ArchivDeutsches Ärzteblatt48/2000Das maligne Pleuramesotheliom:

MEDIZIN

Das maligne Pleuramesotheliom:

Dtsch Arztebl 2000; 97(48): A-3257 / B-2739 / C-2426

Konietzko, Nikolaus; Woitowitz, Hans-Joachim; Sohrab, Sebastian; Hinterthaner, Marc; Stamatis, Georgios; Rödelsperger, Klaus

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LNSLNS Zusammenfassung
Die Inzidenz und Mortalität des malignen Pleuramesothelioms (MPM) wird in den kommenden Jahren deutlich steigen und aufgrund der langen Latenzzeit nach Asbestexposition erst im Jahre 2017 ihren Gipfel in Deutschland erreichen. Derzeit gilt die Diagnose des MPM als schwierig und die Therapie als wenig erfolgreich. Dieser Artikel gibt einen Überblick über den aktuellen Stand der diagnostischen Verfahren und therapeutischen Möglichkeiten. Im Rahmen der Diagnostik kommt den bildgebenden Verfahren und der Thorakoskopie besondere Bedeutung zu. Therapeutisch werden derzeit multimodale Therapieansätze neben innovativen Verfahren, basierend auf Gentechnik und Immuntherapie, angewandt. Nur eine zunehmende Sensibilisierung für diesen Tumor, die daraus resultierende frühe Diagnose sowie die konsequente Umsetzung klinischer und experimenteller Forschungsergebnisse wird die Prognose des MPM in Zukunft entscheidend verbessern.

Schlüsselwörter: Pleuramesotheliom, Asbestexposition, Diagnostik, multimodale Therapie

Summary
Treatment of Mesothelioma
Due to a long latency period after asbestos exposure there will be a considerable increase in the incidence and mortality of malignant mesotheliomas in the next years culminating in
2017 in Germany. At present, diagnosis is considered difficult and therapy seems to be more or less unsuccessful. This article gives an overview about current diagnostic and therapeutic options. Concerning diagnosis, imaging procedures and thoracoscopy are of special importance. Besides multimodal therapy gene therapy and immunotherapy are new treatment options. To improve the prognosis of malignant mesotheliomas firstly we have to become aware of the disease itself which then may lead to an early diagnosis and secondly we have to apply new research results consequently to the clinical routine.

