ArchivDeutsches Ärzteblatt49/2000Photodynamische Therapie

MEDIZIN

Photodynamische Therapie

Dtsch Arztebl 2000; 97(49): A-3337 / B-2804 / C-2489

Jocham, Dieter; Ell, Christian; Baumgartner, Reinhold; Gossner, Liebwin; Häußinger, Karl; Iro, Heiner; Szeimies, Rolf-Markus

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LNSLNS Zusammenfassung
Die photodynamische Therapie stellt ein neues minimalinvasives Therapieverfahren dar. Es nutzt das Prinzip der semi-selektiven, lichtinduzierten Gewebedestruktion unter Erhalt der anatomischen und physiologischen Integrität. Hierzu wird vor der Therapie eine photosensibilisierende Substanz verabreicht, die sich in höherer Konzentration als im Normalgewebe in maligne transformiertem Gewebe anreichert. Die nachfolgende Lichtbestrahlung führt über Sauerstoffradikale zum Zelltod. Die photodynamische Therapie wird derzeit in verschiedenen Fachbereichen zur palliativen und kurativen Tumortherapie eingesetzt. Aufgrund der limitierten Eindringtiefe des therapeutischen Lichtes liegt die Zukunft der Methode in der kurativen Therapie frühmaligner Gewebeveränderungen der Haut und der endoskopisch zugänglichen Hohlorgane. Darüber hinaus kann sich für die photodynamische Therapie auch im Bereich nichtonkologischer Krankheitsbilder ein neuer Anwendungsbereich eröffnen.

Schlüsselwörter: Photodynamische Therapie, Photosensibilisator, Laser

Summary
Photodynamic Therapy
Photodynamic therapy represents a new minimal invasive therapeutic modality. This treatment takes advantage of the principle of semiselective, light-induced tissue destruction maintaining the anatomic and physiologic integrity. For this purpose a photosensitizing substance is administered which accumulates in malignantly transformed tissue in a higher concentration than in normal tissue. The following light irradiation causes cell death by means of oxygen radicals. For the time photodynamic therapy is applied in various specialties for palliative and curative tumor treatment. Due to the limited penetration depth of the therapeutic light the future of the method will concentrate on the curative therapy of early malignant tissue alterations of the skin and the hollow organs within endoscopical reach. Furthermore photodynamic therapy will open a new field of application in the area of non-oncologic diseases.

