ArchivDeutsches Ärzteblatt45/2000Allergische Krankheitsbilder – Arzneimittelreaktionen

MEDIZIN

Allergische Krankheitsbilder – Arzneimittelreaktionen

Dtsch Arztebl 2000; 97(45): A-3013 / B-2545 / C-2264

Merk, Hans F.

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LNSLNS Zusammenfassung
Allergische und pseudoallergische Arzneimittelreaktionen werden zu den Typ-B- beziehungsweise Idiosyncrasie-Reaktionen gezählt. Um diese meist sehr seltenen unerwünschten Arzneimittelwirkungen mit einem ausreichenden Vertrauensbereich zu erfassen, ist bei einer angenommenen Häufigkeit von 1:10 000 die Beobachtung von circa
30 000 Behandlungen notwendig, die in aller Regel vor Zulassung eines Arzneimittels nicht bestehen. Deshalb ist die klinische Beobachtung für die Arzneimittelsicherheit von zentraler Bedeutung. Besonders häufig manifestieren sich die Arzneimittelreaktionen an der Haut in Form von allergischen Soforttypreaktionen wie Urtikaria und Angioödem, in verzögerten Reaktionen wie Vaskulitiden und Purpura sowie in allergischen Spättypreaktionen wie dem Arzneimittelexanthem. Ferner treten verschiedene bullöse allergische Arzneimittelreaktionen auf wie die fixe Arzneimittelreaktion, das Erythema exsudativum multiforme, das Stevens-Johnson-Syndrom und die toxische epidermale Nekrolyse. Untersuchungen zur Pathophysiologie haben in den letzten Jahren die Rolle individueller Risiken, wie besondere pharmako-genetische Faktoren und die Grundkrankheit, herausgestellt.

Schlüsselwörter: Analgetika-Intoleranz, toxische epidermale Nekrolyse, Antibiotika, Antikonvulsiva, Cytochrom P450, Acetyltransferase

Summary
Drug Reactions
Allergic or pseudoallergic reactions are classified as type B or idiosyncratic reactions. In order to detect these rare conditions in case of their occurrence in 1:10 000, at least 30 000 treatments have to be performed. Taking into consideration that only 1 500 persons have been treated with a drug before it is approved, the most important contribution to drug safety is surveillance by practitioners who prescribe these drugs. Hereby dermatology plays a crucial role as most of allergic or pseudoallergic reactions are expressed as skin disease such as urticaria, angioedema, purpura, vasculitis, drug rash and sometimes even severe bullous drug reactions like toxic epidermal necrolysis. Results of recent research projects underline the importance of individual risk factors beside pharmacological properties of the drug.

Key words: NSAID-intolerance, toxic epider-
mal necrolysis, antibiotica, anticonvulsiva, cytochrome P450, acetyltransferase