Key words: mesothelioma, asbestosis, diagnosis, multimodal therapy



Das maligne Pleuramesotheliom (MPM) ist ein bösartiger Pleuratumor, der sich bei Asbestexponierten 1 000-mal häufiger als in der Allgemeinbevölkerung findet (39), sodass man von einem „Signaltumor bei Asbestexposition“ spricht. Man unterscheidet zwei Asbestfaserformen, zum einen die speerförmigen Amphibole, zu denen das Krokydolith (Blauasbest) gehört zum anderen die dünneren gebogenen Serpentine, zu denen das weit verbreitete Chrysotil (Weißasbest) gehört. Wenngleich bei nahezu allen kommerziellen Asbestexponierten eine Mischung von Fasertypen vorkommt, ist der Unterschied bedeutsam, da die Serpentine teilweise abbaubar sind und somit biologisch weniger gefährlich. Zu den benignen durch Asbest verursachten Veränderungen gehören Pleuraplaques, bindegewebige Verdickungen der parietalen Pleura, die nach Jahrzehnten verkalken können, daneben die Asbestpleuritis, welche als benigner asbestbedingter Pleuraerguss verstanden wird und zu einer diffusen Pleurafibrose führen kann sowie die Lungenasbestose, eine generalisierte, basal betonte Fibrosierung der Lunge. Die histologische Diagnose des MPM ist trotz differenzierter histochemischer Verfahren nicht einfach und die Abgrenzung gegenüber dem metastasierenden Adenokarzinom gelingt in bis zu 15 Prozent der Fälle nicht. Nach heutigem Verständnis stellt die Diagnose Pleuramesotheliom eine Synopsis aus Klinik – hier insbesondere bildgebender und endoskopischer Verfahren – und pathologisch-anatomischen Befunden dar (7, 19). Schleichender Beginn und späte Diagnose im Stadium der Inoperabilität und die relative Resistenz gegenüber Strahlen und Zytostatika machen das MPM zu einem besonders schwer behandelbaren Tumor mit ungünstiger Prognose. Unserer relativen Hilflosigkeit in der Behandlung dieser Tumoren steht eine rasante Zunahme der Fallzahl in den nächsten Jahrzehnten gegenüber. Ziel der vorliegenden Arbeit ist es, den derzeitigen Stand der Epidemiologie, Diagnostik und Therapie darzulegen und Ansatzpunkte für eine Verbesserung des uns derzeit zur Verfügung stehenden Armentariums aufzuzeigen.
Epidemiologie
Bei gut 70 Prozent aller Mesotheliomerkrankten – und zwar bei Männern häufiger als bei Frauen (12, 38) – findet sich anamnestisch ein beruflicher Asbestkontakt. Man wird jedoch bei Einbeziehung auch von Gefährdungen in der Umwelt und durch Haushaltskontakte nicht fehl gehen in der Annahme, dass nahezu 100 Prozent aller Mesotheliome durch Asbest und andere biobeständige Fasern kritischer Abmessungen verursacht sind (24, 38). So zeigen Faseranalysen im menschlichen Lungengewebe, dass praktisch bei allen Verstorbenen, auch solchen ohne anamnestische Hinweise auf eine Asbestgefährdung, Asbestfasern und in geringerer Menge auch andere Mineralfasern nachzuweisen sind (24, 26, 27). Überraschend können dabei hohe Asbestfaserkonzentrationen immer wieder bei MPM-Patienten ohne klare anamnestische Hinweise auf eine Gefährdung durch Asbest festgestellt werden (25). Ein eindeutiger Zusammenhang zwischen dieser Faserbelastung und dem Mesotheliomrisiko wird bisher allerdings nur für die besonders biobeständigen Amphibolfasern beobachtet (27). Hierbei werden allerdings die anderen Faserspezies nicht exkulpiert, da das jahrzehntelange Verweilen der Fasern bis zum Ausbruch der Erkrankung nicht als Voraussetzung für die Verursachung des Mesothelioms angesehen werden kann.
Außer für das Mesotheliom ist auch für den Lungen- und Kehlkopfkrebs Asbest als Ursache erwiesen (3, 32). Für die beiden letzteren Tumorlokalisationen sind aber neben einer Asbestexposition auch mehrere andere Faktoren – insbesondere das Zigarettenrauchen – als Ursache in Betracht zu ziehen. Daher kann nur das nach heutiger Kenntnis nahezu monokausal verursachte Mesotheliom als Signaltumor einer Asbestexposition gelten. Auch unter den nichtmalignen Asbestinhalationsfolgen stehen heute neben der erst nach einer starken Exposition beobachteten Asbestose insbesondere die bei niedriger Dosis in Erscheinung tretenden Pleuraveränderungen im Vordergrund (32).
Für das MPM liegt die Latenzzeit zwischen dem Beginn der Exposition gegenüber Asbest und der Tumormanifestation im Mittel bei 35 Jahren, mit einer Schwankungsbreite von 10 bis 60 Jahren. Die Dauer der Asbestgefährdung beträgt im Mittel 15 Jahre, im Extremfall auch nur wenige Wochen. Das Manifestationsalter des malignen Pleuramesothelioms liegt in Deutschland bei 65 ± 10 Jahren. Ähnlich wie beim Pleuramesotheliom können auch Mesothelzellen des Peritoneums und des Perikards bei Asbestexponierten maligne transformieren und zum Perikard- oder Peritonealmesotheliom führen. Derzeit werden in der Bundesrepublik Deutschland jährlich circa 600 Fälle mit MPM von den Berufsgenossenschaften anerkannt, insgesamt muss mit etwa 1 000 Fällen jährlich gerechnet werden. Aufgrund der langen Latenzzeit und des Anstiegs des Asbestverbrauchs in Deutschland bis Mitte der siebziger Jahre ist in den nächsten Jahren mit einer steigenden Inzidenz und Mortalität des Pleuramesothelioms zu rechnen. Für Westeuropa muss nach Berechnung von Peto et al. (22) mit einer Verdoppelung der Mesotheliomtoten für die nächsten 20 Jahre von derzeit 5 000 auf gut 9 000 gerechnet werden. Der Gipfel wird in den Ländern Westeuropas erst nach 2020 erwartet. In den USA hingegen kulminiert die Inzidenz um die Jahrtausendwende, da dort bereits während des zweiten Weltkrieges ein hoher Asbestverbrauch bestand und verhältnismäßig früh Arbeitsschutzmaßnahmen praktisch durchgeführt worden sind. Die Zahl der männlichen Mesotheliomtoten wird von Peto für Westeuropa in den nächsten 30 Jahren auf circa 250 000 prognostiziert (22). Für Deutschland rechnet Coenen vom Hauptverband der gewerblichen Berufsgenossenschaften in St. Augustin mit dem Gipfel der Mesotheliomtodesfälle um das Jahr 2017 (10). Die tatsächlich beobachteten Zahlen der letzten zehn Jahre folgen der errechneten Kurve relativ gut, sodass die Hochrechnungen als realistisch anzusehen sind (Grafik 1).
