ArchivDeutsches Ärzteblatt50/2000Therapie viraler Erkrankungen: Signifikante Fortschritte auch bei nichtretroviralen Erkrankungen

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Therapie viraler Erkrankungen: Signifikante Fortschritte auch bei nichtretroviralen Erkrankungen

Preiser, Wolfgang; Berger, Annemarie; Doerr, Hans Wilhelm

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LNSLNS Zusammenfassung
Die geradezu spektakulären Erfolge der antiretroviralen Therapie in den letzten Jahren lassen leicht die Fortschritte in der Behandlung anderer Viruserkrankungen übersehen. Dabei gab es auch dort signifikante Fortschritte. So konnte durch Prodrugs des Aciclovir und Penciclovir eine verbesserte Bioverfügbarkeit gegen Alpha-Herpesviren erzielt werden; neue Präparate wie das Cidofovir und das Fomivirsen als erstes „Antisense“-Präparat stehen als Reservemittel gegen die Zytomegalievirus-Retinitis zur Verfügung. Darüber hinaus zeichnet sich eine entscheidende Verbesserung in der Behandlung chronischer Hepatitiden ab: die Kombinationstherapie mit Interferon-alpha und Ribavirin gegen die chronische Virushepatitis C, Lamivudin und DNA-Polymerase-Hemmer gegen die chronische Hepatitis B. Als vollkommen neue Wirkstoffklasse wurden die Neuraminidase-Inhibitoren gegen Influenzaviren und die „Canyon-Blocker“ gegen Picornaviren entwickelt. Weitere Fortschritte sind zu erwarten, nicht zuletzt aufgrund gezielten „drug design“.

Schlüsselwörter: Antivirale Therapie, Nukleosidanalogon, Cidofovir, Neuraminidase-Inhibitor, Antisense

Summary
Towards New Approaches in Viral Therapy
The rather spectacular successes of antiretroviral therapy during the past years overshadow the progress made in the treatment of other viral diseases. However, significant progress has been made there, too. This paper gives an overview of several important advances. By the use of prodrugs of aciclovir and penciclovir bioavailability has been improved; new drugs like cidofovir and fomivirsen, the first “antisense“ drug, are available against cytomegalovirus retinitis; and finally, an improvement is anticipated in the treatment of chronic hepatitis: combination therapy using interferon-alpha and ribavirine against chronic hepatitis C, lamivudine and DNA polymerase inhibitors against chronic hepatitis B. Completely new classes of agents have been developed: the neuraminidase inhibitors against influenza viruses and the capsid inhibitors (“canyon blockers“) against picornaviruses. Further progress can be expected, not least due to targeted “drug design.“

Key words: antiviral therapy, nucleoside analogue, cidofovir, neuraminidase inhibitor, antisense


