ArchivDeutsches Ärzteblatt47/2000Therapie mit Sexualhormonen beim alternden Mann

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Therapie mit Sexualhormonen beim alternden Mann

Dtsch Arztebl 2000; 97(47): A-3175 / B-2677 / C-2372

Nieschlag, Eberhard; Eckardstein, Sigrid von

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LNSLNS Zusammenfassung
Etwa 20 bis 35 Prozent der Männer über 60 Jahre haben einen Androgenmangel. Da die klinischen Symptome des Hypogonadismus im Senium nicht so eindeutig wie im jüngeren Lebensalter sind, ist die Kenntnis der Physiologie des Testosterons und seiner Metabolite (Östradiol und 5a-Dihydrotestosteron) für die Diagnosestellung, die Auswahl des Präparats und die Überwachung der Therapie essenziell. Für die Therapie des Hypogonadismus im Senium werden derzeit niedrig dosierte, kurz wirksame Präparate empfohlen, die natürliches Testosteron enthalten. Sofern ältere Männer tatsächlich einen Hypogonadismus haben (Serumtestosteron unter 12 nmol/l), wird ihre Lebensqualität durch eine Testosteronsubstitution deutlich erhöht.

Schlüsselwörter: Testosteron, Hypogonadismus, männliche Seneszenz

Summary
Therapy with Sex Hormones for the Aging Man
After the age of 60, 20 to 35 per cent of men present with androgen deficiency. Clinical symptoms of hypogonadism in older men are often more difficult to interpret than in younger men. Knowledge of physiological actions of testosterone and its metabolites are important prerequisites for diagnosis, drug selection and surveillance of therapy. Controlled clinical studies show that therapy with natural testosterone results in clinical improvements in elderly men that cover androgenic as well as estrogenic effects. With the current status of knowledge short acting, low dose testosterone preparations seem to be best tailored for substitution of older hypogonadal men.