Diagnostik
Die Diagnose des MPM bleibt eine Herausforderung für den Kliniker und den Pathologen. Nur in enger Zusammenarbeit zwischen Beiden ist die manchmal schwierige Diagnose als Synopsis klinischer, röntgenologischer, endoskopischer und histologischer Befunde zu stellen.
Anamnese
Der Berufsanamnese bei klinischem Verdacht auf ein MPM kommt besondere Bedeutung zu. Bei der langen Latenz zwischen Exposition und Tumormanifestation – im Mittel 35 Jahre – muss der Arzt manchmal detektivische Fähigkeiten entwickeln. Die Fülle asbesthaltiger Produkte der Industrie ist kaum zu überblicken, Kennzeichnungspflicht besteht erst seit Ende der 70er-Jahre. Mit Abstand der wichtigste Bereich der Arbeitsgefährdung ist im Umgang mit Asbestzement und „schwach gebundenen Asbestfasern“, wie sie zur Isolierung von Lüftungsrohren und Stahlkonstruktionen bis zur Mitte der 70er-Jahre noch verbindlich vorgeschrieben waren, zu suchen. Vernachlässigt wurde in der Vergangenheit auch das Problem der Asbestbelastung bei Arbeiten in der Umgebung von asbestemittierenden Arbeitsplätzen und die indirekte Asbestbelastung durch asbeststaubverunreinigte Kleidungsstücke, welche von den Ehefrauen von Asbestarbeitern gereinigt wurden. Dagegen wurden die Gefahren einer nicht berufsbedingten Gefährdung der Allgemeinbevölkerung durch Asbest in der Vergangenheit überschätzt (14).
Klinik
Die klinische Symptomatik ist uncharakteristisch und trägt nur wenig zur Diagnosestellung bei. In frühen Stadien der Erkrankung sind typische Tumorsymptome wie Müdigkeit, Abgeschlagenheit und Gewichtsverlust mit 15 Prozent selten (4). Zu den am häufigsten angegebenen Symptomen gehören die Dyspnoe mit kaum merklichem Beginn in drei Viertel der Fälle und zunehmender schlecht lokalisierbarer Thoraxschmerz. Er verschwindet im Gegensatz zur benignen Asbestpleuritis nicht bei Auftreten von Pleuraerguss. In gut einem Drittel der Fälle wird trockener Reizhusten angegeben.
Labor
In der klinischen Laborroutine gibt es keine auf das MPM hinweisende Parameter. Häufig finden sich nur wenig
ausgeprägte Entzündungszeichen mit erhöhten Leukozyten- und Thrombozytenzahlen sowie Anstieg der Laktatdehydrogenase und alkalischen Phosphatase. Auch die derzeit gängigen Tumormarker aus dem Serum erlauben keine Diagnose: karzinoembryonales Antigen (CEA) wird nahezu regelhaft in niedriger Konzentration gefunden, während TPS (Tissue Polypeptide Specific Antigen) und CYFRA 21-1 (Cytokeratin-Fragment 21-1) in erhöhter Konzentration gefunden werden können.
Bildgebende Verfahren
Sonographie
Ein Pleuraerguss ist bei 80 Prozent der Patienten bei der Erstvorstellung vorhanden. Die Sonographie erlaubt – neben der Darstellung von Pleuraergüssen – die Beurteilung des Tumorausmaßes und die Invasion benachbarter Strukturen (Zwerchfell, Abdomen).
Röntgenbild des Thorax
In der Mehrzahl findet sich im Röntgenbild des Thorax als Ausgangsbefund ein einseitiger Pleuraerguss meist ohne Mediastinalverlagerung. In zwei Drittel der Fälle ist der Erguss rechtsseitig lokalisiert. Ebenso können mittels der konventionellen Aufnahme eine diffuse oder noduläre Pleuraverdickung sowie eine Schrumpfung des Hemithorax aufgedeckt werden (Grafik 2).
Computertomographie
Die Computertomographie hat in der Diagnose und Stadieneinteilung des MPM einen zentralen Stellenwert (Grafik 3). Insbesondere eine Infiltration der Brustwand, die Beteiligung der Lunge sowie ein Befall des Perikards, der mediastinalen Lymphknoten und der kontralateralen Lunge lassen sich mit dieser Methode beurteilen. Darüber hinaus können Pleuraplaques oft besser als mit der konventionellen Röntgenaufnahme nachgewiesen werden.
Magnetresonanztomographie und Positronen­emissions­tomo­graphie
Die Magnetresonanztomographie und die Positronen­emissions­tomo­graphie können bei besonderen Fragestellungen wie zum Beispiel der Beurteilung der Infiltration brustwandnaher Strukturen und eines Tumorrezidivs als ergänzende Maßnahmen in Betracht kommen (2, 13).
Invasive Verfahren
Pleurapunktion
Ein durch Punktion gewonnener Pleuraerguss ist in jeweils der Hälfte der Fälle serös oder hämorrhagisch. Die Analyse gewonnener Exsudate ergibt bei zunehmender Tumorlast erniedrigte pH- und Glucosewerte sowie erhöhte Hyaluronsäurewerte. Dagegen ist das CEA in der Regel im Erguss nicht oder nur gering erhöht nachweisbar (16).
Pleurabiopsie
Die blinde Pleurabiopsie hat eine Sensitivität von unter 50 Prozent, da das MPM häufig in den distalen Teilen der parietalen/diaphragmalen Pleura auftritt, die für eine blinde Biopsie schlecht erreichbar sind (17).
Thorakoskopie
