ArchivDeutsches Ärzteblatt34-35/1996N-3-Fettsäuren: Natürliche Antiarrhythmika?

MEDIZIN: Zur Fortbildung

N-3-Fettsäuren: Natürliche Antiarrhythmika?

Sellmayer, Alois; Witzgall, Helmut; Lorenz, Reinhard; Weber, Claus

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LNSLNS Studien zur Sekundärprävention nach Myokardinfarkt und zum plötzlichen Herztod erbrachten, daß die Mortalität durch N-3-Fettsäuren reduziert wird. Diesem protektiven Effekt könnten antiarrhythmische Eigenschaften von N-3-Fettsäuren zugrunde liegen, wie tierexperimentelle und In-vitro-Untersuchungen sowie jetzt auch eine klinische Studie zeigen. Daraus können sich neue Perspektiven in der kostengünstigen Prävention von ventrikulären Arrhythmien und deren Komplikationen ergeben.


Die Therapie ventrikulärer
Arrhythmien oder deren Prävention bei Hochrisiko-Patienten ist aufgrund proarrhythmischer Effekte der bekannten Antiarrhythmika nicht unproblematisch, wie durch CAST (the cardiac arrhythmia suppression trial) verdeutlicht wurde (6). Die elektrophysiologisch nachweisbare antiarrhythmische Wirksamkeit einer Substanz garantiert offensichtlich nicht den vitalen Nutzen der Therapie (13). Dieser könnte aber bei sehr sicheren Interventionen trotz scheinbar geringerer antiarrhythmischer Potenz erreichbar sein. So fanden mehrere
aktuelle Studien antiarrhythmische Effekte diätetischer N-3-Fettsäuren.


Langkettige mehrfach ungesättigte N-3- und N-6-Fettsäuren
Die mit unserer Nahrung zugeführten mehrfach ungesättigten langkettigen Fettsäuren können grundsätzlich in zwei Hauptgruppen unterteilt werden. Dies sind die in der Grafik 1 dargestellten N-3- und N-6-Fettsäuren.
In unserer üblichen westlichen Ernährung dominiert die Klasse der N-6-Fettsäuren in pflanzlicher und tierischer Nahrung. Im Gegensatz dazu sind N-3-Fettsäuren in nennenswerten Mengen vor allem in Kaltwasserfischen wie auch in Fischöl enthalten. Bedeutung erlangt die Unterscheidung zwischen N-3- und N6-Fettsäuren durch ihre physiologisch oder pathophysiologisch unterschiedlichen Effekte. Beispielhaft hierfür ist die durch N-3-Fettsäuren gegenüber den N-6-Fettsäuren verminderte Expression von Wachstumsfaktoren, proinflammatorischer oder proaggregatorischer Prostaglandine der entsprechenden Zielgewebe und die Verminderung der Thrombozytenaggregation, des Blutdrucks und der Triglyzerid-Spiegel (19, 24). Diese Effekte von N-3-Fettsäuren werden mit der Verhütung der Arteriosklerose, der Reduktion kardiovaskulärer Mortalität sowie einem abgeschwächten Verlauf chronisch entzündlicher Erkrankungen in Verbindung gebracht (7, 15, 20). Unterschiedliche Untersuchungen in den letzten Jahren zeigten, daß die N-3-Fettsäuren auch die membranabhängigen Zellfunktionen wie zum Beispiel elektrophysiologische Prozesse beeinflussen können. Dadurch ist es möglich, daß die kardiale Erregbarkeit und die Inzidenz ventrikulärer Arrhythmien vermindert wird.


Antiarrhythmische Effekte in Tiermodellen
Erste grundlegende Beobachtungen über antiarrhythmische Effekte von N-3-Fettsäuren stammen aus tierexperimentellen Studien (Tabelle) (1, 3, 17, 14). Am Reperfusions-Modell nach myokardialer Ischämie durch temporäre Ligatur einer Koronararterie konnte in verschiedenen Tierspezies gezeigt werden, daß eine Anreicherung des Futters mit N-3-Fettsäuren die Inzidenz letaler Arrhythmien hochsignifikant reduzierte. Während in den Kontrollgruppen regelmäßig bei 50 bis 80 Prozent der Tiere Kammerflimmern zu beobachten war, kam es in den mit N-3-Fettsäuren vorbehandelten Gruppen zu keinen letalen Arrhythmien (Tabelle). Diese Experimente führten zu der Vorstellung, daß die Anreicherung zellulärer Membran-Phospholipide mit N-3-Fettsäuren für die antiarrhythmische Wirkung notwendig sei. Eine Studie an Hunden zeigte, daß auch die intravenöse Infusion von N-3-Fettsäuren kurz vor experimenteller myokardialer Ischämie letale ReperfusionsArrhythmien verhindert (1), so daß zirkulierende Fettsäuren offenbar direkt wirksam sein könnten. Diese Annahme wird durch In-vitro-Studien an spontan schlagenden Kardiomyozyten neonataler Ratten weiter unterstützt.