Prinzipiell stehen ein Reihe von Maßnahmen zur Vorbeugung und Behandlung von Viruserkrankungen zur Verfügung. Überwiegend prophylaktisch wird die aktive Immunisierung mittels Vakzinen angewendet. Ebenfalls mit prophylaktischer, manchmal auch mit therapeutischer Intention wird die passive Immunisierung mittels Immunglobulinen eingesetzt. Die Immunstimulation und -modulation, zum Beispiel durch Interferone wird therapeutisch verwendet. Bislang lediglich im Rahmen von Studien wurde die zelluläre Immunität („adoptive transfer of immunity“) erprobt, etwa bei Knochenmarktransplantatempfängern. Darüber hinaus kann eine virostatische Therapie durch Verwendung von antiviralen Chemotherapeutika und Interferonen erfolgen, die in den meisten Fällen therapeutisch, aber auch zunehmend (sekundär-)prophylaktisch oder „prä-emptiv“ verwendet werden.
Am spektakulärsten waren die Fortschritte in den vergangenen Jahren auf dem Gebiet der antiretroviralen Therapie, das heißt bei den gegen das HIV gerichteten Medikamenten. Auf dieses sich ungemein schnell entwickelnde Gebiet – die enormen Erfolge bei der Behandlung der HIV-Infektion haben in den Industrieländern bereits zu einer deutlichen Abnahme der Aids-Inzidenz geführt (1) – soll hier aber nicht eingegangen werden, da aktuelle Darstellungen zur Verfügung stehen (10).
Viel weniger bekannt sind die Fortschritte in der Therapie anderer viraler Infektionen. Dabei gab es signifikante Weiterentwicklungen, nicht nur in der Behandlung von Infektionen mit verschiedenen Vertretern der Herpesviren, sondern es zeichnet sich auch bei der antiviralen Therapie der chronischen Hepatitis B und Hepatitis C eine Trendwende ab. Zudem gelangte mit den ersten Präparaten aus der Gruppe der Neuraminidase-Inhibitoren unlängst eine gänzlich neue Wirkstoffklasse zur Behandlung der Virusgrippe (Influenza) in den klinischen Einsatz. Dies ist, wie auch die Proteasehemmer gegen HIV, ein Erfolg des gezielten „drug design“, das heißt der computergestützten Entwicklung neuer Wirkstoffe anhand genau bekannter viraler Strukturen (43), im Gegensatz zur empirischen Virostatikaforschung, welche zum Beispiel zum Aciclovir geführt hat (13).
Der vorliegende Beitrag beschränkt sich im Wesentlichen auf die Darstellung neuer Entwicklungen im Bereich der antiviralen Chemotherapeutika. Für praktische Angaben wie zu Anwendungsgebieten, Kontraindikationen und Nebenwirkungen wird auf die aktuelle 19. Auflage der „Arzneiverordnungen“ verwiesen (3).
Antivirale Grundlagenforschung
Die antivirale Wirkstoffforschung steht vor dem großen Problem, dass Viren sich nicht autonom replizieren können, sondern dafür auf eine Vielzahl zellulärer Enzyme zurückgreifen. Dieser obligate intrazelluläre Parasitismus ermöglicht die geringe Größe und die damit verbundene Beschränkung der verfügbaren genetischen Information, durch welche sich Viren auszeichnen und von anderen Mikroorganismen unterscheiden.
Da die Virusreplikation so eng mit den lebenswichtigen Funktionen der Wirtszelle assoziiert ist, besteht die Gefahr, dass eine signifikante Hemmung der Virusreplikation nur um den Preis einer beträchtlichen Zytotoxizität erreicht wird. Es ist daher erforderlich, gezielt virusspezifische – etwa durch Virusgenom-kodierte Enzyme katalysierte – Schritte im viralen Replikationszyklus zu hemmen. Dadurch wird zum einen die gewünschte antivirale Wirkung erzielt und zum anderen eine allzu große Zytotoxizität nichtinfizierter Zellen vermieden. Daraus erklärt sich auch, warum erst jetzt, Jahrzehnte nach den gegen Bakterien gerichteten Chemotherapeutika und Antibiotika, eine größere Zahl antivira-
ler Wirkstoffe auf den Markt kommt. Denn Voraussetzung für deren gezielte Entwicklung ist die detaillierte Kenntnis der viralen Replikationsmechanismen, welche erst mit Fortschritten in der Molekularbiologie und anderen Bereichen der Virusforschung möglich waren (4).
Verschiedene Schritte während der Virusvermehrung bieten potenzielle Angriffspunkte für antivirale Chemotherapeutika. Tabelle 1 gibt eine Übersicht.
Die meisten derzeit verfügbaren antiviralen Chemotherapeutika (Tabelle 2) inhibieren die virale Nukleinsäuresynthese. Bei der Mehrzahl dieser Substanzen handelt es sich um Nukleosidanaloga. Diese werden von Kinasen, welche vom Virus oder der Zelle kodiert sein können, zu Nukleotiden phosphoryliert und stehen dann den Polymerasen (DNA-Polymerasen zum Beispiel der Herpesviren, Reverse Transkriptase des HIV) als unphysiologisches Substrat zum Einbau in wachsende Nukleinsäureketten zur Verfügung. Je höher die Substratspezifität dieser Nukleosidanaloga für virale Kinasen und Polymerasen ist, desto ausgeprägter ist auch ihre Selektivität für virusinfizierte Zellen. Neben den Nukleosidanaloga werden auch Pyrophosphatanaloga und allosterische Polymeraseblocker als Hemmer der viralen Nukleinsäuresynthese eingesetzt.