Key words: testosterone, hypogonadism, male senescence



Der Alterungsprozess geht mit einer verminderten Sekretion hypophysärer, adrenaler und gonadaler Hormone einher. Bei beiden Geschlechtern nehmen die Konzentrationen von Wachstumshormon und adrenalen Androgenen (Dehydroepiandrosteron [DHEA] und DHEA-Sulfat [DHEAS]) ab. Bei Männern kommt es darüber hinaus zu einer kontinuierlichen Abnahme der Testosteronproduktion und -konzentration im Serum, ohne dass allerdings eine so markante zeitliche Zäsur, wie der Abfall der Östrogene zum Eintritt der Menopause bei Frauen, definiert werden kann. Eine gleichzeitige Zunahme des Sexualhormon-bindenden Globulins (SHBG) kann die Entwicklung eines Testosteronmangels akzelerieren, da sie speziell zum Abfall des ungebundenen, das heißt des biologisch aktiven Testosterons führt. Testosteronmetabolite wie das Östradiol sinken parallel, aber nicht überproportional in ihrer Konzentration ab (8).
20 Prozent der 60-jährigen Männer und 35 Prozent der über 80-jährigen haben einen Testosteronspiegel unterhalb der unteren Referenzgrenze von 12 nmol/l (11). Die Beziehung zwischen Testosteronkonzentration und Symptomen des Hypogonadismus (Tabelle 1) wird im höheren Lebensalter durch eine Vielzahl von Faktoren erschwert: Erkrankungen, die zu hormonellen Veränderungen führen, treten gehäuft auf; exogene (zum Beispiel Medikamente) und endogene Faktoren (zum Beispiel Adipositas), die zu einer Verminderung von Bindungsproteinen (Sexualhormon-bindendes Globulin [SHBG], Albumin) führen, nehmen zu. Viele beklagte Beschwerden, wie die Beeinträchtigung körperlicher und geistiger Aktivität oder sexueller Funktionen sind bei Männern im hohen Lebensalter multifaktorieller Genese, sodass sie im Einzelfall nur schwierig auf eine einzelne Ursache, wie etwa einen Hormonmangel, zurückgeführt werden können.
Metabolismus und biologische Effekte von Sexualsteroiden
Mit einer täglichen Sekretion von etwa 7 mg sind die Leydig-Zellen des Hodens die physiologische Hauptquelle des Testosterons, während die Konversion adrenaler Androgene nur zu etwa zehn Prozent der Testosteronmenge beiträgt (20). Die Metabolite 5a-Dihydrotestosteron (DHT) und Östradiol entstehen mit 70 beziehungsweise 10 µg/Tag in deutlich geringeren Mengen (Grafik 1). Die biologischen Effekte von Testosteron und DHT werden über den Androgenrezeptor vermittelt. Aufgrund ihrer hohen 5a-Reduktase-Aktivität sind einige Organsysteme (Prostata, Samenblasen, Haut und Haarfollikel) besonders sensibel für DHT-Effekte. Die biologische Wirkung von Östrogenen beim Mann wird über zwei Stellgrößen reguliert: die Aromataseaktivität im Gewebe und die Expression eines spezifischen Rezeptorsystems (Östrogen a- und ß-Rezeptor) (Grafik 1). Quantitativ spielt die Aromatisierung von Testosteron im Fettgewebe die größte Rolle .
Knochen
Im Knochengewebe werden sowohl Androgen- als auch Östrogenrezeptoren exprimiert. Die erhöhten Frakturraten von Männern mit Hypogonadismus gerade auch im höheren Lebensalter und der positive Effekt der Testosteronsubstitution mit Normalisierung der Knochendichte (4) sind gut dokumentiert. Die klinischen Beobachtungen an drei Patienten mit isolierter Östrogendefizienz (einem Mann mit einem Östrogen-a-Rezeptordefekt sowie zwei Männern
mit Aromatasedefizienz) (7) zeigen, dass Östrogene für den Schluss der Epiphysenfugen notwendig sind. Ob die bei diesen Patienten beobachtete Osteopenie Folge eines bis ins Erwachsenenalter fortgesetzten Knochenwachstums oder eines Östrogenmangels ist, wurde bisher nicht endgültig geklärt. Testosteronpräparate (Testosteronenanthat, skrotale Testosteronpflaster), die bei hypogonadalen Patienten die Knochendichte verbesserten, waren durchweg aromatisierbar (4, 19), sodass nicht eindeutig zu entscheiden ist, ob die Effekte auf Testosteron, Östradiol oder beide zurückzuführen sind.
Kognitive und psychotrope Effekte
Eine Testosteronsubstitution normalisiert bei hypogonadalen Männern die Libido und sexuelle Funktionen. Auf die sexuellen Funktionen von Männern ohne Hypogonadismus hat eine Testosterontherapie jedoch keine reproduzierbar positiven Effekte. Wie die östrogendefizienten Patienten zeigen, sind Östrogene für die Aufrechterhaltung der Libido und sexuellen Funktionen beim Mann nicht notwendig (7). Unter Therapie mit Testosteron kommt es bei hypogonadalen Männern zu einer Verbesserung von Antrieb, Stimmungslage und kognitiven Funktionen (zum Beispiel räumliches Denken). In epidemiologischen Untersuchungen waren die kognitiven Funktionen älterer Männer besser, wenn die Relation zwischen Testosteron und Östrogen testosteronbetont war (2).