Bei der Thorakoskopie handelt es sich um eine endoskopische Technik, die sich in der Hand erfahrener Pneumologen und Thoraxchirurgen zunehmender Beliebtheit erfreut und deren diagnostische Ausbeute zwischen 90 und 95 Prozent liegt. Sie kann in lokaler Anästhesie mit leichter Sedierung oder besser zur Vermeidung einer Tumorkontamination in Vollnarkose mit einem doppelläufigen Tubus zur getrennten Lungenventilation durchgeführt werden (6).
Während der Thorakoskopie ist eine komplette Betrachtung des betroffenen Hemithorax und somit die direkte Beurteilung des Tumorausmaßes möglich (4). Die Biopsieentnahme makroskopisch suspekter Areale erfolgt unter direkter Sicht. Zur Beurteilung der Tumorinfiltration in umgebende anatomische Strukturen und der damit exakten prätherapeutischen Stadieneinteilung ist auch im Hinblick auf eine radikale Operation die gezielte Entnahme von Biopsien nötig.
Für die Thorakoskopie als diagnostische Maßnahme spricht neben der guten Verträglichkeit und günstigen Kosten-Nutzen-Relation die hohe Sensitivität von 90 Prozent (17).
Bronchoskopie
Die Bronchoskopie wird zum Ausschluss eines Bronchialkarzinoms mit Pleuritis carcinomatosa (Adenokarzinom?) durchgeführt, gelegentlich auch zum Nachweis der Asbestbelastung durch bronchoalveoläre Lavage (Asbestkörperchen!), trägt aber zur Diagnostik des malignen Pleuramesothelioms nicht bei.
Mediastinoskopie/Laparoskopie
Im Rahmen der Stadieneinteilung, vor allem vor geplanten operativen Eingriffen, ist die Mediastinoskopie empfehlenswert, in bis zu 50 Prozent lassen sich dabei, trotz unauffälligem CT-Thorax tumorbefallene Lymphknoten ipsilateral (N2) finden. Während die Spezifität der Mediastinoskopie 100 Prozent beträgt, liegt die Sensitivität zwischen 80 bis 95 Prozent, da nicht alle Lymphknotenstationen erreichbar sind (18).
Präoperativ sollte ebenfalls eine Laparaskopie zum Ausschluss eines fortgeschrittenen Tumors durchgeführt werden.
Zytologie/Histologie
Die zytologische Untersuchung gewonnener Exsudate erbringt in 50 Prozent positive Ergebnisse. Da die Differenzierung gegenüber reaktiv veränderten Mesotheliomzellen schwierig ist, kommen auch falsch-negative Befunde vor. Die Sensitivität beim epithelialen Typ liegt deutlich höher als beim biphasischen Typ. Die Typisierung der Tumorzelle, insbesondere die Unterscheidung zwischen Adenokarzinom und Pleuramesotheliom, kann ähnliche Schwierigkeiten wie die histologische Beurteilung bereiten. Mit der Entwicklung immunhistochemischer Methoden wurde die Diagnose in den letzten Jahren jedoch einfacher. Beim Verdacht auf ein MPM gilt heute der positive Nachweis von Cytokeratin und Vimentin bei fehlendem Nachweis von CEA als richtungsweisend. Darüber hinaus kann der beim MPM fehlende Nachweis des monoklonalen Antikörpers Leu-M1 (CD15) zur Differenzialdiagnose gegenüber dem Adenokarzinom herangezogen werden (20). In circa zehn Prozent der Fälle ist eine eindeutige Aussage MPM oder Adenokarzinom nicht möglich.
Derzeit werden ein epithelialer Typ in circa 50 Prozent, ein sarkomatöser oder mesenchymaler Typ in circa 15 Prozent und ein Mischtyp in circa 35 Prozent der Fälle unterschieden.
Makroskopisch umscheidet der Tumor die Lunge als breite, schwartige fischfleischartige Verdickung und geht mit einem hämorrhagischen fibrosierenden Exsudat einher. Histologisch findet sich ein mesenchymales Grundgerüst aus spindeligen Zellen und kollagenen Fasern in welches plumpe epithelähnliche Zellen eingeschlossen sind. Im weiteren Verlauf können auch Metastasen in den Lymphknoten, der Leber, dem Skelettsystem und den Nieren auftreten.
Funktionsuntersuchungen
Die Funktionsuntersuchungen haben vor allem im Hinblick auf das weitere therapeutische Vorgehen beim MPM Bedeutung. Neben der Spirometrie und der arteriellen Blutgasanalyse als Basisuntersuchungen sind EKG und Echokardiographie obligat. Bei einer geplanten Operation ist zur Berechnung der postoperativen Funktionsreserve die Durchführung einer Lungenperfusionsszintigraphie mit Seitenquantifizierung notwendig. Darüber hinaus können in bestimmten Fäl-
len weitere Belastungsuntersuchungen wie beispielsweise Rechtsherzkatheter und Ergospirometrie notwendig werden.
Differenzialdiagnose
Im Rahmen der Differenzialdiagnose müssen zunächst benigne Pleuraergüsse, hierbei insbesondere der benigne Asbesterguss sowie alle anderen malignen Pleuraergüsse abgegrenzt werden. Bei infiltrativem Wachstum müssen eine Pleurakarzinose, Metastasen eines Adenokarzinoms oder ein peripheres Bronchialkarzinom ausgeschlossen werden.
Stadieneinteilung
Seit den 70er-Jahren wurden verschiedene Stadieneinteilungen des malignen Pleuramesothelioms entwickelt. Gegenwärtig wird das vom American Joint Committee on Cancer (AJCC) vorgeschlagene TNM-System verwendet. Dieses ist zuletzt durch die International Mesothelioma Interest Group (IMIG) unter Berücksichtigung der Prognose bei Tumorausbreitung (T-Status) des nichtkleinzelligen Bronchialkarzinoms angelehnt und bedarf unter Berücksichtigung der
Tumorausbreitung per continuitatem und Befall ungewöhnlicher Lymphknotenstationen weiterer Validierung (Textkasten und Tabelle 1).
Therapie
Das maligne Pleuramesotheliom hat trotz des sicher malignen Verhaltens mit lokaler Invasion, Destruktion, Bildung von Lymphknoten- (50 Prozent) (30) und Fernmetastasen (33 Prozent bis 49 Prozent) (28) einen vergleichsweise langsamen Spontanverlauf. Es werden mediane Überlebenszeiten von 4 bis 18 Monaten ohne Therapie angegeben (15, 28).