Die virale Proteinsynthese, also die Translation des Virusgenoms, ist ein potenzieller Angriffspunkt der Antisense-Medikamente, von denen eines bereits in die Therapie der Zytomegalievirus-Retinitis eingeführt wurde.
Die Gruppe der Protease- (auch Proteinase-)Inhibitoren verhindert die zur Bildung von infektiösen Viruspartikeln erforderliche enzymatische Spaltung von Proteinen des HIV durch die virale Protease. Eine der Wirkungen der Interferone als sozusagen „antivirale Antibiotika“ besteht in der Hemmung der viralen Proteinsynthese und -glykosilierung.
Gegen die Freisetzung von neugebildeten (Influenza-)Viruspartikeln gerichtet sind Substanzen der neuen Gruppe der Neuraminidase-Hemmer, während Amantadin und seine Derivate ebenso wie die neu entwickelten Canyon-Blocker am Beginn des viralen Replikationszyklus ansetzen, indem sie mit der Anlagerung des Virus an die Zielzelle und der Freisetzung („uncoating“) des viralen Genoms interferieren.
Neben diesen Chemotherapeutika kommen mit den Interferonen auch antivirale „Antibiotika“, das heißt biologisch aktive Substanzen natürlichen Ursprungs, zum Einsatz. Diese haben neben immunmodulatorischen Effekten auch eine direkte antivirale Wirkung, etwa die Inhibition der viralen Proteinsynthese.
Medikamente gegen Herpesviren
Das erste Medikament überhaupt mit hochspezifischer antiviraler Wirkung war das Aciclovir (ACV). Es ist zur Ursubstanz einer ganzen Reihe von weiteren Nukleosidanaloga geworden (Grafik 1).
Das Aciclovir ist in erster Linie gegen Alpha-Herpesviren (Herpes simplex-Virus Typ 1 und 2, Varizella-Zoster-Virus) wirksam (13, 46). ACV zeichnet sich durch einen breiten therapeutischen Index aus, das heißt es ist in antiviral wirksamen Konzentrationen nur gering toxisch. ACV hat nicht nur die Behandlung schwerer Herpesvirusinfektionen, etwa der Herpes- simplex-Enzephalitis, des Zoster und anderer, revolutioniert, sondern es ist auch von nachgewiesener Wirksamkeit bei der prophylaktischen (supprimierenden) Behandlung von häufig rezidivierenden genitalen Herpes-simplex-Virus-Infektionen. Sein hauptsächlicher Nachteil liegt in der geringen oralen Bioverfügbarkeit, weswegen es bei schweren Infektionen intravenös und ansonsten in hohen Dosen mehrfach täglich oral verabreicht werden muss.
Der Valin-Ester des ACV, Valaciclovir (Val-ACV; Valtrex, Glaxo Wellcome/Cascan), unterscheidet sich als Prodrug von diesem durch die bessere Resorption aus dem Darm und ermöglicht somit geringere orale Dosierungen und längere Dosierungsabstände. Valaciclovir ist derzeit zur Behandlung von rezidivierendem sowie primärem Herpes genitalis und von Herpes zoster zugelassen.
Famciclovir (FAM; Famvir, SmithKline Beecham) ist der 6-Desoxy-Diacetylester des Penciclovir und wird aufgrund seiner guten Bioverfügbarkeit als orales Prodrug eingesetzt. Die eigentlich aktive Form, der Famciclovir-Metabolit Penciclovir (PCV), entspricht im Aktivitätsspektrum weitgehend dem ACV. Wiederum liegt der entscheidende Vorteil des Prodrug in der Pharmakokinetik begründet. Analog dem Valaciclovir ist auch das Famciclovir zur Behandlung des primären und rezidivierenden genitalen Herpes und des Herpes zoster zugelassen.
Mittel der Wahl gegen Erkrankungen durch das Zytomegalievirus (CMV) ist ein weiteres Nukleosidanalogon, Ganciclovir (GCV, DHPG; Cymeven, Syntex/Roche) (42). Nachteilig wirken sich dessen deutlich größere Toxizität und geringe therapeutische Breite aus. Ein Valin-Ester des GCV mit erheblich verbesserter oraler Bioverfügbarkeit, analog dem Valaciclovir, steht vor der Markteinführung.
Bei den oben aufgeführten Nukleosidanaloga erfolgt eine intrazellulä-
re Phosphorylierung zum eigentlich wirksamen, das heißt die DNA-Polymerase hemmenden Triphosphat (das heißt Nukleotid). Der erste Phosphorylierungsschritt erfolgt durch die viruskodierten Enzyme Thymidinkinase (TK, bei den Alpha-Herpesviren) beziehungsweise das UL97-Genprodukt des Zytomegalievirus. Die Bi- und Triphosphorylierung wird durch zelleigene Enzyme vorgenommen (Grafik 2). Wenn Resistenzen auftreten, so meist bei immunkompromittierten Patienten, die über lange Zeiträume antiviral therapiert werden müssen, ohne dass ihre körpereigene Abwehr imstande ist, der floriden Infektion Herr zu werden. Die Mehrzahl der klinisch beobachteten resistenzvermittelnden Mutationen betrifft die virale Thymidinkinase beziehungsweise das UL97-Genprodukt, weniger häufig die virale DNA-Polymerase (32).
Bei Verdacht auf eine antivirale Resistenz (und wenn die GCV-induzierte Knochenmarktoxizität ein Problem darstellt, wie etwa bei Knochenmarktransplantierten) steht mit dem Ameisensäure-Derivat und Phosphonat Foscarnet (PFA; Foscavir, Astra) eine allerdings noch toxischere Alternative zur Verfügung (Grafik 1). Dieses ist ein direkter Hemmer der DNA-Polymerase, bei dem eine intrazellulä-
re Phosphorylierung entfällt. Obwohl dadurch etwaige Mutationen der viralen Thymidinkinase beziehungsweise des UL97-Genprodukts keinen Einfluss auf die Wirksamkeit des Foscarnet haben, macht sich das Fehlen dieses ersten Phosphorylierungsschritts durch eine verringerte Spezifität für virusinfizierte Zellen nachteilig bemerkbar.