Key words: photodynamic therapy, photosensitizer, laser



Die Bezeichnung „photodynamische Wirkung” wurde erstmals im Jahre 1904 von Hermann von Tappeiner, dem damaligen Direktor des pharmakologischen Instituts der Universität München, eingeführt. Er definierte sie als „lichtinduzierte Reaktion in biologischen Systemen unter Beteiligung von Sauerstoff“. Nach Grundlagenuntersuchungen mit unterschiedlichen Farbstoffen erkannte er bereits damals das hohe therapeutische Potenzial. Die Methode wurde um 1960 neu belebt und konsequent durch Entwicklung neuer Substanzen und Lichtquellen zum heutigen Stand geführt (5, 11, 38).
Photodynamische Wirkung
Das Grundprinzip der photodynamischen Wirkung beruht auf der tumorselektiven Anreicherung von lichtempfindlichen Substanzen, so genannten Photosensibilisatoren, nach üblicherweise intravenöser Verabreichung (Grafik 1). Die Ursachen für diese bevorzugte Akkumulation sind vielschichtig und bedingt durch die tumorspezifische Morphologie und seine rezeptorspezifischen Eigenschaften.
Auf zellulärer Ebene entfaltet sich die photodynamische Wirkung durch Absorption von Licht. Sie führt zu angeregten Energiezuständen des Sensibilisators. Die Relaxation in ein metastabiles Zwischenniveau ist Ausgangspunkt für einen Energietransfer auf molekularen Sauerstoff, der dadurch in Singulettsauerstoff übergeführt wird (Typ-2-Reaktion). Diese Radikale sind in der Lage, lebenswichtige Strukturen wie Zellmembranen durch Photooxidation zu zerstören (Grafik 2). Neben den zellulären Schäden tritt ein Zusammenbruch der Tumorvaskularisation bereits wenige Minuten nach Lichteinwirkung auf. Das Zusammenwirken beider Effekte ist geeignet, den Tumor zu zerstören. Als bekannte Nebenwirkung tritt dabei eine transiente Lichtempfindlichkeit der Haut auf, die bis zu mehreren Wochen andauern kann.
Das photodynamische Verfahren ist eine Therapieform, die sich derzeit bevorzugt zur lokalen Behandlung flacher oberflächlicher Karzinome auf der Haut oder in endoskopisch zugänglichen Hohlorganen eignet. Das Ausmaß der Nekrose wird dabei bestimmt durch die Eindringtiefe des Lichts, die substanzabhängig im roten Spektralbereich liegt.
Die gebräuchlichsten Photosensibilisatoren und ihre Absorptionswellenlängen sind in Tabelle 1 zusammengestellt. Alle diese Stoffe befinden sich zurzeit in klinischen Studien und sind auf dem Weg zur industriellen Umsetzung.
Die Effizienz der photodynamischen Wirkung wird neben dem phototherapeutischen Potenzial des Sensibilisators durch die Qualität der Lichtapplikationssysteme bestimmt. Als leistungsstarke Lichtquellen im roten Spektralbereich kommen Lampensysteme und Diodenlaser zum Einsatz. Sie sind geeignet nichtthermische Leistungsdichten von 100 bis 200 mW/cm² bereitzustellen. Glasfasergestützte Lichtapplikatoren werden je nach Geometrie des zu bestrahlenden Organs ausgeführt. Eine homogene Ausleuchtung kreisförmiger Flächen wird durch fasergekoppelte Mikrolinsen erreicht. Für röhrenförmige Organe (zum Beispiel im Bronchial- und Gastrointestinalbereich) sind Zylinderstrahler im Einsatz. Kugelförmige Hohlorgane, wie die Harnblase, können durch sphärische Strahler weitgehend homogen ausgeleuchtet werden. Auf dem Weg zur weiteren klinischen Verbreitung der Methode wird dabei zukünftig ein Applikationsset, bestehend aus Lichtquelle, Strahler und Photosensibilisator zur Verfügung stehen, das jedem Fachbereich entsprechend den spezifischen Anforderungen die sichere und einfache Durchführung dieser minimalinvasiven Therapieform ermöglicht.
Klinische Anwendung
Gastroenterologie
Auch wenn in der Fachliteratur Berichte über mehr als 500 dokumentierte photodynamische Therapien (PDT) bei gastrointestinalen Tumoren vorliegen und das Verfahren durch die amerikanische Gesundheitsbehörde (FDA) zur palliativen Therapie von gastrointestinalen Tumoren zugelassen ist, stellt die PDT in der Gastroenterologie noch ein experimentelles Therapieverfahren dar. Es sollte deshalb nur in ausgewiesenen Zentren unter Studienbedingungen durchgeführt werden. Der Einsatz der PDT konzentriert sich derzeit vor allem auf die Destruktion von auf die Mukosa limitierten Frühkarzinomen oder prämalignen Veränderungen der Speiseröhre. In diesen Situationen gilt zurzeit die radikale Resektion der Speiseröhre als das Therapieverfahren der Wahl. Die methodenbedingt relativ hohe Morbidität und Mortalität der chirurgischen Resektion und die drastische Zunahme des Adenokarzinoms am ösophago-kardialen Übergang (Barettkarzinom) erklären die Suche nach weniger invasiven lokalen Therapieverfahren mit kurativem Ansatz. Hier konkurrieren die endoskopische Mukosaresektion (EMR) mit der PDT (8, 9). Die