Etwa zwei bis fünf Prozent aller hospitalisierten Patienten und 26 Prozent aller Erwachsener erleiden in ihrem Leben allergische oder pseudoallergische Arzneimittelreaktionen (83). Diese gehören zu den Typ-B-Reaktionen, die im Gegensatz zu den Typ-A-Reaktionen nicht nur von den pharmakologischen Charakteristika der einzelnen Medikamente, sondern auch von individuellen Risikofaktoren des Patienten abhängig sind. Bei einer angenommenen Inzidenz unerwünschter Arzneimittelwirkungen (UAW) von 1:10 000 müssen mindestens 30 000 Patienten mit einem Medikament behandelt werden, um mit einem Vertrauensbereich von 0,95 die UAW zu erfassen. Dieser Zahl stehen circa 1 500 Patienten gegenüber, die im Rahmen von Studien vor der Zulassung eines Arzneimittels exponiert waren (60). Daher ist die klinische Beobachtung von UAW nach der Zulassung neuer Medikamente durch den behandelnden Arzt für die Arzneimittelsicherheit besonders wichtig. Die Haut ist dabei ein Signalorgan für die meisten allergischen und pseudoallergischen Arzneimittelreaktionen. Besondere Bedeutung besitzen, neben dem Arzneimittelexanthem als häufigster Manifestation, anaphylaktische, bullöse und photoallergische Arzneimittelreaktionen (3, 14, 32, 36, 40).
Umfangreiche Daten zur Häufigkeit anaphylaktischer Reaktionen bestehen für ß-Lactam-Antibiotika. In 0,7 bis 8 Prozent aller Behandlungen treten nach verschiedenen Studien allergische Reaktionen, einschließlich Anaphylaxie, durch diese Antibiotika auf. Tödliche Zwischenfälle durch Anaphylaxien werden einmal bei 50 000 bis 100 000 Behandlungen gesehen, die in den Vereinigten Staaten zu 400 bis 800 Todesfällen pro Jahr führen (81). Gesicherte epidemiologische Daten über Häufigkeit und verursachendes Medikament konnten in den letzten Jahren für bullöse Arzneimittelreaktionen durch retrospektive, populationsbezogene Studien erhoben werden. Sie zeigten eine Inzidenz von 1,2 pro 1 000 000 Einwohner pro Jahr in Frankreich und eine Inzidenz von 0,93 in Deutschland (52).
Sofortreaktion und pseudoallergische Reaktionen
Symptome der allergischen Sofortreaktion sind Urtikaria, Angioödem, Rhinitis, Asthma und im Extremfall der anaphylaktische Schock. Pathophysiologisch von Bedeutung sind bei diesen Erkrankungen die Mastzellen und die basophilen Zellen, die über hochaffine Rezeptoren für IgE verfügen und nach Bindung des Antigens an mindestens zwei benachbarte IgE-Moleküle (Bridging) Entzündungsmediatoren wie Histamin, Derivate der Arachidonsäure und entzündungsfördernde Proteasen und Zytokine freisetzen. Arzneimittel, die besonders häufig diese Reaktionen auslösen, sind ß-Lactam-Antibiotika, Pyrazolone, Sulfonamide und artfremde Eiweiße (Textkasten 1) (48).
Anaphylaktoide Reaktionen können aber auch ohne eine vorhergehende Sensibilisierung und Beteiligung von spezifischem IgE zu den gleichen klinischen Krankheitsbildern führen. Bei solchen pseudoallergischen Reaktionen erfolgt die Freisetzung von Entzündungsmediatoren aus Mastzellen und Basophilen durch toxische oder pharmakologische Wirkungen.
Ein bekanntes Beispiel sind pseudoallergische Reaktionen auf nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAID) im Rahmen der Analgetika-Intoleranz. Patienten mit diesem Krankheitsbild reagieren potenziell auf alle NSAID mit Urtikaria, Angioödem, Asthma oder sogar anaphylaktoidem Schock. Etwa 25 Prozent aller Patienten mit einer chronischen Urtikaria und zehn Prozent mit Asthma bronchiale zeigen diese Unverträglichkeitsreaktion. Ein wesentliches Argument gegen die allergische Verursachung dieser Reaktion ist, dass zu dieser Pharmakagruppe chemisch unterschiedliche Substanzgruppen gehören (44). Schon lange wird vermutet, dass die Hemmung von Stoffwechselwegen der Arachidonsäure zu Prostaglandinen durch diese Arzneimittelgruppen eine Schlüsselstellung in der Pathophysiologie dieser Reaktionen einnehmen. Neuere Untersuchungen haben nun gezeigt, dass Patienten mit einer Analgetika-Intoleranz
- eine erhöhte basale Leukotrien-E4-Ausscheidung im Urin aufweisen,
- bei oraler, nasaler und bronchialer Provokation mit Acetylsalicylsäure beziehungsweise Lysin-Aspirin und
- bei Inkubation ihrer Basophilen mit Interleukin 3, der aktivierten Komplementkomponente C5a sowie Lysin-Aspirin in vitro vermehrt Leukotrienderivate bilden (12, 43, 80),
- die Vorbehandlung mit spezifischen Leukotrienrezeptorantagonisten zu einer Unterdrückung der Asthmareaktion auf Acetylsalicylsäure führt (13, 76).
Fasst man diese Befunde zusammen, so lässt sich zumindest
das Analgetika-induzierte Asthma als Asthma-Attacke beziehungsweise naso-okuläre Reaktion auf Inhibitoren der Cyclooxygenase (COX) 1 und 2 in Verbindung mit einer übermäßigen Bildung von Cysteinyl-Leukotrienen definieren (76). Zumindest bei einigen Patienten korreliert wahrscheinlich die vermehrte Leukotrienbildung mit Polymorphismen in der Promotorregion der Leukotrien-C4-Synthase (68, 76). Neben der Vermeidung von COX-Hemmern besteht die Therapie aus Gabe von
Glucocorticoiden und Leukotrien-Antagonisten, sowie dem Versuch einer Hyposensibilisierung mit COX-Hemmern oder der Behandlung mit spezifischen COX-2-Antagonisten (16, 76).
Ebenfalls über nichtallergische Mechanismen lösen in circa einem von
3 000 Fällen die Angiotensin-Converting-Enzym-(ACE-)Hemmer pseudoallergische Angioödeme aus. Sie hemmen nicht nur das Angiotensinsystem, sondern auch die Inaktivierung des für Entzündungsreaktionen bedeutsamen Bradykinins und der Substanz P (34). Weil auch diese Reaktionen an die pharmakologische Eigenwirkung der Substanz gebunden sind, lässt sich hier nicht ein ACE-Hemmer gegen einen anderen austauschen, man muss in diesem Fall auf eine andere pharmakologische Substanzgruppe ausweichen (34).
Kontrastmittel