Cidofovir
Cidofovir (CDV, HPMPC; Vistide, Pharmacia & Upjohn) ist das neueste gegen durch Zytomegalieviren (CMV) verursachte Erkrankungen zugelassene Medikament (Grafik 1), in Deutschland derzeit zur Behandlung der CMV-Retinitis bei Aids-Patienten (als Therapie der zweiten Wahl). CDV ist aber in vitro und in vivo ebenfalls wirksam gegen zahlreiche DNA-Viren, darunter Herpesviren (HSV-1 und -2, VZV, CMV, EBV, KSHV), Adeno-, Papilloma-, Polyoma- und Pockenviren [2, 11, 35])
Beim Cidofovir handelt es sich um ein Nukleosidphosphonat-Analogon. Eine Monophosphorylierung durch ein viruskodiertes Enzym und damit ein möglicher Weg zum Resistenzerwerb entfallen (Grafik 2). Die für die Phosphorylierung zum CDV-Diphosphat (CDVpp), dem funktionellen Analogon zum Nukleosid-Triphosphat, erforderlichen zwei Phosphorylierungen erfolgen durch zelluläre Enzyme. Als CDV-pp inhibiert Cidofovir die virale DNA-Polymerase und kompetiert mit dem natürlichen Substrat, Desoxycytosin-Triphosphat.
Der Hauptnachteil des Cidofovir liegt in seiner erheblichen Toxizität. Vor allem seine Nephrotoxizität beschränkt in der klinischen Praxis häufig seine Einsatzmöglichkeit. Bei intravenöser Anwendung, als einzige derzeit zur Behandlung von sonst nicht mehr therapierbaren CMV-Retinitiden bei Aids zugelassen, ist zur Verminderung der Nephrotoxizität
eine ausreichende Vorhydratisierung mit physiologischer Kochsalzlösung und Mitverabreichung von Probenecid per os erforderlich. Dazu muss eine engmaschige Kontrolle von Nierenfunktion und Blutbild erfolgen. Daneben kann Cidofovir zu Neutropenie, Senkung des Augeninnendrucks, Übelkeit, Erbrechen und Fieber führen.
Aufgrund der langen intrazellulären Halbwertszeit werden zur Induktion 5 mg/kg KG einmal wöchentlich und danach als Erhaltungsdosis dieselbe Menge alle zwei Wochen verabreicht. In Studien wurde auch mit teilweise gutem Erfolg die topische Anwendung als Creme auf Haut und Schleimhaut, zum Beispiel gegen Papillomavirus-Infektionen (33, 38), und per intravitrealer Injektion gegen CMV-Retinitiden erprobt.
Antisense-Präparate
Als weltweit erstes Antisense-Präparat ist die Substanz Fomivirsen (ISIS 2922; Vitravene, Ciba Vision/Novartis und Isis Pharmaceuticals) klinisch verfügbar. In den USA ist Fomivirsen seit 1998 auf dem Markt, in der EU steht die Zulassung wahrscheinlich in Kürze bevor.
Es handelt sich bei Fomivirsen um ein 21 Nukleotide langes Phosphorothioat-Oligonukleotid. Der Ersatz eines Sauerstoffatoms in der Phosphatgruppe durch ein Schwefelatom erhöht die Stabilität des Moleküls gegenüber Enzymen. Die Basenfolge des Fomivirsen ist komplementär (gegensinnig) zu einer Teilsequenz der Boten-RNA-Transkripte der „major immediate early“ Region 2 (IE2) des Zytomegalievirus. Diese Region der Boten-RNA kodiert für mehrere Proteine, welche die virale Genexpression steuern und daher notwendig sind für die Replikation des Virus (31). Aufgrund der Komplementarität des Fomivirsen zu der transkribierten Virus-RNA wird die Synthese des
IE2-Proteins und somit die Virusreplikation gehemmt (18). Durch den grundlegend anderen Wirkmechanismus besteht keine Kreuzresistenz zwischen den oben aufgeführten anti-CMV-Agenzien und Fomivirsen. Es gelang jedoch die Selektion von Fomivirsen-resistentem Zytomegalievirus in vitro (30).
Fomivirsen wird bei anderweitig nicht behandelbaren Patienten mit CMV-Retinitis intravitreal injiziert. Welche Rolle dieses innovative Medikament in Anbetracht der im Zeitalter der HAART (hochaktive antiretrovirale Therapie) zurückgegangenen Bedeutung der CMV-Retinitis spielen wird, hängt entscheidend davon ab, wie nachhaltig sich die HIV-assoziierte Immunschwäche wird therapieren lassen.
Therapie der chronischen Virushepatitis
Bei der Virushepatitis B kommt es mit, je nach den Umständen, mehr oder minder großer Wahrscheinlichkeit zu einer chronischen Verlaufsform: in mehr als 90 Prozent bei perinataler Infektion und im Erwachsenenalter ungefähr bei fünf Prozent. Diese ist jedoch, global betrachtet, fast ausschließlich für die Mortalität der Hepatitis B verantwortlich.
Nach einer Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) hingegen ist die Entwicklung einer chronischen Infektion der Normalfall. Mögliche Langzeitfolgen sind bei beiden Erregern Leberzirrhose und hepatozelluläres Karzinom.
Eine Behandlung der chronischen Virushepatitis (B oder C) kann mit Interferon alpha-2a oder alpha-2b erfolgen. Der antivirale Effekt von Interferonen ist vielschichtig: zu einer immunmodulierenden Wirkung (erhöhte MHC-Klasse-I- und -II-Expression auf der Zelloberfläche, Induktion eines „antiviralen Zustands“ der Zelle) kommt eine direkt antivirale Wirkung, etwa durch Inaktivierung von viraler mRNA.