größte bisher publizierte Studie zur PDT bei Barrettkarzinomen oder schweren Dysplasien (HGD) konnte bei 100 behandelten Patienten in über 80 Prozent einen kompletten Behandlungserfolg nachweisen. Allerdings wurden aufgrund der in dieser Studie als Photosensibilisator eingesetzten Porphyrinderivate in circa 30 Prozent der behandelten Patienten nach PDT behandlungsbedürftige Stenosen oder Strikturen beobachtet (33). Im eigenen Patientenkollektiv, welches mittlerweile mehr als 150 Patienten mit Barrettkarzinomen, HGD oder schweren Dysplasien umfasst, wird primär 5-Aminolävulinsäure (ALA) als Vorstufe eines endogenen Photosensibilisators (Protoporphyrin IX) eingesetzt. Die hohe Mukosaspezifität von ALA induziert eine alleinige Ablation der Mukosa ohne Destruktion tieferer Wandschichten. Posttherapeutische Stenosen wurden bisher ebenso wenig wie phototoxische Reaktionen der Haut beobachtet. In einer ersten publizierten Serie bei 32 Patienten wurde eine komplette Remission bei allen Patienten mit HGD und solchen mit Barrettkarzinomen und einer Tumordicke von weniger als 2 mm erreicht. Bei Gewebeschichten von mehr als 2 mm konnte mit diesem Verfahren keine komplette Remission erzielt werden (7). Zur Bestrahlung der Speiseröhre werden Bestrahlungsapplikatoren eingesetzt, die in einer Längsausdehnung von 2 bis 8 cm in Abhängigkeit von der Laserleistung in einer Therapiesitzung eine homogene Gewebebestrahlung induzieren (8).
Zur PDT bei Plattenepithelfrühkarzinomen beziehungsweise HGD des Plattenepithels der Speiseröhre liegen im Vergleich zum Barrettkarzinom lediglich zwei Berichte über 24 beziehungsweise 29 Patienten vor (17, 35). Die Arbeitsgruppe der Autoren setzte, wie bei der Therapie von Barrett-Frühläsionen, 5-Aminolävulinsäure ein und konnte ohne relevante Nebenwirkungen bei plattenepithelialen HGD bei allen Patienten eine komplette Remission erreichen (Abbildung 1 a–c). Dagegen war dies mit ALA nur bei 50 Prozent der Karzinomfälle möglich. Im Gegensatz hierzu wurde von der Arbeitsgruppe in Lausanne bei 84 Prozent aller Patienten mit Karzinom unter Verwendung von Protoporphyrinderivaten oder Chlorinen eine lokale Tumorfreiheit erreicht. Allerdings kam es bei einem Drittel der Patienten zu relevanten und therapiebedürftigen Komplikationen.
Viel versprechend erscheint auch der Einsatz der PDT bei endoskopisch schwer angehbaren Magenfrühkarzinomen, bei denen eine endoskopische Mukosaresektion (EMR) aus technisch-anatomischen Gründen nicht oder nur inkomplett durchgeführt werden kann. Hier hat sich im eigenen Patientenkollektiv der Einsatz eines stärker wirksamen Chlorin-Photosensibilisators bewährt. Ohne relevante Morbidität war eine komplette Remission in 80 Prozent aller Frühkarzinome, bei entsprechend der japanischen Klassifikation günstigen Kriterien sogar in 100 Prozent aller Fälle erreicht worden (7). Vor allem bei der Behandlung kleiner, nicht lokalisierbarer prämaligner oder maligner Läsionen (so genannte Biopsiekarzinome) gestattet die PDT eine großflächige homogene Bestrahlung und unterscheidet sich hier grundsätzlich von der EMR und thermoablativen Verfahren.
Hinsichtlich der palliativen Therapie mittels PDT liegen für inoperable großvolumige Ösophaguskarzinome Untersuchungen vor, die in Teil-
aspekten eine Überlegenheit der Methode gegenüber der konventionellen Lasertherapie zeigen (29). Aus methodischen Gründen (limitierte Eindringtiefe des therapeutischen Laserlichts bei der PDT) und in Anbetracht der guten und wirtschaftlichen Therapiealternativen (konventionelle Lasertherapie, selbstexpandierende Metallendoprothesen) dürfte die PDT zukünftig bei der palliativen Behandlung stenosierender inoperabler Tumoren des oberen und unteren Gastrointestinaltrakts keine wesentliche Rolle spielen. Eine möglicherweise sinnvolle palliative Indikation könnte sich für die PDT bei stenosierenden Gallengangkarzinomen ergeben. Eine erste Mitteilung an Patienten mit fortgeschrittenem cholangiozellulärem Karzinom, die chirurgisch und konventionell-endoskopisch nicht mehr behandelt werden konnten, berichtete über ein drastisches Absinken der Laborparameter nach PDT mit konsekutiver Verbesserung der Lebensqualität. Die 30-Tage-Mortalität war gleich null und das mediane Überleben betrug 440 Tage (32). Bestätigen sich diese Ergebnisse in kontrollierten prospektiven Untersuchungen würde die PDT eine gravierende Verbesserung der Palliativtherapie von inoperablen Gallengangkarzinomen darstellen.
Pneumologie
In der Pneumologie wird die PDT zur selektiven endoskopischen Behandlung des Bronchialkarzinoms sowohl mit palliativer als auch kurativer Zielsetzung eingesetzt.