Bis vor wenigen Jahren gab es kein therapeutisches Konzept das zu einer deutlichen Verbesserung dieser Überlebensraten führte. In historischen und aktuellen Kollektiven werden bei unselektionierten Patienten mediane Überlebensraten von 4 bis 38 Monaten nach resezierenden Verfahren mit und ohne adjuvante Behandlung angegeben (9, 11, 21, 29, 30, 36). Vergesellschaftet mit diesen eher bescheidenen Ergebnissen in der Resektion war eine hohe Morbidität und Mortalität: Bei dem Versuch der kompletten Tumorexstirpation durch extrapleurale Pleuropneumonektomie verstarben zwischen 5,5 Prozent und 31 Prozent in den 70er- und 80er-Jahren (9, 29, 35).
Seit Beginn der 90er-Jahre bekommt jedoch die Therapie des malignen Pleuramesothelioms neue Impulse durch multimodale Therapiekonzepte, sorgfältigere Selektion der Patienten und durch neue Behandlungsmethoden wie die Gen- oder fotodynamische Therapie.
Im Folgenden wird eine kurze Zusammenfassung der Modalitäten und der derzeit sinnvollen Konzepte und Aussichten gegeben.
Strahlentherapie
Die transkutane Radiatio konnte keinen lebensverlängernden Effekt zeigen, wenn auch eine Tumorreduktion beschrieben wird.
Da die Lunge im Bestrahlungfeld liegt und radiosensible Organe wie das Knochenmark, der Ösophagus und das Herz direkt benachbart sind und zudem für adäquate Effekte einer Dosis von über 50 Gy erforderlich ist, werden häufig Strahlenpneumonitis, Lungenfibrose, Ösophagitis und Perikarderguss beobachtet. Die Überlebenszeiten werden mit einem Median zwischen 6 und 13 Monaten angegeben (31, 34).
Bei multimodalen Konzepten hat die Strahlentherapie einen festen Stellenwert. Ihr wird die entscheidende Rolle in der lokalen Kontrolle nach resezierenden Verfahren zugeschrieben. Nach unveröffentlichten Daten soll eine Reduktion von Lokalrezidiven nach extrapleuraler Pleuropneumonektomie von zehn Prozent auf 3,3 Prozent durch die adjuvante Radiatio von 54 Gy erzielt werden können (31).
Als Standard muss die prophylaktische, lokale Radiatio nach diagnostischen und therapeutischen Eingriffen wie Punktionen oder Thorakoskopien angesehen werden (6).
Chemotherapie
Alle Untersuchungen bezüglich der Monochemotherapie sind enttäuschend. Partielle Remissionen, über sechs bis acht Monate anhaltend, können bei 15 Prozent durch 5-Fluorouracil, bei 20 bis 25 Prozent durch Doxorubicin, Methotrexat oder Ifosfamid erwartet werden. Vinca-Alkaloide und Paclitaxel haben keine Wirkung, platinhaltige Therapeutika nur eine geringe. Neuere Medikamente wie Gemcitabin können noch nicht abschließend beurteilt werden. Auch Polychemotherapien führen kaum zu besseren Ansprechraten. Am positivsten wird die Kombination mit Cisplatin und Gemcitabin mit einer Ansprechrate über 50 Prozent und einer Verbesserung der Symptome in 90 Prozent bewertet (34).
Operation
Von chirurgischer Seite kommen die Pleurektomie als palliative Resektion und die extrapleurale Pleuropneumonektomie als Resektion mit kurativer Intention zum Einsatz. Die Indikationsstellung zur Pleurektomie erfolgt bei therapierefraktärem Erguss und bei beabsichtigter Tumorreduktion als Vorbereitung zur Durchführung anderer Therapieoptionen. Liegt ein niedriges Tumorstadium vor (begrenzter Pleurabefall), stellt sich die Indikation zur extrapleuralen Pleuropneumonektomie mit Resektion des Zwerchfells und des Perikards und plastischem Ersatz dieser Strukturen. Durch Standardisierung dieses Eingriffs und ein verbessertes perioperatives Management konnte die Mortalität in spezialisierten Zentren auf sechs Prozent und die Morbidität auf 25 Prozent gesenkt werden (31, 36).
Multimodaler Ansatz
Bei der Kombination der Pleuropneumonektomie mit postoperativer Radiatio und Chemotherapie konnte erstmals bei einem auf die Prognosefaktoren hin selektionierten Patientenkollektiv ein deutlicher Überlebensvorteil gesichert werden. Etwa 17 Prozent der Patienten ohne Lymphknotenmetastasen mit einem epithelialen Zelltyp wurden ohne mikroskopisch nachweisbaren Tumorrest reseziert. Bei dieser Gruppe wurde ein medianes Überleben von 51 Monaten und eine Fünf-Jahres-Überlebensrate von 46 Prozent beschrieben. Auch wenn nur ein „Selektionsvorteil“ vorlag, profitierten die Patienten nachweislich mit verlängerten medianen Überlebensraten zwischen 21 und 26 Monaten und Fünf-Jahrs-Überlebensraten von 17 bis 25 Prozent (36).
Innovative Verfahren
Gentherapie, fotodynamische Therapie und Immuntherapie
Die Gentherapie, die fotodynamische Therapie sowie die Immuntherapie gehören zu den neueren Therapieverfahren, welche Gegenstand klinischer Forschung sind. Für alle drei Verfahren liegen positive Ergebnisse bei selektionierten Patienten vor; eine abschließende Beurteilung ist derzeit noch nicht möglich (1, 5, 23, 33, 34).
Therapiekonzept nach derzeitigem Erkenntnisstand
Im Frühstadium der Erkrankung ist
in kurativer Intention die extrapleurale Pleuropneumonektomie mit adjuvanter Radiatio anzustreben. Sollte sich intraoperativ der Tumor als nicht resektabel erweisen, kann die parietale Pleurektomie zur Vermeidung rezidivierender Pleuraergüsse palliativ vorgenommen werden. Bei rezidivierenden Ergüssen sollte eine thorakoskopische Talkumpleurodese und die Radiatio der Zugangsbereiche erfolgen. Bei allen anderen Konstellationen ist ein individuelles palliatives Vorgehen und bei innovativen Verfahren die Anbindung an Studien zu empfehlen.

zZitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 2000; 97: A 3257–3262 [Heft 48]

Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das über den Sonderdruck beim Verfasser und über das Internet (www.aerzteblatt.de) erhältlich ist.

Anschrift für die Verfasser:
Prof. Dr. med. Nikolaus Konietzko
Abteilung Pneumologie – Universitätsklinik
Ruhlandklinik
Tüschener Weg 40
45239 Essen


Abbildung 1: Großer Rezidivtumor bei Zustand nach extrapleuraler Pleurektomie wegen Pleuramesotheliom rechts mit Durchwachsen der Thorakotomienarbe durch den Tumor.


1 Abteilung Pneumologie (Direktor: Prof. Dr. med. Nikolaus Konietzko) der Ruhrlandklinik-Universitätsklinik, Essen
2 Abteilung Thoraxchirurgie und Thoraxendoskopie (Direktor: Priv.-Doz. Dr. med. Georgios Stamatis) der Ruhrlandklinik, Essen
3 Institut und Poliklinik für Arbeits- und Sozialmedizin (Direktor: Prof. Dr. med. Hans-Joachim Woitowitz), Justus-Liebig-Universität, Gießen


Abbildung 2: Malignes, knotig die parietale Pleura in ihrer Gesamtheit bedeckendes malignes Pleuramesotheliom (Operationssitus).


Beobachtete und erwartete Mesotheliomfälle nach Coenen et al. (10) in Westdeutschland. Zum Zeitpunkt der Prognose waren lediglich die bis 1988 aufgetretenen und als Berufskrankheit entschädigten Erkrankungen nach Nr. 4105 BKV „Durch Asbest verursachtes Mesotheliom des Rippenfelles, des Bauchfelles oder des Perikards“ bekannt.


Schematische Darstellung einer Pleuraverdickung sowie Schrumpfung des Hemithorax in der Röntgenthoraxaufnahme. (1) Pleuraerguss, (2) „knollige“, von der Brustwand ausgehende Tumormassen, (3) perikardiale tumoröse Infiltration und (4) kontralaterale Pleuraplaques



Schematische Darstellung typischer Veränderungen beim malignen Pleuramesotheliom in der Computertomographie. (1) Freier Pleuraerguss, (2) tumorige Infiltration der Pleura, (3) knotige Tumorinfiltration des Perikards und (4) kontralaterale Pleuraplaques


´Tabelle 1
Stadieneinteilung des malignen
Pleuramesothelioms in Anlehnung an die UICC/AJCC 1997
Stadium IA T1a N0 M0
Stadium IB T1b N0 M0
Stadium II T2 N0 M0
Stadium III T1,2 N1 M0
T1,2 N2 M0
T3 N0-2 M0
Stadium IV T4 N0 M0
T1–4 N3 M0
T1–4 N0-3 M1