Prostata
In der Prostata ist DHT das quantitativ dominierende Androgen. Aus der Tatsache, dass Prostatakarzinome bei Männern, die seit der Pubertät hypogonadal sind, nicht vorkommen, wurde vielfach geschlossen, dass Testosteron ein wesentlicher Risikofaktor für die Entstehung eines Malignoms der Prostata sei. Zwillingsstudien zeigen allerdings, dass weder erhöhte DHT- noch Testosteronkonzentrationen im Serum mit dem Auftreten eines Karzinoms oder einer benignen Prostatahyperplasie einhergehen (12). Das Prostatavolumen testosteronsubstituierter Männer bleibt im Bereich der Altersnorm (3); auch bei niedrigen Testosteronserumspiegeln werden okkulte Prostatakarzinome gefunden (13). Östrogene dagegen aktivieren in vitro den Androgenrezeptor in der Prostata und erhöhen die PSA-Sekretion (14). Ob und welche hormonellen (Wachstums-) Faktoren zur Entwicklung von benignen und malignen Prostataerkrankungen beitragen, kann aufgrund der heutigen Datenlage nicht sicher entschieden werden. Eine intensive Überwachung der Prostata ist aber ein essenzieller Bestandteil jeder Therapie mit Sexualhormonen, besonders im fortgeschrittenen Lebensalter.
Kardiovaskuläres System
Die Wirkung von Sexualsteroiden auf das kardiovaskuläre System ist bei Männern und Frauen äußerst komplex. Testosteron hat sowohl atherogene als auch antiatherogene Effekte. Eine exogene Testosteronapplikation führt bei beiden Geschlechtern zu einer Abnahme der HDL-Serumkonzentration. Dem gegenüber stehen antiatherogene Wirkungen wie eine Verminderung der Lipoprotein (a)-Konzentration, positive Effekte auf die Gerinnung (Verminderung von Fibrinogen und Plasminogenaktivatorinhibitor), die Endothelfunktion und die abdominale Adipositas (24). Die HDL-Suppression durch Androgene wird vermutlich partiell durch die Aromatisierung zu Östrogenen vermittelt, da DHT oder Testosteron in Kombination mit einem Aromatasehemmer HDL-Spiegel in geringerem Maße absenken als Testosteron allein. Lipoprotein (a) wird durch eine reine Östrogentherapie bei Männern weiter gesteigert, sodass auch für Östrogene derzeit sowohl pro- als auch antiatherogene Eigenschaften beim Mann angenommen werden.
Da Testosteron die Erythropoese stimuliert, sind Erythrozyten und Hämatokrit wichtige Überwachungsparameter. Insbesondere im fortgeschrittenen Lebensalter sollte eine Polyglobulie im Sinne einer Optimierung der Gefäßfunktion vermieden werden. Gerade ältere Männer reagieren häufiger als jüngere mit einer vermehrten Erythropoese auf Testosterongabe.
Diagnose des Hypogonadismus
Die klinisch erfassbaren Symptome des Hypogonadismus sollten beim älteren wie beim jüngeren Mann Anlass zu einer hormonellen Abklärung geben (Tabelle 1). Niedrige Testosteronkonzentrationen ohne klinische Symptome sind primär keine Indikation zur Substitution. Verlaufskontrollen können Klarheit verschaffen.
Die Interpretation der Testosteronkonzentration im Serum wird im höheren Lebensalter zwar durch begleitende Faktoren erschwert, in Kombination mit der Messung von luteinisierendem Hormon und SHBG sind sie aber auch beim älteren Mann unerlässlich zur Diagnostik des Hypogonadismus. Die Berechnung des freien Testosterons aus SHBG und Gesamttestosteron (nicht jedoch die wenig zuverlässige direkte Bestimmung des freien Testosterons) erhöht die diagnostische Sicherheit (23). Studien zur Testosterongabe im Senium belegen eindrücklich, dass die erniedrigten Testosteronkonzentrationen einen Eckpfeiler der Indikation zur Substitution darstellen: Positive Effekte waren nur bei denjenigen Männern zu verzeichnen, die tatsächlich vor der Therapie erniedrigte Testosteronspiegel hatten (19).
Die Bestimmung von Östrogenen beim Mann ist aufgrund der niedrigen Serumkonzentrationen labortechnisch problematisch, da die zur Verfügung stehenden Testsysteme üblicherweise auf die deutlich höheren weiblichen Normalwerte adjustiert sind und im niedrigen Bereich hohe Schwankungen in einem beziehungsweise verschiedenen Testverfahren aufweisen. Ferner ist ein isolierter Östrogenmangel bei normalen Testosteronkonzentrationen eine Rarität, die bisher weltweit bei nur drei Patienten beschrieben wurde. Wenn auch diese Einzelfälle wichtige Hinweise für eine besseres Verständnis der biologischen Effekte von Östrogenen beim Mann geliefert haben (7), so hat die routinemäßige Bestimmung der Östrogene beim alternden Mann keine klinische Relevanz.