Anaphylaktoide Kontrastmittel-Intoleranzen werden in bis zu 18 Prozent aller Anwendungen dieser Präparate beobachtet (83). Hat ein Patient bereits bei einer Kontrastmitteluntersuchung in der Vergangenheit eine anaphylaktoide Reaktion gezeigt, ist die prophylaktische Gabe von H1- und H2-Antihistaminika und Glucocorticoiden vor einer erneuten Untersuchung sinnvoll, und es sollten nach Möglichkeit niedrigosmolare Kontrastmittel verwendet werden (62). Bislang ging man von der hohen hypertonen wie auch hyperosmolaren Eigenschaft dieser Mittel als Ursache für diese Reaktionen aus. Die Einführung von nichtionischen und isotonischen, dimeren Kontrastmitteln hat zwar zur Reduktion dieser unerwünschten Reaktionen geführt, sie traten jedoch auch mit diesen Lösungen auf. Vor allem späte, erst Stunden nach der Anwendung auftretende Reaktionen (58) wurden beobachtet. Bei einigen Patienten mit solchen Spätreaktionen konnten im Epikutantest und Intrakutantest Reaktionen auf diese Substanzen nachgewiesen werden (62).
Lokalanästhetika-Unverträglichkeit
Unverträglichkeitsreaktionen auf Lokalanästhetika können als allergische Reaktionen zumeist auf Estercaine entstehen, nach Sensibilisierung auf substituierte Substanzen in para-Stellung zu NH2-Gruppen. Sie sind jedoch meist in ihrem Pathomechanismus wenig bekannte Intoleranzreaktionen, bei denen auch psychische Überlagerungen eine Rolle spielen können (21, 67, 70). Nur gelegentlich werden allergische Reaktionen auf Amidcaine berichtet (11), dabei müssen auch in der Differenzialdiagnose Reaktionen auf Konservierungsmittel aus der Gruppe der para-Benzoesäure-Derivate und Sulfit-Intoleranzen bedacht werden. Schließlich sind toxische Wirkungen auf das Herzreizleitungssystem und bei Epileptikern zu bedenken.
Volumenersatzmittel und Allgemeinanästhesie
Muskelrelaxanzien, Volumenersatzmittel, Latex, Protamin und Trasylol sind die häufigeren Ursachen für anaphylaktische beziehungsweise anaphylaktoide Reaktionen während einer Allgemeinanästhesie (48). Dextran kann durch Bindung von IgG zu einer Immunkomplex-Anaphylaxie führen. Durch das Immunglobulin-bindende Monomer (Promit) kann das Risiko für diese Reaktion reduziert werden. Auch Immunglobulin- und Gelatinelösungen können neben allergischen Reaktionen gleichartige pseudoallergische Reaktionen auslösen.
Sehr komplex sind Reaktionen auf Muskelrelaxanzien und Protamin, bei denen verschiedene konkurrierende Pathomechanismen auftreten. Dazu gehören eine echte Sensibilisierung mit Bildung von IgE-Antikörpern, Komplementaktivierungen, zum Beispiel durch Protamin-IgG-Komplexe oder Protamin-Heparin-Komplexe, beziehungsweise direkte, pharmakologisch erklärbare Histaminfreisetzungen (82). Gerade dieses im Einzelfall schwer vorhersehbare Zusammenspiel diverser zu anaphylaktoiden Reaktionen führenden Mechanismen deutet die Schwierigkeit an, geeignete In-vitro-Tests zu entwickeln, die das individuelle Risiko des Patienten angeben.
Verzögerte allergische Reaktionen und Spättypreaktionen
Die verzögerten allergischen Reaktionen (Typ 2 und 3) treten mehrere Stunden nach Einnahme des entsprechenden Medikaments auf. Der bei ihnen vorliegende Pathomechanismus beruht auf Komplexbildung zwischen Antikörper und Sensibilisator mit folgender Komplementaktivierung oder Bindung eines Antikörpers und des Allergens an Zellen mit folgender zytotoxischer Einwirkung. Sie manifestieren sich an der Haut als Purpura, Vasculitis oder Sonderformen einer Vasculitis wie einem Erythema nodosum (32, 46). In der Diagnostik dieser Erkrankungen muss jedoch bedacht werden, dass sie nicht selten auch durch andere Ursachen ausgelöst werden können.
Makulopapulöse Arzneimittelexantheme
Das Arzneimittelexanthem ist die häufigste durch Medikamente ausgelöste Hauterkrankung. Man nimmt an, dass in etwa 60 Prozent aller kutanen Arzneimittelreaktionen als Arzneimittelexanthem auftreten. Der gelegentliche Nachweis des Medikaments, welches das Krankheitsbild auslöst, mittels Epikutantest oder
mittels allergenspezifischer T-Lymphozyten spricht für eine allergische Spättypreaktion als pathophysiologischem Prinzip (47).
In Einzelfällen wurde beobachtet, dass Patienten, die auf ein bestimmtes Medikament ein Arzneimittelexanthem erlitten, bei Reexposition eine bullöse Arzneimittelreaktion zeigten oder umgekehrt Patienten mit einer bullösen Arzneimittelreaktion bei akzidentieller Reexposition ein Arzneimittelexanthem entwickelten.
Bullöse allergische Arzneimittelreaktionen
Neben dem anaphylaktischen Schock sind die bullösen allergischen Arzneimittelreaktionen besonders gefürchtet. Epidemiologische Untersuchungen der letzten Jahre ermöglichten es, unter klinischen Gesichtspunkten einzelne verschiedene Formen mit unterschiedlicher Gefährdung des Patienten zu unterscheiden (65).
Fixe Arzneimittelreaktion
Eine bislang pathogenetisch noch wenig verstandene Reaktion ist die fixe Arzneimittelreaktion. Es handelt sich um ein meist akral lokalisiertes, nummuläres Erythem mit zentralem Bläschen bis Blase. Gelegentlich kann sie bei Reexposition des Patienten zu der generalisierten fixen Arzneimittelreaktion mit multiplen Reaktionen verteilt über das ganze Integument führen und einem Lyell-Syndrom ähnlich werden (38). Diese Reaktion bildet sich unter Hinterlassung einer postinflammatorischen Hyperpigmentierung zumeist rasch zurück. Die kombinierte Anwendung von Sulfamethoxazol und Trimethoprim ist ein häufiger Auslöser.
Erythema-exsudativum-multiforme- artige Arzneimittelreaktion
Viele Arzneimittelexantheme gehen mit EEM-artigen (EEM, Erythema exsudativum multiforme) Effloreszenzen einher, die sich nicht selten von den durch Herpes bedingten EEM-Reaktionen durch eine verstärkte Neigung zur Konfluenz unterscheiden (33). Bei gleichzeitiger Beteiligung auch der Schleimhäute wird von einem EEM major gesprochen (Abbildung 1).