Mechanismen
Untersuchungen an isolierten Kardiomyozyten deuten an, daß N-3-Fettsäuren direkt mit Ionenkanälen interagieren und zu einer reduzierten elektrischen Aktivierbarkeit führen. So hyperpolarisieren N-3-Fettsäuren das Ruhemembranpotential, erhöhen die Reizschwelle zur Auslösung eines neuen Aktionspotentials und verlängern die Refraktärzeit (12). Parallel hierzu hemmen N-3-Fettsäuren direkt Dihydropyridin-sensitive Kalziumkanäle des L-Typs und können eine durch Digitalis induzierte Kontraktur der Kardiomyozyten verhindern (9, 10). Darüber hinaus deutet sich an, daß N-3-Fettsäuren auch weitere elektrophysiologische Prozesse, die mit dem myokardialen Ionenaustausch in Zusammenhang stehen, beeinflussen, wie zum Beispiel die Aktivität der Kalzium-Magnesium-ATPase oder von Kalium- und Natriumkanälen (12, 14). Neben dieser Wirkung auf transmembranöse Ionenströme reduzieren N-3-Fettsäuren auch die stimulierende Aktivität sympathikoadrenerger Signalübertragungssysteme (16).
Die antiarrhythmische Wirkung von N-3-Fettsäuren könnte in vivo aber auch indirekt zum Beispiel durch eine verringerte Thrombozytenaggregation (22) oder eine verbesserte Perfusion des Myokards erfolgen. Während die Vasodilatation durch die Prostazyklin-Metabolite von N-3- und N-6-Fettsäuren ungefähr gleich stark ist, wirkt der Thromboxan-Metabolit der N-3-Fettsäuren etwa um den Faktor 1 000 geringer vasokonstringierend oder aktivierend auf Thrombozyten als Thromboxan A2 aus Arachidonsäure (8). Damit wird durch N-3Fettsäuren die biologische Gesamtaktivität der Eikosanoide zugunsten der vasodilatierenden Wirkung der Prostazyklin-Derivate verschoben (8). Zusätzlich können N-3-Fettsäuren die Wirkung des Vasodilatators NO steigern (18) und die Sensitivität gegenüber Noradrenalin dämpfen (16).


Klinische Studien
Hinweise auf einen antiarrhythmischen Effekt von N-3-Fettsäuren beim Menschen ergaben sich zunächst aus zwei großen, gut kontrollierten, nutritiven Interventionsstudien zur Sekundärprophylaxe nach Myokardinfarkt sowie einer kürzlich publizierten Fall-Kontroll-Studie, in der die Letalität in den Gruppen mit N-3-Fettsäuren signifikant reduziert war. Die 1989 publizierte englische DART-Studie (diet and reinfarction trial) zeigte an etwa 2 000 Patienten nach Myokardinfarkt, daß die Patientengruppe mit erhöhter Zufuhr von N-3-Fettsäuren zwar keine reduzierten Reinfarktrate aufwies, jedoch die Infarkt- und Gesamt-Mortalität signifikant erniedrigt war (2). In der zweiten, 1994 publizierten Studie aus Frankreich war bei erhöhtem Verzehr von a-Linolensäure (N-3) nicht nur die Mortalität gegenüber der Kontrollgruppe reduziert, sondern auch die Inzidenz von Reinfarkten (5). Diese Ergebnisse sind mit einem antiarrhythmischen Effekt von N-3-Fettsäuren beim Myokardinfarkt in einer 1995 publizierten Fall-Kontroll-Studie aus den USA vereinbar (21). In dieser zeigte sich, daß der Verzehr langkettiger N-3-Fettsäuren schon von geringen bis mäßigen Mengen Fisch (entsprechend etwa 0,75 Gramm langkettiger N-3-Fettsäuren pro Woche) dosisabhängig mit einer bis zu 70prozentigen Reduktion des Risikos, am plötzlichen Herztod zu versterben, assoziiert war.
Gezielte, mit Langzeit-EKG kontrollierte Studien zum antiarrhythmischen Effekt von N-3-Fettsäuren waren bisher nicht aussagekräftig. In zwei sehr kleinen plazebokontrollierten Studien bei Patienten nach Myokardinfarkt konnte einmal eine Reduktion ventrikulärer Extrasystolen (VES) nach 16wöchiger Einnahme von N-3-Fettsäuren beobachtet werden (4), während in der zweiten Studie bei einer Therapiedauer von nur sechs Wochen kein Effekt festzustellen war (11). In beiden Studien ist jedoch die statistische Aussagekraft wegen der sehr geringen Patientenzahl eingeschränkt.
In einer randomisierten, doppelblinden und plazebokontrollierten Studie (Grafik 2) bei 79 Patienten mit häufigen VES (>2 000 pro 24 Stunden) ohne faßbare organische Herzerkrankung konnten wir anhand von Langzeit-EKG-Aufzeichnungen einen deutlichen antiarrhythmischen Effekt von N-3-Fettsäuren nachweisen (21). Nach Supplementation mit Fischöl oder Plazebo (Pflanzenöl) über 16 Wochen zeigte sich in der FischölGruppe ein signifikant höherer Prozentsatz von Patienten (44 Prozent), die eine klinisch relevante (> 70 Prozent) Reduktion der VES aufwiesen, als in der Plazebogruppe (15 Prozent). Die Häufigkeit höhergradiger Rhythmusstörungen war in dieser Patientengruppe sehr gering, so daß der Rückgang nicht statistisch signifikant war. Proarrhythmische Effekte traten in keiner der Gruppen auf. Somit konnte erstmals ein antiarrhythmischer Effekt von N-3-Fettsäuren beim Menschen direkt nachgewiesen werden. Daneben deuten noch laufende Studien an, daß auch die prognostisch wichtige Herzfrequenzvariabilität durch N-3-Fettsäuren günstig beeinflußt wird.
N-3-Fettsäuren wurden bisher in kontrollierten Langzeit-Studien mehreren tausend Patienten über Monate ohne relevante Nebenwirkungen gegeben. Bei Patienten nach Myokardinfarkt wurde bereits die Prognoseverbesserung durch N-3-Fettsäuren gezeigt, und die elektrophysiologischen und tierexperimentellen Befunde belegen plausible Mechanismen für die antiarrhythmische Wirkung von N-3-Fettsäuren. Daher sollte dieser neue Ansatz zur wirksamen Reduktion ventrikulärer Arrhythmien auch bei Patienten mit höhergradigen Arrhythmien oder zugrundeliegender Herzerkrankung weiter verfolgt werden.


Zitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 1996; 93: A-2145–2148
[Heft 34-35]
Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis im Sonderdruck, anzufordern über die Verfasser.


Anschrift für die Verfasser:
Dr. med. Alois Sellmayer
Institut für Prophylaxe und Epidemiologie der Kreislaufkrankheiten und
Medizinische Klinik
Klinikum Innenstadt der Universität München
Pettenkoferstraße 9 80336 München

1.Billman GE, Hallaq H, Leaf A: Prevention of ischemia-induced ventricular fibrillation by w3 fatty acids. Proc Natl Acad Sci USA 1994; 91: 4427-4430
2.Burr ML, Fehily AM, Gilbert JF et al: Effects of changes in fat, fish and fibre intakes on death and myocardial reinfarction: diet and reinfarction trial (DART). Lancet 1989: ii 757-761
3.Charnock JS: Antiarrhythmic effects of fish oil. In: Simopoulos AR, Kifer RR, Martin E, Barlow SW: Health effects of w3 polyunsaturated fatty acids in seafoods. World Rev Nutr Diet. Basel: Karger 1991: 278-291
4.Christensen JH, Gustenhoff P, Ejlersen E et al: n-3 Fatty acids and vetricular extrasystoles in patients with ventricular tachyarrhythmias. Nutr Res 1995; 15: 1-8
5.DeLorgeril M, Renaud S, Mamelle N et al: Mediterranean alpha-linolenic acid-rich diet in secondary prevention of coronary heart disease. Lancet 1994; 343: 1454-1459
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11.Hardarson T, Kristinsson A, Skúladóttir G, Asvaldsdóttir H, Snorrason SP: Cod liver oil does not reduce ventricular extrasystoles after myocardial infarction. J Int Med 1989; 226: 33-37
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21.Sellmayer A, Witzgall H, Lorenz R, Weber PC: Effects of dietary fish oil on ventricular premature complexes. Am J Cardiol 1995; 76: 974-977
22.Siess W, Roth P, Scherer B, Kurzmann I, Böhlig B, Weber PC: Platelet-membrane fatty acids, platelet aggregation and thromboxane formation during a mackerel diet. Lancet 1980: i 441-444
23.Siscovick DS, Raghunathan TE, King I et al: Dietary intake and cell membrane levels of long-chain n-3 polyunsaturated fatty acids and the risk of primary cardiac arrrest. J Am Med Ass 1995; 274: 1363-1367
24.Weber PC, Sellmayer A: Modification of the eicosanoid system and cell signalling by precursor fatty acids. In: Samuelsson B et al: Advances in Prostaglandin, Thromboxane, and Leukotriene Research. New York: Raven Press 1990: 217-224

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