bei einem Patientenkollektiv angewandt werden kann, das einem Patientenkollektiv, welches Chemotherapie ohne Ganzkörper-Hyperthermie erhält, vergleichbar ist.
In der Pädiatrie sollte die Behandlung generell in Vollnarkose durchgeführt werden. Auch im Sinne einer Kostenersparnis wird es in Zukunft darum gehen, geeignete Patientenkollektive für die verschiedenen Narkoseverfahren zu identifizieren.
Wahl der Chemotherapie und Verlaufskontrollen
Die Ganzkörper-Hyperthermie kann mit verschiedenen Chemotherapieprotokollen kombiniert werden, die sich an den jeweiligen Indikationen orientieren. Die Wahl der Chemotherapie in Kombination mit Ganzkörper-Hyperthermie ist also abhängig von der jeweiligen Tumorentität. Man wird nur solche Zytostatikagruppen einsetzen, für die auch bei konventioneller Gabe eine Wirksamkeit nachgewiesen ist. Für eine maximale Wirkungsverstärkung der Zytostatika ist der richtige Zeitpunkt der Applikation von essenzieller Bedeutung. Die Substanzen sollten in der Regel so verabreicht werden, dass die wirksamen Metaboliten kurz vor Erreichen der Plateautemperatur von 41,8 °C bis
42 °C in höchster Konzentration vorliegen. Für einige Zytostatika ist
eine zeitversetzte Gabe vorteilhaft. Anthrazykline erfahren zwar unter Hyperthermiebedingungen eine deutliche Wirkungsverstärkung, sollten aber mit Zurückhaltung verabreicht werden, da im Tiermodell unter Hyperthermiebedingungen eine Zunahme der Toxizität in normalen Geweben beschrieben ist (26). Phase-3-Studien sollten grundsätzlich so konzipiert sein, dass in beiden Armen eine identische Chemotherapie verabreicht wird, wobei der experimentelle Arm die zusätzliche Gabe der Ganzkörper-Hyperthermie vorsieht.
Einige der in den laufenden Studien eingesetzten Chemotherapieprotokolle sind erheblich myelotoxisch; dies gilt vor allem für das ICE-Schema (Ifosfamid, Carboplatin, Etoposid). Dies erfordert bei vielen Patienten die Gabe von Granulozytenkolonie-Stimulierungsfaktor und kann dennoch mit einer erhöhten Inzidenz febriler Neutropenien einhergehen. Zudem sind die Substanzen Carboplatin und Ifosfamid potenziell nephrotoxisch. Auch nach Entlassung aus der stationären Behandlung sind daher engmaschige Kontrollen des Blutbilds und der Nierenretentionsparameter durch den Hausarzt erforderlich.
Die Indikation zur Thermo-Chemotherapie ist durch einen Internisten mit der Zusatzbezeichnung Hämatologie/Onkologie zu stellen, der über ausreichende Erfahrung auf dem Gebiet der Thermo-Chemotherapie verfügt. Bei der Indikationsstellung müssen der Allgemeinzustand des Patienten, die Prognose und die Komorbidität berücksichtigt werden.
Ausblick
Die in den vergangenen Jahren durchgeführten Phase-2-Studien zur Thermo-Chemotherapie haben wesentlich zur Optimierung des Behandlungsverfahrens beigetragen und wichtige Erkenntnisse zur Effektivität und Toxizität verschiedener Behandlungsprotokolle ermöglicht. Der Stellenwert der Thermo-Chemotherapie kann jedoch nur durch Phase-3-Studien abschließend geklärt werden (Tabelle). Die Notwendigkeit einer Klärung ist evident und ergibt sich aus den häufigen Anfragen zur Indikationsstellung und der Kostenübernahme durch Ärzte, Patienten, den MDK und die Sozialgerichte.
Ein verantwortungsvoller Umgang mit den Möglichkeiten der Thermo-Chemotherapie beinhaltet auch eine klare Abgrenzung von der so genannten Alternativmedizin, mit der diese Methode nichts gemein hat. Es muss deutlich werden, dass die Thermo-Chemotherapie eine Therapieintensivierung bedeutet und somit eine strenge Patientenauswahl stattfinden und ein klares Indikationsspektrum erarbeitet werden muss. Bis zur endgültigen Klärung sollten geeignete Patienten ausschließlich innerhalb von Therapiestudien behandelt werden.

zZitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 2000; 97: A 2941–2946 [Heft 44]

Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das über den Sonderdruck beim Verfasser und über das Internet (www.aerzteblatt.de) erhältlich ist.