Stevens-Johnson-Syndrom
Bei diesem zumeist durch Arzneimittel ausgelösten Krankheitsbild stehen die erosiven Schleimhautläsionen im Vordergrund. Die Hautoberfläche ist zu weniger als zehn Prozent beteiligt (Abbildung 2). Bei Konfluenz bilden die zunächst purpuriformen Maculae ein positives Nikolsky-Zeichen aus. Mit SJS-TEN wird eine Übergangsform zur toxischen epidermalen Nekrolyse bezeichnet, bei der 10 bis 30 Prozent der Körperoberfläche betroffen sind.
Toxische epidermale Nekrolyse
Bei der toxischen epidermalen Nekrolyse werden zwei Formen unterschieden. Beide gehören zu den gefährlichsten, nicht selten zum Tode führenden bullösen Arzneimittelreaktionen und wurden erstmalig von Lyell 1956 beschrieben (42). Bei der ersten Form handelt es sich um ein Krankheitsbild, das mindestens zwei Schleimhautareale und mehr als 30 Prozent der Körperoberfläche erfasst . Es beginnt langsam mit zumeist schmerzhaft empfundenem Erythem, das sich bis zur Blasenbildung über Tage steigert (Abbildung 3). Nicht selten ist diese Reaktion durch Fieber und Eosinophilie begleitet. Antikonvulsiva wie Phenytoin oder Carbamazepin sind häufige Ursachen (66). Demgegenüber steht eine zweite Form, bei der es plötzlich ohne wesentliche Vorwarnung zu einer Lösung großer Hautflächen kommt. Diese sehr schmerzhafte Form führt besonders häufig zum Tod des Patienten (Abbildung 4).
Die folgenden Untersuchungsergebnisse zur Pathophysiologie dieser Reaktion unterstreichen die zentrale Rolle zytotoxischer T-Lymphozyten in der Auslösung der Nekrolyse und anschließenden Blasenbildung. So zeigten immunhistologische Untersuchungen des arzneimittelinduzierten TEN, des Stevens-Johnson-Syndroms und von Erythema exsudativum multiforme, dass das dermale Entzündungsinfiltrat dieser Reaktionen primär aus CD4+-T-Zellen besteht, während CD8+-T-Zellen in die Epidermis einwandern (29, 51, 56). Diese Beobachtung konnte durch Isolierung, Klonierung und funktionelle Charakterisierung dieser T-Lymphozyten erweitert werden. Bei mehreren Penicillinallergikern mit bullösen Arzneimittelreaktionen wurden ausschließlich CD8+-T-Zellen aus epidermalen Hautläsionen isoliert (29). Ebenso isolierten wir hauptsächlich CD8+-T-Zellen aus Testreaktionen nach epikutaner Applikation dieser Medikamente bei diesen Patienten (29). Diese CD8+-T-Zellen produzierten Zytokine wie Interleukin 2 und Interferon, aber kein Interleukin 4 (47). Ähnliche Beobachtungen wurden mit epidermalen CD8+-T-Zellklonen von Penicillinallergikern mit morbilliformen Exanthemen gemacht (6). Elektronenmikroskopisch ließ sich erkennen, dass vor allem Keratinozyten in Nachbarschaft zu CD8+-Lymphozyten Zeichen einer Nekrolyse aufweisen (59). Aus der Läsion klonierte T-Lymphozyten, die antigenspezifisch auf das jeweils involvierte Arzneimittel – zum Beispiel auf Penicillin – reagierten, zeigten in klassischen immunologischen Assays sowohl gegen B-Lymphozyten als auch gegenüber ihren Zielzellen – im Falle der TEN den Keratinozyten – zytotoxische Eigenschaften (29). Weitere Untersuchungen zeigten, dass diese Zerstörung der Keratinozyten durch Apoptose ausgelöst wird (59). Die Apoptose wird durch eine spezielle Rezeptorbindungsfunktion der FAS-FAS-Liganden-Interaktion ausgelöst. Patienten mit einer toxischen epidermalen Nekrolyse verfügen im Serum über messbare FAS-Liganden (79). In der Zellkultur wurde diese Reaktion nicht nur durch FAS-Liganden-Antikörper, sondern auch durch Immunglobuline gehemmt. Über erste, erfolgreiche, jedoch unkontrollierte Therapieversuche mit intravenösen Immunglobulinen wurde kürzlich berichtet (79). Ob diese Therapie einen Fortschritt in der Behandlung der TEN bedeutet, müssen kontrollierte Studien zeigen.
Photoallergische und phototoxische Reaktionen
Ebenfalls bis zur Blasenbildung können phototoxische und photoallergische Reaktionen führen. Sie entstehen durch eine Wechselwirkung zwischen Medikament oder dessen Metabolit mit UV-Strahlen. Klinisch sind sie durch ihre Lokalisation an lichtexponierten Hautarealen gekennzeichnet. Da vor allem langwelliges UVA, das
in Sonnenstudios bevorzugt emittiert wird, diese teilweise bis zur Erythrodermie gehenden Reaktionen auslöst, besteht hier ein wesentlicher Grund, eine kompetente, ärztliche Kontrolle dieser Lichtanwendung zu fordern (35). Medikamente bei denen solche Reaktionen gegenwärtig auffallen, sind Tetrazykline, Sulfonamide einschließlich Sulfonylharnstoffpräparate, Chinolone und nichtsteroidale Antiphlogistika (23). Im Rahmen der Entwicklung neuer Pharmaka wird in vielfältigen Ansätzen versucht, solche Eigenschaften der Medikamente in prädiktiven Tests präklinisch zu erfassen (23, 74).
Therapie
Die Behandlung der anaphylaktoiden Reaktion auf Arzneimittel unterscheidet sich nicht prinzipiell von der bei Reaktionen durch andere Ursachen. Die optimale Therapie richtet sich nach dem Schweregrad der Reaktion. Ein Konsensusreport von Allergologen und Anästhesisten zur Behandlung des anaphylaktischen Schocks wurde erarbeitet (48).
Hat ein Patient bereits bei einer Kontrastmitteluntersuchung oder bei der Anwendung von Muskelrelaxanzien in der Vergangenheit eine anaphylaktoide Reaktion gezeigt, ist die prophylaktische Gabe von H1- und H2-Antihistaminika und Glucocorticoiden vor einer erneuten Untersuchung sinnvoll, und es sollten niedrigosmolare Kontrastmittel bevorzugt werden.