TNM-Klassifizierung des malignen
Pleuramesothelioms (MPM)
T-Primärtumor
T1a Tumor begrenzt auf die ipsilaterale parietale und/oder mediastinale und/oder diaphragmatische Pleura. Keine Beteiligung der viszeralen Pleura.
T1b Tumor begrenzt auf die ipsilaterale parietale und/oder mediastinale diaphragmatische Pleura. Befall der viszeralen Pleura durch einzelne Tumorherde.
T2 Tumorbefall aller ipsilateraler Oberflächen (parietale, mediastinale, diaphragmatische und viszerale Pleura) mit zusätzlicher Beteiligung einer der folgenden Strukturen:
- Zwerchfell
- ipsilaterale Lunge (ausgehend von viszeraler Pleura)
T3 Tumor lokal fortgeschritten, aber noch potenziell resektabel. Tumorbefall aller ipsilateralen Oberflächen (parietale, mediastinale, diaphragmatische und viszerale Pleura) mit zusätzlicher Beteiligung einer der folgenden Strukturen:
- thorakale Faszie
- mediastinales Fettgewebe
- nichttransmuraler Perikardbefall
- ipsilateraler Brustwandbefall in Form einzelner komplett resezierbarer Herde
T4 Tumor lokal fortgeschritten und technisch inoperabel. Tumorbefall aller ipsilateraler Oberflächen (parietale, mediastinale, diaphragmatische und viszerale Pleura) mit zusätzlicher Beteiligung einer der folgenden Strukturen:
- diffuse Ausbreitung oder multifokale Tumormassen in der Brustwand
- direkte Ausbreitung des Tumors durch das Zwerchfell in das Peritoneum
- direkte Ausbreitung des Tumors in die kontralaterale Pleura
- direkte Ausbreitung des Tumors in ein oder mehrere mediastinale Organe
- direkte Ausbreitung des Tumors in die Wirbelsäule
N-Lymphknoten
N0 keine regionären Lymphknoten
N1 Lymphknotenmetastase(n) in ipsilateralen, peribronchialen und/oder ipsilateralen Hiluslymphknoten (einschließlich Befall durch direkte Ausbreitung des Primärtumors)
N2 Metastasen in ipsilateralen, mediastinalen und/oder subkarinalen Lymphknoten
N3 Metastasen in kontralateralen mediastinalen, kontralateralen Hilus-, ipsi- oder kontralateralen Skalenus- oder supraklavikulären Lymphknoten
M-Fernmetastasen
M0 keine Fernmetastasen
M1 Fernmetastasen
 1. Baas P et al.: Photodynamic therapy as adjuvant therapy in surgically treated pleural malignancies. Br J Cancer 1997; 76 (6): 819–826.
 2. Benard F et al.: Prognostic value of FDG PET imaging in malignant pleural mesothelioma. J Nucl Med 1999; 40 (8): 1241–1245.
 3. Berger B, Chang-Claude JJ, Möhner M, Wichmann H-E: Larynxkarzinom und Asbestexposition: Eine Bewertung aus epidemiologischer Sicht. Zentralbl Arbeitsmed 1996; 46: 166–186.
 4. Boutin C, Rey F: Thoracoscopy in pleural malignant mesothelioma: a prospective study of 188 consecutive patients. Part 1: Diagnosis. Cancer 1993; 72 (2): 389–393.
 5. Boutin C et al.: Intrapleural treatment with recombinant gamma-interferon in early stage malignant pleural mesothelioma. Cancer 1994; 74 (9): 2460– 2467.
 6. Boutin C, Rey F, Viallat JR: Prevention of malignant seeding after invasive diagnostic procedures in patients with pleural mesothelioma. A randomized trial of local radiotherapy. Chest 1995; 108 (3): 754–758.
 7. Boutin C et al.: Malignant pleural mesothelioma. Eur Respir J 1998; 12 (4): 972–981.
 8. Bundes­ärzte­kammer W.B.d.: Belastung der Bevölkerung durch Asbest. Dt Ärztebl 1991; 88: A-2402– 2409.
 9. Butchart EG et al.: Pleuropneumonectomy in the management of diffuse malignant mesothelioma of the pleura. Experience with 29 patients. Thorax 1976; 31 (1): 15–24.
10. Coenen W, Schenk H: BIA-Report 1/91. Ermittlung differenzierter Vorsorgegruppen bei Asbestexponierten. Sankt Augustin: Hauptverband der gewerblichen Berufsgenossenschaften 1991.
11. DaValle MJ et al.: Extrapleural pneumonectomy for diffuse, malignant mesothelioma. Ann Thorac Surg 1986; 42 (6): 612–618.
12. HEI-AR, Asbestos in public and commercial buildings: A literature review and synthesis of current knowledge, ed. H.E.I.-A. Cambridge, Massachussetts: Research 1991.
13. Knuuttila A et al.: The clinical importance of magnetic resonance imaging versus computed tomography in malignant pleural mesothelioma. Lung Cancer 1998; 22 (3): 215–225.
14. Konietzko N, Teschler H: Asbest und Lunge. Heidelberg: Springer Verlag 1993.
15. Law MR et al.: Malignant mesothelioma of the pleura: a study of 52 treated and 64 untreated patients. Thorax 1984; 39 (4): 255–259.