Als Sensibilisator werden Porphyrinderivate (Photofrin) verwendet, die nach der Zulassung in Japan seit Anfang 1998 auch in den USA und verschiedenen europäischen Ländern zum klinischen Einsatz zugelassen sind (34). Photofrin wird in einer Dosis von 2 mg/kg Körpergewicht intravenös verabreicht. 48 Stunden später erfolgt die Bestrahlung des Tumors mit einer Energiedosis von 200 J/cm2 Tumoroberfläche beziehungsweise 200 J/cm Tumorlänge. Die Ausgangsleistung beträgt 100 bis 150 mW, die Bestrahlungsdauer circa acht Minuten. Als Lichtleiter wird eine flexible Kunststofffaser von 1 mm Durchmesser verwendet. Die Bestrahlung kann oberflächlich oder interstitiell, das heißt, durch Einstechen der Bestrahlungssonde in den Tumor erfolgen. Die Bronchoskopie kann mit flexiblen Instrumenten in Lokalanästhesie und leichter Sedierung durchgeführt werden.
Der palliative Einsatz der PDT zielt auf die Erweiterung oder Beseitigung tumorbedingter Stenosen oder Verschlüsse zentraler Atemwege von Patienten mit Atemnot, Retentionspneumonie und respiratorischer Insuffizienz. Studien ergaben im Vergleich zum Nd-YAG-Laser einen geringfügig länger anhaltenden Rekanalisierungseffekt nach PDT (40). Dieser Effekt tritt aber infolge verzögerter Abstoßung des nekrotisierten Tumorgewebes erst nach Tagen ein, das nekrotische Gewebe muss durch eine zweite Bronchoskopie mechanisch entfernt werden. Die PDT ist damit zur Behandlung von Notfällen nicht geeignet und dürfte sich auch wegen der lang anhaltenden Hautsensibilisierung bei Patienten, deren Prognose in der Regel nur wenige Monate beträgt, in der klinischen Routine nicht durchsetzen.
Der klinische Schwerpunkt der PDT liegt in der kurativen Behandlung des so genannten frühen endobronchialen Karzinoms. Die PDT ist indiziert bei Patienten mit Carcinoma in situ und solchen, die funktionell ein hohes Operationsrisiko aufweisen oder die aus funktionellen oder technischen Gründen inoperabel sind. Voraussetzung für die kurative Behandlung ist, dass das Tumorwachstum in der Fläche auf wenige Quadratzentimeter begrenzt und die Bronchialwand nur wenige Millimeter tief infiltriert ist. Klinisches Kriterium ist, dass das Tumorwachstum radiologisch/computertomographisch (noch) nicht manifestiert ist. Zur Erkennung der Flächenausdehnung und zur Bestimmung der Infiltrationstiefe können neuerdings die Autofluoreszenz-Bronchoskopie und die Endosonographie herangezogen werden.
Die PDT des Frühkarzinoms in kurativer Absicht führt initial nach PDT zu kompletten Remissionen bei 80 bis 90 Prozent und zu 50 bis 70 Prozent im Langzeitverlauf (13, 20, 27). Die PDT ist damit die einzige durch Studien belegte endobronchiale Behandlungsform mit kurativen Ergebnissen, die nahe an die operativen Behandlungsergebnisse heranreicht (Abbildung 2 a-d). Ihre Überlegenheit gegenüber anderen endobronchialen Therapieverfahren, wie Nd-Yag-Laser, Elektrokoagulation, Kryotherapie und endobronchialer Brachytherapie liegt vor allem in der Tumorselektivität. Hinzu kommt, dass infolge der dünnen Bestrahlungssonde auch Tumorlokalisationen bis in die Subsegmente hinaus erreicht werden können, während die Reichweite der genannten anderen Verfahren auf den Bereich von Lappenbronchien begrenzt ist.
Kontraindikationen für die photodynamische Therapie sind selten. Unmittelbar nach Behandlung können gelegentlich Ödembildungen auftreten. Die PDT sollte daher nicht im Bereich der Trachea oder in singulären Atemwegen bei Zustand nach Pneumonektomie eingesetzt werden. Zwei bis drei Tage nach Bestrahlung treten Fibrinbeläge auf, die im Rahmen einer Kontrollbronchoskopie entfernt werden können. Seltene Komplikationen sind narbige Stenosen, die vor allem nach höheren Bestrahlungsdosen oder nach wiederholten Bestrahlungen beobachtet werden.
Urologie
Auch in der Urologie stellt die Behandlung von Tumorfrühstadien die Domäne der PDT dar. Als etabliert kann die PDT für die Behandlung von anderweitig therapierefraktären beziehungsweise rezidivierenden oberflächlichen und multifokalen Urothelkarzinomen der Harnblase und des multifokalen Carcinoma in situ der Harnblase gelten. Sie stellt in ausgewählten Fällen sogar eine Alternative zur radikalen Zystektomie dar. In den bisherigen Studien konnte bei therapierefraktären Carcinoma in situ nach PDT in circa 60 Prozent zumindest vorübergehend und in über 30 Prozent eine anhaltende Remission beobachtet werden, was in Anbetracht des selektionierten Patientenkollektivs eine hohe Effektivität der PDT aufzeigt (3, 4, 23, 31). In einer prospektiv randomisierten Studie erhielten Patienten nach transurethraler Resektion der Blasentumoren eine adjuvante PDT. Dabei zeigte sich, dass die durchschnittliche Zeit bis zum Auftreten eines Rezidivs nach PDT mit 394 Tagen signifikant länger als in der nicht adjuvant behandelten Kontrollgruppe mit 94 Tagen (6) ist.