Sowohl beim allergischen Arzneimittelexanthem als auch bei bullösen Arzneimittelreaktionen steht die Behandlung mit Glucocorticoiden im Vordergrund. Bei TEN ist aber selbst die Anwendung der Glucocorticoide umstritten. So traten selbst bei hoher Gabe von Glucocorticoiden TEN auf (66). Offenbar wirken sie bei dieser besonders schweren Form einer Arzneimittelreaktion der Haut nur hochdosiert in den ersten Tagen günstig, später erhöhen sie die Gefahr einer Sepsis. Andere Befunde deuten auf eine besonders schnelle Wirksamkeit von niedrigdosiertem Cyclophosphamid in den ersten Tagen bei der toxischen epidermalen Nekrolyse (24). Auch Plasmapheresen bei Arzneimitteleinnahmen, die dadurch schneller eliminiert werden, scheinen sinnvoll. Neueste Untersuchungen weisen bei der besonders gefürchteten toxischen epidermalen Nekrolyse auf die Wirksamkeit einer frühzeitigen Infusion von intravenös gegebenen Immunglobulinkonzentraten (0,2–0,75g/kg Körpergewicht) über vier Tage (79).
Gerade bei allergischen und pseudoallergischen Arzneimittelreaktionen ist die Diagnostik zur Klärung des ursächlichen, die Reaktion auslösenden Arzneimittels ein wichtiger Bestandteil auch der Therapie, da nur durch sie eine erneute Reaktion sicher vermieden werden kann.
Diagnostik
Ziel der Diagnostik bei allergischen und pseudoallergischen Arzneimittelreaktionen ist die Identifizierung des für die jeweilige Reaktion verantwortlichen Medikaments und soweit möglich des Mechanismus – einer allergischen oder pseudoallergischen Reaktion – durch den die Erkrankung verursacht wurde. Gerade diese Differenzierung kann wichtig für die Risikoeinschätzung bei zukünftigen Expositionen sein.
Die Diagnostik bei allergischen Reaktionen auf Arzneimittel beginnt mit der sorgfältigen Anamnese. Am wahrscheinlichsten sind die Arzneimittel die Ursache, die in den letzten zwei Wochen vor Beginn der Symptomatik angesetzt wurden und zumeist einige Tage zuvor gut vertragen wurden.
Hauttest
In der weiteren Diagnostik kann die Haut wiederum wichtiges Signal- beziehungsweise Testorgan sein. Standardisiert ist die Testung bei Verdacht auf Penicillin-Sensibilisierung. Möglich sind Prick-, Intrakutan- und Epikutantestung und, zumindest bei stationärer Überwachung und in ausgesuchten Fällen, eine orale Exposition als weitere Form einer In-vivo-Testung.
Die Testung bei Verdacht auf Lokalanästhetika-Unverträglichkeit umfasst den Epikutantest (Sensibilisierungen gegen in para-Stellung zu NH2-Gruppen substituierten Substanzen), den Prick-Test und die Intrakutan-Testung (Verdünnung 1:100). Abschließend lässt sich ein Provokationstest in der Regel durch subkutane Applikation des Lokalanästhetikums durchführen.
Zur Objektivierung des Resultats wurden placebokontrollierte Testmethoden wie zum Beispiel die reverse Placeboprovokation vorgeschlagen (21). Bei letzterem Verfahren werden Verumpräparate, die für den Patienten als Placebo und vice versum zu erkennen sind, verwendet. Nach Aufklärung des Patienten wird am nächsten Tag eine offene Testung wiederholt (67).
Für Hauttestungen bei weiteren Arzneimittelgruppen wie Sulfonamiden, Antikonvulsiva, Muskelrelaxanzien und nichtsteroidalen Antiphlogistika, wie zum Beispiel Diclofenac, sind Testprotokolle ausgearbeitet worden (78). Diese sind jedoch bislang nicht evaluiert wie im Beispiel der Penicilline. Allgemein gilt, dass bei positiven Hautreaktionen von einer Sensibilisierung des Patienten ausgegangen werden kann, während bei fehlender Hautreaktion eine Sensibilisierung nicht ausgeschlossen ist.
Als Goldstandard der Allergiediagnostik kann zwar eine Provokationstestung gelten, aber auch für diese Vorgehensweise gibt es wichtige Einschränkungen. Zum einen ist diese Testung potenziell gefährdend für den Patienten, weshalb sie nur mit dessen schriftlichem Einverständnis und in entsprechenden Zentren durchgeführt werden sollte, zum anderen ist eine unterschiedliche Reaktivität möglich, sodass ein an sich sensibilisierter Patient bei der Testung nicht reagiert, bei einer späteren Exposition aber doch eine Reaktion zeigt. Weiterhin sagt eine Reaktion im Provokationstest nichts über die Pathogenese der Reaktion aus.
In-vitro-Test
Aussagen zu pathophysiologischen Faktoren der Reaktion sind die Basis von In-vitro-Testungen, die zudem keine Gefährdung für den Patienten darstellen. Es lassen sich serologische Testungen von zellulären unterscheiden. Serologische Tests haben den Vorteil der einfachen Versendung an zentrale Labors und die vergleichsweise einfache Durchführung von Ringversuchen zur Evaluierung der Tests. Zelluläre Tests erfordern die Anwesenheit des Patienten am Ort der Untersuchung oder eine aufwendige Logistik, um das gewonnene Blut oder Gewebe rasch bearbeiten zu können.
Serologische Tests
Ziel serologischer Tests ist die Bestimmung des spezifischen IgE bei anaphylaktischen Reaktionen. Sie ist routinemäßig gegenwärtig nur bei Penicillinallergien möglich. Differenzialdiagnostisch sind bei entsprechenden Expositionen Untersuchungen auf spezifisches IgE gegen Latex und Muskelrelaxanzien bei Allgemeinanästhesien möglich. Angebote, spezifisches IgE gegen Acetylsalicylsäure, Codein, Phenazon, Tartrazin oder Röntgenkontrastmittel zu bestimmen, entsprechen nicht dem Stand der seriösen allergologischen Diagnostik.
Weiterhin lässt sich bei schweren anaphylaktischen Reaktionen durch die Bestimmung der Tryptase-Menge im Serum etwa zwei Stunden nach der Reaktion auf die Basophilenreaktivität schließen und die anaphylaktische Reaktion diagnostisch sichern.
Zelluläre Tests
Zelluläre Allergietestungen werden vor allem mit Basophilen sowie mit T-Lymphozyten durchgeführt.
Bei den Tests mit Basophilen wird deren Reaktivität nach Inkubation mit den verdächtigten Medikamenten erfasst. Dies erfolgt durch Bestimmung des freigesetzten Histamins (Histamin-Freisetzungstest), der freigesetzten Cysteinyl-Leukotriene nach Präinkubation mit Medikament und Interleukin 3 (CAST-Elisa) oder durch fluoreszenzanalytische Durchflussanalyse von Basophilen, die nach Aktivierung vermehrt CD63 exprimiert haben (Grafik). Die letztgenannte Methode erwies sich als hilfreich zur Diagnostik von Reaktionen auf Muskelrelaxanzien, der CAST-ELISA zur Diagnostik einer Analgetika-Intoleranz (1, 80).
