ArchivDeutsches Ärzteblatt45/2000Pharmakokinetik: Für jeden Patienten das „richtige“ Arzneimittel

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Pharmakokinetik: Für jeden Patienten das „richtige“ Arzneimittel

Dtsch Arztebl 2000; 97(45): A-3036 / B-2585 / C-2393

Hoc, Siegfried

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LNSLNS Die vorläufige Karte der Erbanlagen des Menschen ist erstellt. Doch die Sequenzierung des menschlichen Genoms war erst der Anfang einer großen Aufgabe: Die Identifizierung und Lokalisierung aller Gene und herauszufinden, wie diese Gene mit Krankheiten zusammenhängen. Dann können Zielstrukturen für Arzneimittel (drug targets) identifiziert und damit bessere Medikamente entwickelt werden.
„Die Fähigkeit, die Informationen der DNA eines Patienten zu nutzen, um gezielt ein Arzneimittel zu verschreiben, das bei diesem Patienten am besten wirkt und weniger schwere Nebenwirkungen provoziert, wird sehr viel früher vorhanden sein, als mancher denkt“, so Dr. Allen Roses (Glaxo Wellcome) auf dem Europäischen Medienseminar „Genetics in Medicine“ in Hannover.
Es wurden bereits einige Zielprotein-Familien identifiziert, wie Rezeptoren und Enzyme, für die schon heute ein Hochdurchsatz-Screening möglich ist, um aktive Moleküle zu selektieren. Diese „hits“ können dann zu optimierten Molekülen und Substanzen weiterentwickelt werden, welche die Eigenschaften gut verträglicher und wirksamer Medikamente haben. Jedoch steht die Identifizierung von drug targets erst am Anfang.
Therapeutischer Wert von Medikamenten wird maximiert
Mithilfe der Pharmakogenetik wird man aber auch in der klinischen Praxis Patienten nach ihrem wahrscheinlichen Ansprechen auf ein Medikament klassifizieren können, wie Roses weiter ausführte. Ebenso wird es möglich sein, schon in einer frühen Phase der Arzneimittelentwicklung diejenigen Patienten zu identifizieren, die nicht auf einen bestimmten Wirkstoff ansprechen. Es wird ein großer Vorteil sein, gezielt heterogene Gruppen von Patienten für die parallele frühzeitige Arzneimittelentwicklung nutzen zu können, anstatt erst nach Jahren des breiten klinischen Einsatzes zu erkennen, welche Populationen nicht ansprechen.
So wird die SNP-Kartierung (single nucleotide polymorphisms) verschiedener auf ein bestimmtes Medikament ansprechender Assoziationsgruppen in klinischen Prüfungen der Phase II die Lokalisierung der Gene, die zu heterogenen Formen einer bestimmten Krankheit beitragen, ermöglichen. Dadurch können neue Medikamente und neue Suszeptibilitäts-Zielstrukturen erforscht werden. (Suszeptibilität bezeichnet die individuelle Krankheitsanfälligkeit.)
Die Pharmakogenetik wird bei der Verschreibung von Medikamenten den therapeutischen Wert der Arzneimittel maximieren. Das wird die Kosten der Gesundheitssysteme deutlich reduzieren. Heute ist der Einsatz von Medikamenten, die 100 Patienten verschrieben werden, aber nur bei 20 Patienten wirken, den Kostenträgern immer schwieriger zu vermitteln.
Um erste Erfolge der Pharmakokinetik zu verdeutlichen, führte Roses einige Beispiele aus der Glaxo-Wellcome-Forschung an: Das Gen APOE auf dem Chromosom 19 ist für die unterschiedliche Ausprägung des Risikos verantwortlich, an Alzheimer-Demenz zu erkranken. Nun wird die Funktion dieses Gens im Krankheitsmechanismus erforscht, um Medikamente zu entdecken, die diese schwere Krankheit aufhalten oder ihr sogar vorbeugen können.
Der erste Schritt auf dem Weg zur maßgeschneiderten Medizin wurde in der Asthma-Therapie gemacht. Die Wirksamkeit des Leukotrien-Antagonisten Zafirlukast wird durch Abweichungen in zwei Genen beeinflusst. Nun hofft man, durch Genanalysen die Reaktion eines Patienten auf ein bestimmtes Medikament vorhersagen zu können.
Die DNA von 150 Asthma-Patienten wurde nach einer zwölfwöchigen Behandlung mit Fluticason oder Zafirlukast analysiert. Das Glukokortikoid und der Leukotrien-Antagonist hemmen auf unterschiedlichem Wege die Produktion von Leukotrien, die bei der Bronchokonstriktion eine wichtige Rolle spielen. Zwei Gene – das 5-Lipoxygenase-Gen ALOX5 und das LTC4-Synthase-Gen –, welche die Erbinformation für Enzyme für die Leukotrien-Synthese enthalten, wurden auf individuelle Unterschiede in der Gensequenz, also auf Polymorphismus, untersucht. Das Auftreten von Polymorphismus wurde mit der Wirksamkeit der Medikamente in Beziehung gesetzt.
Etwa ein Drittel der mit Zafirlukast behandelten Patienten sprach auf die Therapie nicht an. Die genetische Analyse zeigte, dass gut die Hälfte dieser Patienten eine bestimmte Variante des ALOX5- oder des LTC4-Synthase-Gens besitzt. Unterschiede in anderen Genen könnten für das Nichtansprechen der anderen Hälfte dieser Patientengruppe verantwortlich sein. Diese Erkenntnisse sind ein gutes Beispiel für den zukünftigen Stellenwert der Pharmakogenetik in der Therapie.
Individuelle Anfälligkeit für Krankheiten erkennen
Ein weiteres wichtiges Ziel der genetischen Forschung ist die Identifizierung von Suszeptibilitätsgenen für häufige Krankheiten, für die es noch keine ausreichenden Behandlungsmöglichkeiten gibt. Diese Gene bestimmen die individuelle Krankheitsanfälligkeit. Wenn man die Funktion der Gene im Krankheitsprozess kennt, bieten sich völlig neue Ansätze, Krankheiten zu behandeln, zu heilen oder zu verhüten. Weit verbreitete Krankheiten wie Alzheimer-Demenz, Herzerkrankungen, Diabetes mellitus, Depressionen und Osteoarthritis treten oft familiär gehäuft auf. Sie werden vermutlich durch das Zusammenwirken von Suszeptibilitätsgenen miteinander und mit der Umwelt verursacht. Siegfried Hoc


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