Die Bewertung der PDT wird sich im Fachbereich Urologie in Zukunft mehr am Vergleich der Nebenwirkungen, der Häufigkeit von Wiederholungsbehandlungen und am Kostenfaktor orientieren.
Eine interessante Perspektive stellt die PDT mit in die Blase instillierter 5-Aminolävulinsäure (ALA) dar (30, persönliche Mitteilung von Dr. Jichlinski, Urologische Klinik, Universität Lausanne). Ein wesentlicher Vorteil die-
ser „topischen“ PDT liegt darin, dass durch die lokale Applikation des Photosensibilisators systemische Effekte (zum Beispiel Photosensibilisierung der Haut) ausbleibt. Ein anderer zukünftiger Aspekt ist die interstitielle PDT solider Organtumoren, insbesondere der Prostata. Die interstitielle PDT resultiert in einer Art thermisch-hämorrhagischen Nekrose. Eine Schädigung der Urethra, wie sie bei transurethraler Laserbehandlung der benignen Prostatahyperplasie auftritt, konnte nicht festgestellt werden (28).
Hals-Nasen-Ohren-Heilkunde
Das Haupteinsatzgebiet der PDT in der HNO-Heilkunde stellt auch die Behandlung früher und oberflächlicher Plattenepithelkarzinome der Mukosa des oberen Aerodigestivtrakts dar. Diese Tumoren sind überwiegend exogener Genese (Alkohol- und/oder Tabakabusus) und tendieren daher im Sinne einer so genannten Feldkanzerisierung zu multiplem beziehungsweise flächigem Auftreten. In letzteren Fällen bedingt eine chirurgische Therapie nicht selten eine erhebliche funktionelle und eventuell auch ästhetische Beeinträchtigung. Denn eine vollständige Resektion des Tumors beziehungsweise der multiplen Tumoren zieht häufig einen ausgedehnten Eingriff gegebenenfalls mit der Notwendigkeit einer konsekutiven Rekonstruktion durch Nah- oder Fernlappenplastiken nach sich. Für derartige Fälle bietet sich die PDT als Therapieoption an. Ein entscheidender Vorteil der PDT liegt sicherlich auch darin, dass vorausgegangene oder geplante Therapiemaßnahmen wie Chirurgie, Strahlentherapie und/oder Chemotherapie keine Einschränkung darstellen. In mehreren klinischen Studien konnte die Wirksamkeit der PDT bei Frühkarzinomen der Mundhöhle, des Pharynx und des Larynx gezeigt werden (Tabelle 1) (2, 10, 12, 14, 18, 19, 25, 36, 39, 41). Eine spezielle Indikation stellen flächig gewachsene Larynxkarzinome (so genannte Tapetenkarzinome) dar, die chirurgisch gelegentlich nicht mit kehlkopferhaltenden Teilresektionsverfahren, sondern nur mittels einer den Stimmverlust bedeutenden Laryngektomie behandelt werden können.
In der Regel werden zur PDT Photosensibilisatoren der ersten Generation (Hämatoporphyrinderivate) mittels intravenöser Applikation eingesetzt. Mit den neueren Photosensibilisatoren einschließlich der topischen Schleimhautanwendung gibt es nur wenige klinische Erfahrungen, sodass der Stellenwert dieser Therapiemodalitäten noch evaluiert werden muss (21).
Ausgedehntere Tumoren, das heißt Tumoren mit größerer Tiefeninfiltration beziehungsweise höherem Volumen sind infolge der limitierten Eindringtiefe des die Photoreaktion initiierenden Laserlichts einer kurativen PDT nur bedingt zugänglich (2). Zukünftige Entwicklungen zielen auf neuere Laserapplikatoren mit der Möglichkeit einer homogenen Lichtverteilung und einer verbesserten Dosimetrie. Tong et al. konnten bei rezidivierenden Nasopharynxkarzinomen beeindruckende, teilweise länger anhaltende Remissionen erzielen (24). Der Einsatz der PDT als palliatives Therapieverfahren wird dennoch mit Hinweis auf die Beeinträchtigung der Lebensqualität durch die Notwendigkeit von Lichtschutzmaßnahmen kontrovers beurteilt. Ermutigende Pilotergebnisse über den Einsatz der PDT als adjuvante Therapiemaßnahme nach chirurgischer Behandlung ausgedehnter Primärtumoren beziehungsweise Halslymphknotenmetastasen (2) eröffnen jedoch Perspektiven für weitere Studien. Dies betrifft insbesondere Patienten mit hohem Rezidivrisiko, wie es beispielsweise bei marginaler Resektion oder kapselüberschreitendem Wachstum von Halslymphknotenmetastasen vorzuliegen scheint.
Bei adenoidzystischen Karzinomen, Schleimhautmelanomen und Aids-assoziierten Kaposi-Sarkomen wurde die PDT teilweise mit gutem Erfolg eingesetzt (14). Bei der HPV-assoziierten Larynxpapillomatose scheint die PDT die Intervalle zwischen den Therapiesitzungen zu verlängern (10). Eine endgültige Bewertung bei diesem über viele Jahre rezidivierenden Krankheitsbild – ausgelöst durch die Persistenz von humanen Papillomaviren – ist derzeit noch nicht möglich, auch wenn vereinzelt über eine Rezidivfreiheit in allerdings meist relativ kurzen Beobachtungszeiträumen berichtet wurde.