Während die In-vitro-Tests mit Basophilen nur allergische beziehungsweise pseudoallergische Soforttypreaktionen auf Arzneimittel erfassen können, spielen T-Lymphozyten eine zentrale Rolle bei Immunantworten vom Soforttyp wie auch vom Spättyp. Der Lymphozytentransformationstest (LTT) wurde bereits vielfach klinisch angewendet, um T-Zell-Antworten gegen Medikamente bei Allergikern in vitro identifizieren zu können. In diesem In-vitro-Testsystem werden periphere Lymphozyten von Allergikern und gesunden Kontrollpersonen mit den entsprechenden Arzneimitteln inkubiert, und die arzneimittelspezifische T-Zell-Proliferation wird nach fünf bis sieben Tagen durch den Einbau von 3H-Thymidin gemessen (45). Mithilfe des LTT konnten in Einzelfällen T-Zell-Antworten gegen verschiedene Medikamente, zum Beispiel ß-Lactame, Antikonvulsiva oder Sulfonamide objektiviert werden (21, 45). Um aussagekräftige Resultate zu erhalten, ist eine sorgfältige Planung einschließlich geeigneter Kontrollen erforderlich. Auch sollte dieser Test bald – am besten in den ersten drei Monaten nach einer Reaktion – durchgeführt werden. Die arzneimittelinduzierte T-Zell-Proliferation ist wegen der geringen Frequenz arzneimittelspezifischer T-Lymphozyten im peripheren Blut meist nicht sehr ausgeprägt, wodurch die Unterscheidung zwischen signifikant positiven und negativen Ergebnissen erschwert wird (27). Diese Annahme wird durch Untersuchungen von Roujeau et al. gestützt, die arzneimittelspezifische T-Zell-Antworten bei Patienten mit TEN Monate nach dem Auftreten des klinischen Beschwerdebilds nicht mehr nachweisen konnten (64). Trotz dieser Schwierigkeiten ließ sich jedoch für den LTT zumindest im Fall der ß-
Lactam-Antibiotika und der Lokalanästhetika eine höhere Sensitivität und Spezifität als für den Hauttest nachweisen, sodass dieses aufwendige Untersuchungsverfahren bei ausgesuchten Fällen in Laboratorien, die mit diesem Test Erfahrung haben, sinnvoll ist (27, 49, 53, 54).
Allergiepass
Abschluss der allergologischen Diagnostik ist die Ausstellung eines Allergiepasses. Er soll nicht nur das verdächtigte Medikament angeben, sondern auch die Begründung des Befunds (zum Beispiel Anamnese, spezieller IgE-Nachweis, positive Hauttestreaktion, Reexposition) sowie, bei entsprechender Überprüfung, Ausweichpräparate nennen.
Risikofaktoren
Makulopapulöse Arzneimittelreaktionen sowie bullöse Arzneimittelreaktionen, aber auch Anaphylaxien werden häufig nach der Gabe von Antibiotika – insbesondere ß-Lactam-Antibiotika und Sulfonamide – sowie Antikonvulsiva gesehen. Die diesen Sensibilisierungen zugrunde liegenden Mechanismen wurden besonders eingehend studiert, da wegen der strengen Indikationen trotz solcher schweren Nebenwirkungen diese Präparate weiterhin angewendet werden müssen. Ein wichtiges Ziel dieser Untersuchungen wird die Erfassung von individuellen Risikofaktoren sein, die möglicherweise besonders gefährdete Patienten schon vor der entsprechenden Arzneimittelreaktion erkennen lassen.
Penicillin
Im Gegensatz zu Antikonvulsiva und Sulfonamiden benötigen ß-Lactam-Antibiotika keine enzymabhängige Metabolisierung, um an Proteine zu binden und Vollantigene zu werden (81). Penicilline bilden durch spontane Hydroxylierung Penicilloylverbindungen oder die so genannten „minor determinants“, die kovalent an Amino- oder Sulfhydrylreste von Proteinen binden. Häufiger als früher angenommen können diese Antikörper ausschließlich gegen Epitope der Seitenketten gerichtet sein (4, 7). Von großer Bedeutung ist die mögliche Kreuzreaktion bei ß-Lactam-Antibiotika. Die früher mit bis zu zehn Prozent angenommenen Kreuzreaktionen auf Cephalosporine bei nachgewiesener Penicillinallergie lassen sich bei den neuen Cephalosporinen nicht bestätigen (81). Noch geringer sind die Kreuzreaktionen zu den Monobactam-Antibiotika, zum Beispiel dem Aztreonam. Demgegenüber verfügen die Carbapenem-Derivate, zum Beispiel das Imipenem, wie Penicillin über eine bizyklische Struktur mit ß-Lactam-Ring und einen Fünfer-Ring und bieten nach bisherigen Untersuchungen eine sehr hohe Wahrscheinlichkeit für Kreuzreaktionen. Patienten mit bekannter Penicillinallergie sollten daher keine Carbapenem-Derivate erhalten.
Phenytoin/Antikonvulsiva
Phenytoin und Carbamazepin werden durch Cytochrom-P450-abhängige Enzyme zu hochreaktiven Arenoxid-Metaboliten verstoffwechselt, die durch Epoxidhydrolasen entgiftet werden. Alternativ können diese zytotoxischen Intermediärmetabolite an Proteine binden und dann immunogen sein (72).
Ihre erhöhte Toxizität gegenüber Lymphozyten von Phenytoinallergikern deutet an, dass Polymorphismen der Epoxidhydrolaseaktivität Ursache dieses Syndroms sind (72). Es wurde ein Lymphozytentoxizitäts-Assay entwickelt, der die Diagnosestellung eines Phenytoin-Überempfindlichkeitssyndroms unter In-vitro-Bedingun-
gen ermöglichen sollte: Auch im Lymphozyten-Transformationstest konnte nach Zugabe von Lebermikrosomen, die über Cytochrom-P450-Aktivität verfügen, eine gesteigerte Lymphozytenreaktion sowohl für Phenytoin als auch für Carbamazepin beobachtet werden (19, 21).
Ergänzend konnte gezeigt werden, dass die Haut über geeignete Cytochrom-P450-Isoenzyme verfügt, die in der Lage sind, Carbamazepin zu reaktiven Metaboliten umzuwandeln, welche kovalent mit Proteinen binden können (85). Schließlich wurden bei Patienten mit Antikonvulsiva-Überempfindlichkeit Antikörper gegen diese Substanzen, die vom Cytochrom P450 3A4 metabolisiert werden, nachgewiesen (9).
Inwieweit solche Antikörper in der Diagnostik Anwendung finden können, werden zukünftige Evaluierungen zeigen.