Die Erfolgsaussichten einer solchen teuren, nebenwirkungsreichen und mit sechs bis zwölf Monaten lang andauernden Interferon-Behandlung sind jedoch bei beiden Erregern eher mäßig, bei der Hepatitis C mit im Schnitt unter 20 Prozent sogar ausgesprochen dürftig (40). Bei Patienten mit fortgeschrittenem Leberversagen, deren Leben nur durch eine Transplantation gerettet werden kann, bereitet zudem die häufige Reinfektion der Transplantatleber durch das Virus große Probleme.
Eine Kombinationstherapie der chronischen Hepatitis C mit Interferon und dem – für sich allein genommen gegen HCV wirkungslosen – „alten“ Virostatikum Ribavirin (dieses wird als relatives „Breitspektrum“-Virostatikum unter anderem auch bei Infektionen mit Respiratory-Syncytial-, Hanta- und Lassaviren eingesetzt; Virazole, ICN; Rebetol, Essex Pharma) verbessert die Aussicht auf eine dauerhafte Beendigung der Virusreplikation erheblich (5). Sie hat daher in die jüngsten Konsensus-Empfehlungen Eingang gefunden (14, 25). Inwieweit sich erste Hinweise bestätigen lassen, dass die ebenfalls für sich alleine genommen nicht gegen HCV aktiven „alten“ Grippemittel Amantadin und Rimantadin (22) als Teil einer Mehrfachkombination gegen HCV bedeutsam sein könnten, ist bislang unklar (47).
Zur Therapie der chronischen Hepatitis B wurde kürzlich das ursprünglich gegen HIV entwickelte Lamivudin (3TC; gegen HIV als Epivir beziehungsweise in Kombination mit Zidovudin als Combivir im Handel) zugelassen (Zeffix, Glaxo Wellcome). Analog seiner Wirkung gegen das HIV interferiert es auch beim Hepatitis-B-Virus (HBV) mit der Aktivität der reversen Transkriptase, also der viralen DNA-Polymerase (39). Erste klinische Ergebnisse sind vielversprechend (12, 24).
Derzeit laufen außerdem Versuche mit Adefovir-Dipivoxil (bis-POM PMEA; Preveon, Gilead), einem azyklischen Nukleotidphosphonat-Analogon (15). Ferner haben auch das Penciclovir und das Famciclovir eine HBV-supprimierende Wirkung und befinden sich in klinischer Erprobung (9, 48). Wie bereits oben erwähnt, wird ein wichtiges potenzielles Einsatzgebiet die peri- und postoperative Therapie von HBV-infizierten Lebertransplantatempfängern sein, zusätzlich zu hohen Dosen HBV-Hyperimmunglobulin, um eine Reinfektion des Transplantats zu verhindern.
Neuraminidase-Inhibitoren
Hierbei handelt es sich um eine vollkommen neue Wirkstoffklasse zur Behandlung von Infektionen mit Influenzaviren, den Erregern der Virusgrippe. Sie sind das Ergebnis eines gezielten „drug design“ (43).
Die neuen Substanzen, Analoga der Sialsäure, inhibieren selektiv das virale Enzym Neuraminidase, welches eine Rolle bei der Freisetzung neugebildeter Influenzavirionen von der infizierten Epithelzelle spielt (6). Im Unterschied zu den bislang verfügbaren Substanzen Amantadin und Rimantadin, welche ausschließlich gegen Influenza-A-Viren wirksam sind, sind sie aufgrund des hohen Konservierungsgrades der Neuraminidasen sowohl gegen Influenza-A- als auch -B-Viren wirksam. Die bisherige Zulassung erstreckt sich nur auf die Frühbehandlung etablierter Erkrankungen durch Influenzaviren, aber auch eine prophylaktische Wirkung ist wahrscheinlich (36).
Dies gilt sogar für bislang beim Menschen nicht angetroffene Stämme wie etwa das zum Jahreswechsel 1997/ 98 erstmals in Hongkong nachgewiesene, vom Geflügel auf den Menschen übergesprungene H5N1-Virus (45). Das macht die Neuraminidase-Inhibitoren sehr wertvoll für den befürchteten Fall, dass ein derartiges neues Virus eine Pandemie verursachen sollte und für eine Impfstoffentwicklung keine ausreichende Zeit verbleibt (17).
Bis dato ist ein Präparat – Zanamivir – in Deutschland zugelassen (Grafik 3), ein weiteres – Oseltamivir – bislang nur in der Schweiz. Zanamivir (GG167, Relenza, Glaxo Wellcome) liegt als Pulver vor und wird topisch appliziert, durch Inhalation mittels des beiliegenden „Diskhalers“ von zwei Sachets à 5 mg zweimal täglich, das heißt 20 mg/die. Es ist gut verträglich, allerdings wird die Darreichungsform von vielen schwerer Erkrankten nicht gut toleriert. Es sind kaum Arzneimittelinteraktionen bekannt, und, was wichtig ist, das Mittel beeinträchtigt nicht die Immunantwort auf eine gleichzeitig durchgeführte Influenza-Vakzinierung (44), kann also daher in epidemischen Situationen zur „Überbrückung“ eingesetzt werden. Oseltamivir (GS 4104, Tamiflu, Roche) wird oral eingenommen, die übrigen Charakteristika entsprechen im Wesentlichen denen des Zanamivir (20).
Einige Einschränkungen trüben jedoch das an sich so positive Bild dieser neuen Wirkstoffklasse.
Indikation
Der Einnahmebeginn muss innerhalb von 48 Stunden nach Krankheitsausbruch erfolgen, um eine Verkürzung der Erkrankungsdauer zu bewirken.
Aufgrund des oft uncharakteristischen klinischen Bildes der echten Influenza und ihrer schwierigen Abgrenzung gegenüber anderen viralen Erkältungskrankheiten oder bakteriellen Infekten gibt es hierbei prinzipiell zwei Möglichkeiten: zum einen die Anwendung eines Influenza-Schnelltests zum Erregernachweis (8), zum anderen die Verschreibung aufgrund der klinischen Symptomatik in Kenntnis der aktuellen epidemiologischen Situation (entsprechend den aktuellen Berichten des Robert Koch-Instituts und der Arbeitsgemeinschaft Influenza AGI).