Dermatologie
In der Dermatologie ergibt sich aufgrund der oben beschriebenen Wirkweise der PDT sowohl hinsichtlich effektiver Zellzerstörung im Rahmen der Onkologie (24) als auch bezüglich der Induktion immunmodulatorischer Effekte bei entzündlichen Dermatosen ein breites Indikationsspektrum.
Unter onkologischen Aspekten wird die systemische PDT mit Porphyrinderivaten aufgrund der langanhaltenden generalisierten Photosensibilisierung lediglich bei großen oder multiplen Basalzellkarzinomen oder initialen spinozellulären Karzinomen bei nicht mehr operationsfähigen Patienten oder mit anderen Verfahren bei nicht mehr behandelbaren Veränderungen eingesetzt. Auch hier erfolgt 24 bis 48 h nach intravenöser Injektion von 2 mg/kg KG Photofrin die Bestrahlung mit rotem Licht (Intensität 100 bis 150 mW/cm², Lichtdosis 100 bis 150 J/cm²). Posttherapeutisch kommt es im Behandlungsareal zu einer auf den Tumor beschränkten Nekrose, die im Verlauf nahezu narbenlos abheilt (37).
Auch kutane Kaposi-Sarkome oder Hautmetastasen kolorektaler Karzinome lassen sich nach systemischer Sensibilisierung mit Photofrin effektiv behandeln. Vielversprechender bei dieser Indikation ist jedoch Indocyaningrün (ICG), ein für diagnostische Zwecke seit den 50er-Jahren zugelassener Farbstoff. Von Vorteil ist die fehlende kutane Photosensibilisierung der Patienten aufgrund der raschen Elimination. Da ICG im nahen Infrarot absorbiert, erfolgt die Bestrahlung mit einem Diodenlaser bei 805 nm, was eine erhöhte Eindringtiefe in das Gewebe ermöglicht (1).
Hingegen wird die topische PDT mit ALA oder einem ihrer Derivate (Esterverbindungen) in der Dermatologie wohl noch in diesem Jahr (ALA-PDT) zur Behandlung aktinischer Keratosen in den USA als therapeutisches Verfahren zugelassen werden. Die klaren Vorteile der topischen PDT mit ALA wie die fehlende Invasivität und Kanzerogenität des Verfahrens sowie die hervorragenden kosmetischen Ergebnis-
se sind mittlerweile in zahlreichen Untersuchungen belegt worden (26). Aufgrund der bisher vorliegenden Untersuchungen an über 10 000 Patienten mit oberflächlichen Hauttumoren stellen unserer Meinung nach bisher nur aktinische Keratosen, Morbus Bowen und oberflächliche Basalzellkarzinome (kleiner als 2 bis 3 mm) eine Indikation für eine kurative PDT im Rahmen einer Einmalbehandlung (100 bis 150 mW/cm²; 100 bis 150 J/cm²) nach topisch applizierter ALA (20-prozentige Zubereitung, okklusiv für 4 bis 6 h) dar. Zur Bestrahlung eignet sich ohne Verlust der therapeutischen Effektivität auch eine inkohärente Lichtquelle. Die einzige bisher bekannte Nebenwirkung der ALA-PDT ist der während der Illumination auftretende sonnenbrandähnliche Schmerz (37).
Zusammenfassung und Ausblick
Die PDT mit ihrem Prinzip der semi-selektiven, lichtinduzierten Gewebedestruktion unter Erhalt der anatomischen und physiologischen Integrität ist ein faszinierendes minimalinvasives Therapiekonzept. Allerdings macht der vorliegende Statusbericht aus den einzelnen Teilbereichen klar, dass die PDT derzeit (noch) wissenschaftlich-experimentellen Charakter hat und klinisch nur nach sorgfältiger Prüfung und Abgleich mit den derzeitigen therapeutischen Standards beim Patienten zum Einsatz kommen darf.
Zukünftig gilt es, die noch vorhandenen methodischen Probleme (zum Beispiel Photosensibilisatoren, Dosimetrie, Gewebeinteraktion, Applikationstechniken in Hohlorganen) zu lösen, das Verfahren teilgebietsbezogen zu standardisieren und zu ökonomisieren. Weiterhin bedarf es einer kritischen klinischen Prüfung im Sinne von kontrollierten Studien unter gültigen Qualitätsstandards (Good Clinical Practice, GCP).
Die Zukunft der PDT liegt klar in der lokalen Therapie früher maligner Läsionen und nicht in der palliativen Behandlung. Diese Zukunftsperspektive ergänzt sich gut mit der allgemeinen Tendenz, maligne Läsionen durch bessere Kenntnisse von Risikogruppen früher zu erfassen. Dies gilt auch für andere Fachbereiche, wie die Gynäkologie, Ophthalmologie und sogar Neurochirurgie.
Ein völlig neues Feld kann sich für die PDT im Bereich nicht onkologischer Krankheitsbilder in den nächsten Jahren eröffnen. Nachdem in experimentellen Untersuchungen auch immunmodulatorische und antibakterielle Effekte durch die PDT gezeigt wurden, eröffnen sich Einsatzgebiete bei rheumatologischen Erkrankungen, dermatologischen Krankheitsbildern, wie zum Beispiel der Psoriasis vulgaris, ophthalmologischen Fragestellungen (zum Beispiel Makuladegeneration) und sogar bei der gezielten lokalisierten oder systemischen Infektionsbekämpfung. Selbst der therapeutische Einsatz der PDT bei stenosierenden Gefäßerkrankungen wird derzeit experimentell geprüft (22).

zZitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 2000; 97: A 3337–3343 [Heft 49]

Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das über den Sonderdruck beim Verfasser und über das Internet (www.aerzteblatt.de) erhältlich ist.

Anschrift für die Verfasser:
Prof. Dr. med. Christian Ell
Klinik Innere Medizin II
Dr.-Horst-Schmidt-Kliniken
Klinikum der Landeshauptstadt Wiesbaden
Ludwig-Erhard-Straße 100
65199 Wiesbaden
E-Mail: C.Ell.hsk-wiesbaden@knuut.de


1 Klinik Innere Medizin II, (Direktor: Prof. Dr. med.
Christian Ell), Dr.-Horst-Schmidt-Kliniken, Wiesbaden
2 Laser-Forschungslabor (Direktor: Prof. Dr. med. Alfons Hofstetter) der Urologischen Klinik der Ludwig-Maximilians-Universität, München
3 Lungenfachklinik (Direktor: Prof. Dr. med. Karl Häußinger) der LVA Oberbayern
4 Klinik und Poliklinik für HNO (Direktor: Prof. Dr. med. Heiner Iro) der Universitätsklinik Erlangen-Nürnberg
5 Klinik und Poliklinik für Urologie (Direktor: Prof. Dr. med. Dieter Jocham) der Medizinischen Universität zu Lübeck
6 Klinik und Poliklinik für Dermatologie, (Direktor: Prof.
Dr. med. Michael Landthaler) Klinikum der Universität Regensburg




Potenzielle Indikationen zur photodynamischen Therapie in der HNO-Heilkunde
- Oberflächliche Schleimhautkarzinome und präkanzeröse Veränderungen des oberen Aerodigestivtrakts, vor allem bei flächenhaftem Tumorwachstum
- Oberflächliche Hauttumoren im Gesicht
- Adjuvante Therapie nach chirurgischer und/oder strahlentherapeutischer Behandlung fortgeschrittener beziehungsweise rezidivierter Karzinome
- Adenoidzystische Karzinome, insbesondere bei Rezidiven beziehungsweise Residuen nach chirurgischer Therapie
- Aids-assoziierte Kaposi-Sarkome der oropharyngealen Schleimhaut
- Maligne Melanome der Schleimhaut des oberen Aerodigestivtrakts
- Larynxpapillomatose (zur Verlängerung der Therapieintervalle)



Prinzip der photodynamischen Diagnose und Therapie. Nach selektiver Anreicherung des Photosensibilisators (S) ist eine Fluoreszenzemission nach Anregung mit violettem Licht zu beobachten. Dies ermöglicht das Auffinden schwer erkennbarer Tumoren. Die phototoxische Wirkung mit Gewebsnekrose entfaltet sich nach Einstrahlung von rotem Licht.


Energieniveauschema eines Sensibilisators mit Energietransfer zu molekularem Sauerstoff.



´Tabelle 1
Derzeit verwendete Photosensibilisatoren
Substanz Absorptionswellenlänge (nm)
Porphyrinderivat (Photofrin) 630
Durch 5-ALA induziertes Protoporphyrin IX 635
Chlorin (Foscan) 652
Purpurin (Purlytin) 665
Phthalocyanin (Zn-Pc) 675
Benzoporphyrinderivat (Verteporfin) 695
Texaphyrin (Antrin) 730
Indocyaningrün (ICG-Pulsion) 805
ALA, 5-Aminolävulinsäure


Abbildung 1: Multifokales Plattenepithelfrühkarzinom a) vor PDT, b) nach Vitalfärbung mit Lugolscher Lösung, c) nach PDT komplette Remission.