16. Loddenkemper R, Boutin C: Thoracoscopy, present diagnostic and therapeutic indications. Eur Respir J 1993; 6 (10): 1544–1555.
17. Loddenkemper R: Maligne Pleuraerkrankungen. In: WH Konietzko N, Wiesner B, Editor: Erkrankungen der Lunge. Berlin, New York: Walter de Gruyter 1995; 712–716.
18. Maassen W et al.: Recommendations on diagnosis, staging, and surgical therapy of lung cancer. Thorac Cardiovasc Surg 1988; 36 (5): 295–306.
19. Müller KM, Krismann M: Asbestassoziierte Erkrankungen – Pathologisch-anatomische Befunde und versicherungsmedizinische Aspekte. Dt Ärztebl 1996; 93: A-538–543.
20. Ordonez NG: In search of a positive immunohistochemical marker for mesothelioma: an update. Adv Anat Pathol 1998; 5 (1): 53–60.
21. Pass HI et al.: Surgically debulked malignant pleural mesothelioma: results and prognostic factors. Ann Surg Oncol 1997; 4 (3): 215–222.
22. Peto J et al.: The European mesothelioma epidemic. Br J Cancer 1999; 79 (3–4): 666–672.
23. Robinson BW: Asbestos and cancer: human natural killer cell activity is suppressed by asbestos fibers but can be restored by recombinant interleukin-2. Am Rev Respir Dis 1989; 139 (4): 897–901.
24. Rödelsperger K, Woitowitz H-J, Patrzich R: Asbestfasern und ferroginous bodies in der menschlichen Lunge. Staub Reinhaltung Luft 1991; 50: 73–80.
25. Rödelsperger K, Schneider J, Woitowitz H-J: Umwelt- und Innenraumgefährdung durch Asbestfaserstaub außerhalb des Arbeitsplatzes. Gefahrstoffe - Reinhaltung - Luft 1996; 56: 117–126.
26. Rödelsperger K et al.: Non asbestos mineral fibres in human lungs. Eur J Ocol 1998; 3: 221–229.
27. Rödelsperger K et al.: Dose-response relationship between amphibole fiber lung burden and mesothelioma. Cancer Detect Prev 1999; 23 (3): 183–193.
28. Ruffie P et al.: Diffuse malignant mesothelioma of the pleura in Ontario and Quebec: a retrospective study of 332 patients. J Clin Oncol 1989; 7 (8): 1157–1168.
29. Rusch VW, Piantadosi S, Holmes EC: The role of extrapleural pneumonectomy in malignant pleural mesothelioma. A Lung Cancer Study Group trial. J Thorac Cardiovasc Surg 1991; 102 (1): 1–9.
30. Rusch VW, Venkatraman E: The importance of surgical staging in the treatment of malignant pleural mesothelioma. J Thorac Cardiovasc Surg 1996; 111 (4): 815–825; discussion 825–826.
31. Rusch VW: Indications for pneumonectomy. Extrapleural pneumonectomy. Chest Surg Clin N Am 1999; 9 (2): 327–338.
32. Schneider A, Rödelsperger JK, Woitowitz H-J: Staub und Staubinhaltsstoffe/Asbest. In: Wichmann H-E, Schlipköter HW, Fülgraff G, (eds.): Handbuch Umweltmedizin 1998; 1–37.
33. Sterman DH et al.: Adenovirus-mediated herpes simplex virus thymidine kinase/ganciclovir gene therapy in patients with localized malignancy: results of a phase I clinical trial in malignant mesothelioma. Hum Gene Ther 1998; 9 (7): 1083–1092.
34. Sterman DH, Kaiser LR, Albelda SM: Advances in the treatment of malignant pleural mesothelioma. Chest 1999; 116 (2): 504–520.
35. Sugarbaker DJ et al.: Extrapleural pneumonectomy, chemotherapy, and radiotherapy in the treatment of diffuse malignant pleural mesothelioma [see comments]. J Thorac Cardiovasc Surg 1991; 102 (1): 10–14; discussion 14–15.
36. Sugarbaker DJ et al: Resection margins, extrapleural nodal status, and cell type determine postoperative long-term survival in trimodality therapy of malignant pleural mesothelioma: results in 183 patients. J Thorac Cardiovasc Surg 1999; 117 (1): 54–63; discussion 63–65.
37. Woitowitz H-J, Manke B, and Brückel B, Asbestkörperchen als Beweis einer beruflichen Gefährdung durch Weißasbest (Chrysotil)? Zbl Arbeitsmed 36, 1986. 36: S. 354-64.
38. Woitowitz H-J et al.: Risiko- und Einflussfaktoren des diffusen malignen Mesothelioms (DMM). In: Forschungsberichtsreihe „Arbeit und Technik“, Fb 698 der Schriftenreihe der Bundesanstalt für Arbeitsschutz. Bremerhaven: Wirtschaftsverlag NW 1993.
39. Woitowitz RH, Rödelsperger K: Asbesteinwirkung am Arbeitsplatz und Sterblichkeit an bösartigen Tumoren in der Bundesrepublik Deutschland. Eingrenzung von Hochrisikogruppen mittels standardisierter proportionaler Mortalitätsraten. In: Rösler JA et al.: Forschungsbericht Asbest IV. Sankt Augustin: Schriftenreihe des Hauptverbandes der gewerblichen Berufsgenossenschaften 1993.

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