DHEA ist ein Zwischenprodukt in der Steroidbiosynthese (Grafik 1) und wahrscheinlich ohne eigene Wirkung. Durch die Verabreichung von DHEA an ältere Männer kommt es zu einer Erhöhung der Östrogenspiegel ohne Ansteigen des Testosterons (1). Eine Verbesserung des Wohlbefindens und der sexuellen Aktivität konnte nicht beobachtet werden (9). Die Messung und der therapeutische Einsatz des DHEA und des DHEA-Sulfat spielen somit in der Diagnostik und Therapie des Hypogonadismus des älteren Mannes keine Rolle.
Hormonsubstitution
Obwohl Testosteron seit über 50 Jahren zur Behandlung von „Altersbeschwerden“ eingesetzt wird, ist die Zahl kontrollierter klinischer Studien klein geblieben und meist jüngsten Datums. Diese Studien dokumentieren jedoch eindeutig die positiven Effekte einer Substitutionstherapie bei älteren Männern, wenn tatsächlich ein Hypogonadismus vorliegt, der durch klinische Symptome und niedrige Serumtestosteronspiegel dokumentiert wird. Sowohl bei ei-
ner Therapie mit den „klassischen“ injizierbaren Testosteronestern (21) als auch mit den neueren Testosteronpflastern (18, 19) kommt es zu einem Anstieg von Knochenmasse, Körperkraft und einer Abnahme des Körperfettgehalts (Tabelle 3). Bei normalen Ausgangswerten für Testosteron bleiben diese positiven Effekte jedoch aus (19). Die Prostatagröße veränderte sich nicht (21). Da die beobachteten Behandlungszeiträume bisher maximal drei Jahre betragen, sind weder positive Langzeiteffekte noch mögliche Nebenwirkungen der Behandlung abschließend beurteilbar.
Die therapeutischen Ziele der Substitution mit Testosteron gelten gleichermaßen für jüngere und ältere Patienten mit Hypogonadismus (17) (Grafik 2). Durch Verwendung natürlichen Testosterons werden sowohl androgene als auch östrogene Effekte gewährleistet. Bei der Präparatewahl sollte die Erzielung physiologischer Serumkonzentrationen ein Hauptkriterium sein. Für die Behandlung mit Testosteron stehen verschiedene ältere und neuere Präparate zur Verfügung (Tabelle 2), die sich in Applikationsform und Kinetik erheblich unterscheiden (16). Orale Präparate werden nur unsicher resorbiert, sodass sie sich vorwiegend zur vorübergehenden Supplementierung bei noch teilweise erhaltener endogener Testosteronproduktion eignen. Transdermale Systeme sind gerade beim älteren Patienten für eine Substitution geeignet, da sie zu Testosteronserumspiegeln im unteren bis mittleren Normalbereich führen und jederzeit entfernt werden können, sollte dies zum Beispiel wegen einer Erkrankung der Prostata erforderlich werden (15). Aus diesem Grund sind injizierbare Testosteronester mit Depotwirkung weniger zu empfehlen; obendrein führen sie zumindest vorübergehend zu supraphysiologischen Serumspiegeln, die vom Patienten als wenig angenehm empfunden werden. Bei den transdermalen Systemen kann zwischen einer auf das Skrotum aufzutragenden Membran (beispielsweise Testoderm) und einem Okklusivpflaster (beispielsweise Androderm) gewählt werden, wobei letzteres häufig zu Hautirritationen führt.
Sind Östrogene sinnvoll?
Bisher gibt es fast keine kontrollierten klinischen Studien zur Gabe von Östrogenen an Männer. Die einzige Studie, bei der in größerem Umfang und über eine längere Zeit Östrogene appliziert wurden, ist das Coronary Drug Project, in dem zur Prävention der KHK 2,5 mg Östradiol pro Tag eingesetzt wurden. Unter dieser hohen Dosierung musste die Therapie wegen schwerwiegender thrombembolischer Ereignisse abgebrochen werden (22). Auch in der früher praktizierten Therapie des Prostatakarzinoms mit Diäthylstilböstrol war die Hauptnebenwirkung eine signifikante Erhöhung der Mortalität durch kardiovaskuläre und thrombembolische Komplikationen im Vergleich zu orchidektomierten Patienten. Die Beeinträchtigung von Libido und erektiler Funktion sowie auftretende Schweißausbrüche (6) sind durch den resultierenden Testosteronmangel bedingt. Ferner kommt es unter Östrogenen zur Bildung einer Gynäkomastie.
Die wenigen Arbeiten, die sich mit den Wirkungen und Nebenwirkungen einer niedrig dosierten Östrogentherapie beim Mann befassen, sind unkontrolliert und/oder erfassen nur kurze Interventionszeiträume (5, 10). Unkontrollierte Studien, in denen Östrogene zur Verbesserung des allgemeinen Wohlbefindens und der sexuellen Aktivität polypragmatisch eingesetzt werden, haben bisher nicht zur Klärung therapeutischer Effekte beigetragen. Die Empfehlung, schwach wirksame Östrogenpräparate wie Östriol in der Behandlung älterer Männer vorzuziehen, wurde durch keine kontrollierte Studie belegt. Auch die Hormonbehandlung des alternden Mannes sollte wie andere Therapien den Prinzipien der Evidence Based Medicine und nicht denen einer individuellen Erfahrungsmedizin unterliegen.

zZitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 2000; 97: A 3175–3182 [Heft 47]

Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das über den Sonderdruck beim Verfasser und über das Internet (www.aerzteblatt.de) erhältlich ist.

Anschrift der Verfasser:
Prof. Dr. med. Eberhard Nieschlag
Dr. med. Sigrid von Eckardstein
Institut für Reproduktionsmedizin
der Westfälischen Wilhelms-Universität
Domagkstraße 11
48145 Münster
E-Mail: nieschl@uni-muenster.de


Institut für Reproduktionsmedizin (Direktor: Prof. Dr. med. Eberhard Nieschlag, FRCP) der Westfälischen Wilhelms- Universität, Münster


´Tabelle 1
Parameter zur Diagnose des Hypogonadismus und zur
Überwachung der Testosterontherapie beim Erwachsenen
Psychische und sexuelle Parameter Allgemeines Wohlbefinden
Geistige und körperliche Aktivität
Libido
Erektion
Sexuelle Aktivität
Somatische Parameter Körperproportionen
Körpergewicht
Muskelmasse und -kraft
Fettverteilung
Behaarung
(Bart, Pubes, Stirnhaargrenze)
Sebum
Stimmbruch
Laborparameter Testosteron und SHBG im Serum
(daraus Berechnung des freien Testosterons)
LH
Erythropoese (Hk, Erys, Hb)
Prostata/Samenblasen Ejakulatvolumen
Prostatagröße/-binnenmuster
(Palpation, transrektale Ultraschalluntersuchung)
PSA im Serum
Uroflow
Knochen Knochendichte


´Tabelle 2
Präparate zur Testosteronsubstitution
Präparat Applikation Dosierung Anwendung
Testosteronundecanoat* p. o. (Andriol) 2–4 x 40 mg/Tag Supplementierung
Testosteronenanthat* i. m. (z. B. Testoviron-Depot, 250 mg alle Substitution
Testosteron-Depot) 2–3 Wochen
Testosteronpflaster* Skrotale Haut 1 Pflaster/Tag Substitution und
(z. B. Testoderm) (15 mg) Supplementierung
Nichtskrotale Haut 1 oder 2 Pflaster Substitution und
(z. B. Androderm) (2,5 mg)/Tag Supplementierung
Testosteronimplantat Implantation unter die 3–6 Implantate à Substitution
Abdominalhaut 200 mg/6 Monate
Testosterongel Transdermal täglich Substitution
Testosteronundecanoat i. m. (z. B. 1000 mg/ in klinischen
10–12 Wochen) Studien
Testosteroncyclodextrin Sublingual (z. B. 3 x 5 mg/Tag) in klinischen
Studien
Testosteronbucciclat i. m. (z. B. 600 mg/ in Entwicklung
12 Wochen)
* Präparate in Deutschland zugelassen


´Tabelle 3
Mögliche Effekte einer Testosterontherapie im Senium
Positive Effekte Negative Effekte
Verbesserung kognitiver Funktionen Gynäkomastie
Zunahme von Muskelkraft* Akzeleration nicht erkannter Prostata-
malignome
Abnahme des Fettgewebsanteils* Verschlechterung einer Schlafapnoe
Zunahme der Knochendichte* Polyglobulie
Verbesserung von Libido und sexueller
Funktion*
Verbesserung der kardiovaskulären Verschlechterung der kardiovaskulären
Funktion Funktion
* Effekte sind durch kontrollierte klinische Studien belegt


Steroidogenese und Metabolismus von Testosteron in peripheren Geweben. ER, Östrogenrezeptor; DHT, 5a-Dihydrotestosteron).


Zielorgane für die biologischen Wirkungen von Testosteron und seinen Metaboliten 5a-Dihydrotestosteron und Östradiol.


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