´Tabelle 2
Photodynamische Therapie von frühen Karzinomen des oberen Aerodigestivtrakts
Studie Jahr Anzahl Tumorlokalisation T- Photo- Dosierung CR PR NR
Patienten Kategorien sensibilisator (mg/kg) % % %
Keller et al. (19) 1985   3 Mundhöhle T1–2 Photofrin 1,5–2 100  0 0
Grossweiner et al. (20) 1987   9 Mundhöhle und Pharynx „Früh- Photofrin 2  89 11 0
karzinome“
Wenig et al. (21) 1990  26 Rezidive verschiedener T1 Photofrin 2  77 23 0
Lokalisation
Freche et al. (22) 1990  32 Glottis T1 Photofrin 2  78 22 0
HpD 3
Schweitzer (23) 1990   6 Mundhöhle und Larynx T1 Photofrin 2  83 17 0
1994
Gluckman (24) 1991  13 Mundhöhle T1 Photofrin 2  85 15 0
  2 Larynx T1 Photofrin 2 100  0 0
  8 Feldkanzerisierung Tis Photofrin 2 87,5 12,5 0
Feyh et al. (25) 1993   8 Mundhöhle, Tis, T1 Photosan 2 87,5 12,5 0
 12 Oropharynx Tis, T1–T2 III 2  92  8 0
Larynx Photosan
III
Grant et al. (26) 1994  12 Mundhöhle T1 Photofrin 2  92  8 0
Zhao et al. (27) 1986  50 Lippe – HpD – 100  0 0
Biel (28) 1998  34 Mundhöhle, Nase, Tis, T1–3 Photofrin 2 100  0 0
Nasopharynx
 33 Larynx Tis, T1–4 Photofrin 2  94  6 0
Summe 248 90,6 9,4 0
modifiziert und ergänzt nach Biel 1998 (28); Veröffentlichung bis 1998 enthalten
CR, Komplette Remission; PR, partielle Remission; NR, keine Remission beziehungsweise Progression; HpD, Hämatoporphyrinderivat; Tis, Tumor in situ



Abbildung 2: Radiologisch okkultes Plattenepithelkarzinom a) am rechten Tracheobronchialwinkel, b) während der photodynamischen Bestrahlung, c) nach PDT: normale Mukosa, histologisch kein Nachweis von Tumor, d) regelrechter Befund fünf Jahre nach PDT.



´Tabelle 3
Photodynamische Therapie in der Dermatologie
Indikation Photosensibilisator Behandlungsparameter Komplette
(Sensitivierung, Dosierung Remissions-
Inkubationszeit, Lichtdosis) raten (5)
Aktinische Keratosen ALA 10–20 %, 3–8 h 71–100
60–150 J/cm2
Morbus Bowen Photofrin 2,0 mg/kg KG, 98–100
50–100 J/cm2
ALA 20 %, 4–8 h, 90–100
80–180 J/cm2
Basalzellkarzinom Photofrin 2,0 mg/kg KG, 60–90
60–220 J/cm2
– oberflächlich ALA 20 %, 4–8 h 80–95
100–180 J/cm2
– nodulär ALA 20%, 4–8 h 20–60
80–180 J/cm2
Plattenepithelkarzinom Photofrin 2,0 mg/kg KG, 80–90
(Carcinoma in situ, 100–150 J/cm2
Frühkarzinom) ALA 20 %, 3–8 h, 85
60–150 J/cm2
Kaposi-Sarkome Photofrin 2,0 mg/kg KG, 60–70
70–120 J/cm2
ICG 2 x 2 mg/kg KG 94
100 J/cm2
Vergleich der kompletten Remissionsraten in Abhängigkeit der Erkrankungen und der gewählten Behandlungsparameter; Zusammenstellung der Ergebnisse in der Literatur, nach Szeimies et al., 1997 (37)
ALA, 5-Aminolävulinsäure; ICG, Indocyaningrün



Abbildung 3: a) Morbus Bowen (carcinoma in situ) am Unterschenkel einer 76-jährigen Patientin; b) Zustand drei Monate nach einmaliger topischer ALA-PDT, nur noch Resterythem und zarte atrophe Narbe.
 1. Abels C, Karrer S, Bäumler W, Goetz AE, Landthaler M, Szeimies RM: Indocyanine green and laser light for the treatment of AIDS-associated cutaneous Kaposi’s sarcoma. Br J Cancer 1998; 77: 1012–1024.
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