Sulfonamide
Sulfamethoxazol (SMX) wird durch Acetylierung zu N4-acetyl-SMX und durch Cytochrom P450 2C6 zu 5-hydroxy-SMX oder zu dem reaktiven Hydroxylamin metabolisiert (10). Der Hydroxylaminmetabolit wird entweder durch Glutathion-Synthetase eliminiert oder nach spontaner Oxidation zu Nitroso-SMX durch Bindung an Makromoleküle immunogen. Eigene Untersuchungen mit SMX-spezifischen T-Zellen eines Patienten mit einem bullösen Exanthem nach Einnahme von Sulfamethoxazol zeigten eine deutliche In-vitro-Proliferation durch Sulfamethoxazol.
Die Untersuchungen zeigten ferner dass autologe B-Lymphozyten als antigenpräsentierende Zellen nach Inkubation mit SMX-modifizierten murinen Lebermikrosomen, die reich an fremdstoffmetabolisierenden Cytochrom-P450-Enzymen sind, zu einer verstärkten Proliferation führten, obgleich Untersuchungen mit oxidierten Sulfonamidverbindungen auf T-Zell-Ebene darlegten, dass diese Metabolite eine ausgeprägte immunsuppressive Aktivität besitzen (28, 31). Weitere Untersuchungen ergaben, dass Patienten mit verzögerten allergischen Reaktionen auf Sulfonamide Antikörper gegen Protein-Sulfonamid-Verbindungen bilden (9). Als Bindungsstrukturen im endoplasmatischen Retikulum konnten das glucoseregulierende Protein 78 (grp78) und die Proteindisulfid-Isomerase ausgemacht werden (9).
Wenngleich diese Untersuchungen die pathophysiologische Rolle dieser Antikörper als Ursache oder Epiphänomen der Reaktion offen lassen, zeigen sie die Bedeutung des oxidativen Cytochrom-P450-abhängigen Metabolismus für die Sensibilisierung des Patienten. Dies ist von besonderem Interesse, da einige Sulfonamidallergiker mit bullösen Exanthemen eine reduzierte N-Acetylierungskapazität aufweisen, die normalerweise einen zum oxidativen Stoffwechsel alternativen entgiftenden Metabolismus ermöglicht.
Es zeichnet sich ab, dass der N-Acetyl-Transferase-Polymorphismus einen individuellen Risikofaktor für die Neigung zu Sensibilisierungen auf Sulfonamide darstellt (84).
Wie das Beispiel des Acetyltransferase-Polymorphismus bei Sulfonamid-Allergie verdeutlicht, können sich Risikofaktoren für Arzneimittelallergien auf das Medikament selber, den Patienten oder die zugrunde liegende Krankheit beziehen (Textkasten 2). So ist schon lange das obligatorische Arzneimittelexanthem bei Ampicillingabe während einer Mononukleose bekannt. Viele andere Beispiele vor allem bei Infektionen, Autoimmunerkrankungen wie dem Sjögren-Syndrom, Lymphomen lassen an Faktoren denken, die in Textkasten 2 aufgeführt sind.
Eine auch epidemiologisch gesicherte Beobachtung sind vermehrte Reaktionen bei HIV-Patienten. Die bereits erwähnte epidemiologische Studie über bullöse Arzneimittelreaktionen lässt in diesem Fall auch eine quantitative Risikobeschreibung zu, aus der eine Verzehnfachung des Risikos hervorgeht (52). Ein weiterer Risikofaktor ist die Art der Applikation. Dabei gilt, dass in der Regel die topische Applikation auf die Haut im Gegensatz zur intravenösen oder oralen am leichtesten sensibilisiert.
In jedem Fall ist von einem erhöhten Risiko des Patienten bei bekannter Sensibilisierung auf ein Medikament oder einer chemisch verwandten Gruppe, zum Beispiel Kontaktallergene, auszugehen. Bekannte Beispie-
le sind Sensibilisierungen gegenüber p-Phenylendiamin und chemisch ähnlichen Arzneimitteln wie zum Beispiel den Sulfonamiden oder den Estercainen aus der Gruppe der Lokalanästhetika, Ethylendiaminallergien mit Kreuzreaktionen zu Antihistaminika mit einer Ethylendiaminstruktur, Sensibilisierung gegenüber Neomycin mit Kreuzreaktionen zu anderen Aminoglycosid-Antibiotika einschließlich Gentamicin.
Epidemiologische Daten zufolge besteht für Patienten, die auf ein Arzneimittel bereits reagiert haben, ein zehnfach höheres Risiko auch auf ein anderes, chemisch nicht verwandtes Präparat zu reagieren. In einer Studie war der Risikounterschied nach Antibiotikasensibilsierung 13,5 Prozent zu 1,3 Prozent. Ein bis fünf Prozent aller Patienten sind von einem solchen Multiple Drug Hypersensitivity Syndrome betroffen (77). Dieses Syndrom bezieht sich vorwiegend auf die Neigung zu Arzneimittelsensibilisierungen, weniger auf spezielle Arzneimittelgruppen oder spezielle Erkrankungen.
Eine Arzneimittelreaktion bei Eltern führt zu einem 26-fach erhöhten Risiko, dass ein Kind dieser Eltern bis zum 16. Lebensjahr ebenfalls ei-
ne Arzneimittelallergie erleidet. Dies übersteigt im Vergleich zu Kindern von Eltern ohne Arzneimittelallergien das Risiko um das 15-fache (77). Nach diesen Daten lässt sich also sowohl ein Multiple Drug Allergy Syndrome wie auch eine familiäre Disposition erkennen. Bei letzterer können verschiedene Ursachen zugrunde liegen wie zum Beispiel Polymorphismen der Arzneimittelmetabolisierung (zum Beispiel Acetylierungsstatus), HLA-Assoziation oder eine unterschiedliche Fähigkeit Hapten-Makromolekül-Addukte zu bilden und wieder lösen zu können.
Ein verbessertes Verständnis solcher pharmakogenomischer Erkenntnisse könnten in Zukunft schon vor einer Arzneimittelexposition zu einer Erfassung solcher Risikofaktoren führen und die Arzneimittelsicherheit auch bei Idiosynkrasien einschließlich allergischer Reaktionen verbessern (18).