Patientengruppen
Der Nachweis der Wirksamkeit der Neuraminidase-Inhibitoren ist bislang nur bei ansonsten gesunden Erwachsenen sicher erbracht worden; das heißt, er steht noch aus bei den Hauptrisikogruppen für schwere Influenzavirus-Erkrankungen, wie älteren Personen, Personen mit Vorerkrankungen (19, 28, 29). Von wesentlicher Bedeutung für den potenziellen Nutzen der neuen Substanzen wird auch sein, ob es in diesen Patientengruppen gehäuft zur Selektion von antiviralen Resistenzen kommen wird; diese wurden in vitro (41), bislang aber kaum bei Patienten beobachtet (16).
Stellenwert
Nach Meinung aller Autoritäten macht die Verfügbarkeit von Neuraminidase-Inhibitoren die jährliche Grippe-Schutzimpfung nicht obsolet (7)! Allerdings steht zu befürchten, dass die ohnehin unzureichende Zahl der jährlichen Grippeimpfungen durch ihre Verfügbarkeit weiter zurückgeht, im Vertrauen auf die mögliche medikamentöse Prophylaxe beziehungsweise Behandelbarkeit. Ein gewichtiger potenzieller Vorteil besteht jedoch darin, dass sie zu einer Verringerung unnötiger Antibiotikaverordnungen beitragen und so die Gefahr der weiteren bakteriellen Resistenzentwicklung verringern können. Im Sinne einer unverzüglichen Anwendung wäre eventuell sogar eine Rezeptfreiheit für Neuraminidase-Inhibitoren sinnvoll, diese würde allerdings einem unreflektierten Einsatz Tür und Tor öffnen. Ein weiterer ungelöster Punkt ist natürlich auch die Kosten-Nutzen-Abwägung (26).
Canyon-Blocker
Ähnlich den Neuraminidase-Hemmern ist der erste in Kürze klinisch verfügbare so genannte Kapsid-Inhibitor oder Canyon-Blocker, Pleconaril (VP63843; Viropharma Inc.), die Frucht jahrelanger eingehender Untersuchungen von Virusfeinstruktur und -funktion. Das Pleconaril, ein kleines Molekül mit guter oraler Bioverfügbarkeit (23), bindet innerhalb einer auf dem Picornavirus-Kapsidprotein VP1 gelegenen hydrophoben Tasche und behindert dadurch die Funktion des so genannten „Canyon“, welcher für die Interaktion des Virus mit seinem Rezeptor auf der Oberfläche der Zielzelle sowie für die Freisetzung der viralen Nukleinsäure aus dem umgebenden Kapsid erforderlich ist.
Pleconaril ist aktiv gegen Rhino- wie Enteroviren, das heißt potenziell wirksam gegen ein breites Spektrum an Erkrankungen, von der gewöhnlichen Erkältung (37) über virale (aseptische) Meningitis bis hin zu schweren Myokarditiden.
Derzeit laufen noch weitere Phase-3-Studien zur Verwendung von Pleconaril bei Picornavirus-Infektionen der oberen Atemwege sowie Enterovirus-Meningitiden. Ein versuchsweiser Einsatz bei schweren durch Picornaviren ausgelösten Erkrankungen, wie etwa chronische Meningoenzephalitis bei Immunsuppression, Myokarditis, Rhinovirus-bedingte Pneumonitis, Poliomyelitis und Post-Polio-Syndrom ist zu erwägen.
Ausblick
Die Forschung auf dem Gebiet der antiviralen Chemotherapie hat in den letzten zehn Jahren einen enormen Aufschwung genommen. Es ist sicherlich nicht falsch, dies zu einem großen Teil der HIV-Pandemie zuzuschreiben. Diese hat nicht nur die Entwicklung neuer antiretroviraler Hemmstoffe angeregt, sondern auch die von Stoffen gegen die im Zusammenhang mit dem Immundefekt auftretenden opportunistischen Virusinfektionen wie etwa das CMV. Quasi als Nebenprodukt der antiretroviralen Therapieforschung haben sich außerdem weitere, dringend benötigte Ansatzpunkte gegen das Hepatitis-B-Virus ergeben
wie das Lamivudin und das Adefovir-Dipivoxil. Trotz der immer gezielte-
ren Wirkstoffforschung sind natürlich Rückschläge nicht auszuschließen: So musste eine Phase-2-Studie des zunächst gegen chronische HBV-Infektionen viel versprechenden Nukleosidanalogons Fialuridin aufgrund zu
vor nicht bemerkter erheblicher Toxizität notfallmäßig abgebrochen werden (27).
Der Zeitpunkt ist absehbar, an dem gegen eine Reihe der bislang kausal nicht behandelbaren Viruserkrankungen sinnvolle, das heißt relativ gut verträgliche, nebenwirkungsarme und erschwingliche Präparate zur Verfügung stehen. Kurzum, wenn der Stand der Virostatikaforschung den der Antibiotikaforschung erreicht. Allerdings wird dann auch die Problematik der Resistenzentwicklung vermehrte Aufmerksamkeit erfordern.
Zudem werden sich die Anforderungen an die virologische Laboratoriumsdiagnostik weiter erhöhen; eine spezifische Therapie setzt eine schnelle und zuverlässige Diagnosestellung voraus, und sicherlich werden dabei „point-of-care“- oder „near-patient“-Tests (patientennahe Testung) eine größere Bedeutung erlangen. Als neue Aufgabenfelder des diagnostischen Laboratoriums werden sich neben der Bestätigung des Ergebnisses des Schnelltests die virologische Kontrolle des Therapieerfolgs und die Feststellung möglicherweise entstehender antiviraler Resistenzen herauskristallisieren.

zZitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 2000; 97: A 3433–3439 [Heft 50]

Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das über den Sonderdruck beim Verfasser und über das Internet (www.aerzteblatt.de) erhältlich ist.

Anschrift für die Verfasser:
Prof. Dr. med. Hans Wilhelm Doerr
Institut für Medizinische Virologie
der Johann Wolfgang Goethe-Universität
Frankfurt am Main
Paul Ehrlich-Straße 40
60596 Frankfurt am Main
E-Mail: H.W.Doerr@em.uni-frankfurt.de

Weitere Informationen im Internet
www.rki.de
www.kilian.de/agi




Institut für Medizinische Virologie (Direktor: Prof. Dr. med. Hans Wilhelm Doerr) der Johann Wolfgang Goethe-Universität, Frankfurt am Main



´Tabelle 1
Schritte der Virusreplikation in der Zelle und Möglichkeiten der spezifischen
Hemmung
Schritte der Virusreplikation Hemmstoff und Anwendung (Beispiele)
Virusadsorption an die Wirtszelle –
(Attachment)
Viruspenetration Amantadin – Influenza A
Freisetzung der viralen Nukleinsäure Amantadin – Influenza A;
(Uncoating) Pleconaril – Picornaviren
Transkription der viralen Nukleinsäure zur Interferon – Hepatitis B und C
Synthese der viralen Boten-RNA (mRNA)
Replikation der viralen Nukleinsäure Inhibitoren der DNA-Polymerase, z. B.
Nukleosidanaloga – Herpesviren
Reverse Transkriptase-Inhibitoren – HIV
Virale Proteinsynthese Interferon – Hepatitis B und C
(Translation der viralen Boten-RNA) „Antisense“-Präparate, z. B. Fomivirsen –
Zytomegalievirus
Reifung und Zusammenbau (Assembly) der Proteaseinhibitoren – HIV
neu synthetisierten viralen Proteine
Ausschleusung und Freisetzung der neu Neuraminidase-Hemmer – Influenza
gebildeten Virionen