Anschrift für die Verfasser:
Prof. Dr. med. Susanna Hegewisch-Becker
Abteilung für Onkologie und Hämatologie
Universitätsklinikum Eppendorf
Martinistraße 52
20246 Hamburg
E-Mail: hegewisc@uke.uni-hamburg.de


1 Abteilung für Onkologie und Hämatologie (Direktor: Prof. Dr. med. Dieter Kurt Hossfeld) des Universitätsklinikums Eppendorf, Hamburg
2 II. Medizinische Klinik, Hämatologie und Onkologie (Direktor: Prof. Dr. med. Alexander Knuth) des Krankenhauses Nordwest, Frankfurt/Main
3 Charité (Direktor: Prof. Dr. med. Dieter Huhn), Campus Virchow-Klinikum der Humboldt-Universität, Berlin
4 Medizinische Klinik I (Direktor: Prof. Dr. med. Horst-Lorenz Fehm) der Medizinischen Universität Lübeck


´Tabelle
Übersicht über derzeit laufende oder geplante Studien zur Thermo-Chemotherapie
Studienart Chemo- Studienleitung
therapie
Phase-2-Studien
Weichteilsarkome, de novo und rezidiviert/refraktär ICE G. J. Wiedemann, Universitätsklinik Lübeck
Pleuramesotheliome ICE G. J. Wiedemann, Universitätsklinik Lübeck
Ovarialkarzinome, Platin-refraktär oder rezidiviert nach ICE S. Hegewisch-Becker, D. K. Hossfeld,
Platin-Vortherapie Universitätsklinikum Eppendorf, Hamburg
Gastrointestinale Tumoren: CE A. Knuth/E. Jäger, Nordwest-Krankenhaus, Frankfurt
– Pankreas- und cholangiozelluläre Karzinome (First Line)
– Magen (Second Line) C A. Knuth/E. Jäger, Nordwest-Krankenhaus, Frankfurt
Kolorektale Karzinome, refraktär auf Hochdosis-5-Fluorouracil/ OXA-FU/FA S. Hegewisch-Becker, D. K. Hossfeld,
Folinsäure oder CPT-11/Hochdosis-5-Fluorouracil/Folinsäure Universitätsklinikum Eppendorf, Hamburg
Mammakarzinome (Third Line) ICE A. Knuth/E. Jäger, Nordwest-Krankenhaus, Frankfurt
Keimzelltumoren, refraktär ICE H. Riess, Charité, Berlin
Non-Hodgkin-Lymphome und Morbus Hodgkin MICE S. Hegewisch-Becker, D. K. Hossfeld,
primär refraktär oder frührezidiviert Universitätsklinikum Eppendorf, Hamburg
Phase-3-Studien
Kleinzellige Bronchialkarzinome; Extensive Disease (First Line) CE S. Hegewisch-Becker, D. K. Hossfeld,
Universitätsklinikum Eppendorf, Hamburg
Pleuramesotheliome (First Line) ICE G. J. Wiedemann, Universitätsklinik Lübeck
Ovarialkarzinome, CI H. Sommer, Klinikum der Universität
Rezidiv > 6 Monate nach Platin-haltiger Vortherapie München-Innenstadt
Kolorektale Karzinome, refraktär auf Hochdosis-5-Fluorouracil/ OXA-FU/FA S. Hegewisch-Becker, D. K. Hossfeld,
Folinsäure oder CPT-11/Hochdosis-5-Fluorouracil/Folinsäure Universitätsklinikum Eppendorf, Hamburg

C, Carboplatin; E, Etoposid; 5-FU, 5-Fluorouracil; FA, Folinsäure; I, Ifosfamid; M, Melphalan; OXA, Oxaliplatin
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