Herrn em. Prof. Dr. med. Dr. med. h. c. Gerd-Klaus Steigleder zur Vollendung seines 75. Lebensjahres gewidmet.

zZitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 2000; 97: A 3013–3021 [Heft 45]

Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das über den Sonderdruck beim Verfasser und über das Internet (www.aerzteblatt.de) erhältlich ist.

Anschrift des Verfassers:
Prof. Dr. med. Hans F. Merk
Hautklinik – Klinik für Dermatologie und Allergologie
RWTH Aachen
Pauwelsstraße 30
52074 Aachen
E-Mail: hans.merk@post.rwth-aachen.de

Abbildung 1: Erythema-exsudativum-multiforme-artiges Arzneimittelexanthem. Bemerkenswert ist die ausgeprägte Konfluenzneigung der einzelnen EEM-Effloreszenzen.

Abbildung 2: Stevens-Johnson-Syndrom. Mindestens zwei Schleimhautbereiche und weniger als zehn Prozent Körperoberfläche sind betroffen.


Abbildung 3: Antikonvulsiva-Überempfindlichkeit. Über Fieber, Eosinophilie, Exanthem entwickelte sich die toxische epidermale Nekrolyse bei Phenytoin-Gabe.


Abbildung 4: Unter Gabe von Penicillin entstand diese plötzlich auftretende, sehr schmerzhafte toxische epidermale Nekrolyse. Insbesondere diese Form ist mit einer hohen Letalität verbunden.



Präparate, die häufiger allergische oder pseudoallergische Soforttypreaktionen auslösen
- Antibiotika (ß-Lactam-Antibiotika, Sulfonamide)
- Proteine beziehungsweise Peptide (zum Beispiel Protamin, Trasylol, Chymopapain)
- Nichtsteroidale Antiphlogistika (zum Beispiel Acetylsalicylsäure, Diclofenac, Pyrazolonderivate)
- Präparate bei Allgemeinanästhesie (Muskelrelaxanzien, Plasmaexpander, Differenzialdiagnose: Latex)
- Kontrastmittel
-Opiate




Risikofaktoren einer allergischen Arzneimittelreaktion (55)
Arzneimittelbezogene Faktoren
- Chemische Ähnlichkeit zu Substanzen, gegen die der Patient bereits sensibilisiert ist
- Fähigkeit der Medikamente, Metabolite, Begleitstoffe an Makromoleküle zu binden
- Fähigkeit des Arzneimittels immunologische Effektormechanismen zu aktivieren
- Applikationsart
- Häufigkeit der repetitiven Arzneimittel-Applikation
Patientenabhängige Faktoren
- Multiple Drug Allergy Syndrome
- Genetische Faktoren
- Familiäre Arzneimittelallergien
- Acetylierung
- HLA-Assoziation
Infektionsbezogene Faktoren
- Endotoxine
- Superantigene
- Zytokinartige Faktoren
- Modulation der Komplement-Aktivierung
- Einfluss auf Effektorsysteme


Die Pathophysiologie allergischer Arzneimittelreaktionen lässt sich in mindestens drei Phasen einteilen:

a) Arzneimittelallergene sind meist kleinmolekulare Substanzen, die vermutlich als Hapten an ein Protein binden müssen, um als Antigen präsentiert zu werden Diese Bindung setzt eine chemische Aktivierung voraus, die zum Beispiel durch einen Cytochrom-P450-(CYP-)abhängigen Metabolismus erfolgen kann. Ein Beispiel dafür sind die Sulfonamide, die alternativ über die Acetyltransferase oder über Cytochrom P450 metabolisiert werden. In letzterem Fall entstehen Hydroxylaminderivate, die nach spontaner Oxidation zu NO-Sulfamethoxazol-Derivaten an Proteine binden. Als Bindungsstrukturen im endoplasmatischen Retikulum konnten das glucoseregulierende Protein 78 (grp78) und die Proteindisulfid-Isomerase ausgemacht werden (9).


b) Vorraussetzung für die Sensibilisierung von T-Lymphozyten ist die Präsentation des Arzneimittels durch antigenpräsentierende Zellen (APC).


c) Nach erfolgter T-Lymphozyten-Aktivierung kommt es überwiegend zu TH1- oder TH2-artigen Reaktionen. TH1-artige Reaktionen führen zu allergischen Spätreaktionen wie zum Beispiel dem Arzneimittelexanthem oder der TEN, TH2-artige Reaktionen führen zur IgE-Bildung. Bei IgE-abhängigen Sensibilisierungen werden nach Bindung des Allergens an die über spezifische IgE-Rezeptoren gebundenen IgE-Moleküle Mastzellen oder Basophile aktiviert. Diese Aktivierung lässt sich durch Messung der Freisetzung von Histamin, der Expression von CD63 oder der Freisetzung von Leukotrienen bestimmen. Letztere Bestimmung lässt sich in ihrer Sensitivität durch Präinkubation mit Interleukin 3 erhöhen (CAST-ELISA). Werden Basophile über andere Mechanismen als IgE-abhängige Reaktionen so stark aktiviert, dass Urtikaria, Asthma oder Anaphylaxie resultieren, spricht man von pseudoallergischen Reaktionen.

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