´Tabelle 2
Antivirale Chemotherapeutika (ohne antiretrovirale Substanzen) im klinischen
Einsatz in Deutschland – Stand: Oktober 2000
Hauptaktivität gegen Name Handelsname Hersteller Anmerkung
a-Herpesviren Aciclovir (ACV) Zovirax Glaxo Wellcome „Klassiker“ und
(HSV, VZV) „Goldstandard“
Valaciclovir Valtrex Glaxo Wellcome Prodrug von ACV
(Val-ACV)
Famciclovir Famvir SmithKline orales Prodrug
(FCV) Beecham von Penciclovir
Brivudin (BVDU) Helpin Berlin Chemie nicht gegen HSV-2
Zytomegalievirus Ganciclovir Cymeven Syntex/Roche toxischer als ACV
(CMV) (GCV, DHPG)
Cidofovir Vistide Pharmacia & sehr toxisch
(CDV, HPMPC) Upjohn
Foscarnet (FOS) Foscavir Astra sehr toxisch
Fomivirsen Vitravene Isis/Ciba Vision erstes „Anti-
sense“-Präparat;
intravitreal
Hepatitis B Lamivudin (3TC) Zeffix Glaxo Wellcome auch als Epivir
gegen HIV
Influenzaviren Amantadin Symmetrel Merz & Co. nur Influenza A
Rimantadin Flumadin (nicht in D) nur Influenza A
Zanamivir Relenza Glaxo Wellcome Influenza A u. B;
per inhalationem
Oseltamivir Tamiflu Hoffmann-La Influenza A u. B;
Roche/Gilead per os
RSV, Lassa-, Ribavirin Virazole ICN „Breit-Spektrum“-
Hepatitis-C-Virus Virostatikum (ge-
u. a. gen HCV: + IFN-a)




Chemische Strukturformeln der gegen Herpesvirus-Infektionen verwandten DNA-Polymerasehemmer: Aciclovir, Valaciclovir, Famciclovir, Ganciclovir, Foscarnet und Cidofovir. Man beachte die Grundstruktur des Purin-(Guanin-) Doppelrings, jeweils ergänzt durch unterschiedliche Seitengruppen, ferner den einfachen Aufbau des Foscarnet sowie die auch beim Cidofovir bereits in der Grundsubstanz vorhandene Phosphatgruppe.




Schema der intrazellulären Phosphorylierung von Nukleosidanaloga und anderen DNA-Polymerase-Hemmern: Während Aciclovir (ACV), Penciclovir (PEN, Prodrug: Famciclovir) und Ganciclovir (GCV) zunächst von Virus-kodierten Enzymen monophosphoryliert werden müssen, entfällt dieser Schritt bei den dadurch gegen Mutationen in der viralen Thymidinkinase beziehungsweise dem UL97-Genprodukt unempfindlichen, dafür jedoch sehr viel stärker toxisch wirkenden Mitteln Foscarnet und Cidofovir.



Chemische Strukturformel von Zanamivir.
 1. AIDS-Zentrum im Robert Koch-Institut (RKI): Bericht des AIDS-Zentrums im Robert Koch-Institut über aktuelle epidemiologische Daten. AIDS/HIV Halbjahresbericht I/99 (20 Seiten).
 2. Albrecht H: Cidofovir. Arzneimitteltherapie 1997; 9: 267–274.
 3. Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft: Arzneiverordnungen. Kapitel 4: Virusinfektionen. 19. Auflage. Köln: Deutscher Ärzte-Verlag 2000.
 4. Blair E, Darby G, Gough G, Littler E, Rowlands D, Tisdale M: Antiviral therapy. Oxford: Bios Scientific Publishers 1998.
 5. Brillanti S, Garson J, Foli M, Whitby K, Deaville R, Masci C, Miglioli M, Barbara L: A pilot study of combination therapy with ribavirin plus interferon alfa for interferon alfa-resistant chronic hepatitis C. Gastroenterology 1994; 107 (3): 812–817.
 6. Calfee DP, Hayden FG: New approaches to influenza chemotherapy: neuraminidase inhibitors. Drugs 1998; 56: 537–553.
 7. Centers for Disease Control and Prevention (CDC): Neuraminidase inhibitors for treatment of influenza A and B infections. Morbidity Mortality Weekly Report 1999; 48 (No. RR-14): 1–10.
 8. Cox NJ, Subbarao K: Influenza. Lancet 1999; 354: 1277–1282.
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