ArchivDeutsches Ärzteblatt51-52/2000Minimale residuale Tumorerkrankung bei soliden epithelialen Tumoren: Disseminierte Tumorzellen als Prognosefaktor kontrovers

MEDIZIN: Diskussion

Minimale residuale Tumorerkrankung bei soliden epithelialen Tumoren: Disseminierte Tumorzellen als Prognosefaktor kontrovers

Dtsch Arztebl 2000; 97(51-52): A-3512

Heiss, Markus M.; Allgayer, Heike; Funke, Ilona; Schildberg, Friedrich W.

zu dem Beitragvon Prof. Dr. med. Jakob R. IzbickiDr. med. Stefan B. HoschProf. Dr. med.Dieter Kurt HossfeldProf. Dr. med. Klaus Pantelin Heft 22/2000
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LNSLNS Die Autoren vertreten die Meinung, dass der Nachweis disseminierter Tumorzellen im Knochenmark oder im lokoregionären, makroskopisch unauffälligen Lymphknoten den Indikator für eine systemische minimal residuale Erkrankung darstellt und dementsprechend mit der Prognose des Patienten assoziiert ist. Zum anderen wird die Schlussfolgerung gezogen, dass mit einer immuntherapeutischen Beeinflussung dieser Tumorzellen auch die Prognose des Patienten günstig zu beeinflussen ist.
Für beide Kernthesen werden ausgewählte Publikationen herangezogen, ohne allerdings damit den Stand der teilweise sehr kontroversen Diskussion wiederzugeben. Insbesondere ist die prognostische Bedeutung eines solchen perioperativen Nachweises disseminierter Tumorzellen im Knochenmark durch verschiedene nicht erwähnte Studien relativiert worden. Für das kolorektale Karzinom liegt bislang nur eine prospektive Studie aus dem Jahr 1992 mit 88 Patienten vor. Eine Studie unserer Arbeitsgruppe mit gleicher immunzytochemischer Methodik konnte die eigenständige prognostische Bedeutung bei 161 kurativ resezierten Patienten nicht bestätigen (4). Auch beim Magenkarzinom zeigt die kritische Betrachtung der vorliegenden Studien, dass zwar eine Prognoseassoziation möglich ist, dass aber der perioperative Nachweis disseminierter Tumorzellen im Knochenmark keineswegs einen unabhängigen Prognoseparameter darstellt. Ähnliches gilt für das Ösophaguskarzinom, bei welchem vom Erstautor des Beitrags selbst keinerlei prognostische Bedeutung für die Tumorzelldissemination im Knochenmark gefunden wurde (3).
Auch für das Mammakarzinom bietet die zusammenfassende Metaanalyse aller bislang publizierten Studien kein überzeugendes Argument für das Vorliegen einer unabhängigen Prognosebedeutung (1). Eine kritische Betrachtung aller bislang vorliegenden Daten legt bei verschiedenen Tumorentitäten zwar eine gewisse Assoziation zwischen der Tumorzelldissemination und der Prognose nahe, kann jedoch vor allem den perioperativen Zellnachweis bis heute keinesfalls widerspruchsfrei als neuen unabhängigen Prognoseparameter werten. Anders scheint die Situation bei der Tumorzelldissemination in den lokoregionären Lymphknoten zu sein. Hier legen verschiedene publizierte Studien die begründete Vermutung nahe, dass der Nachweis von disseminierten Tumorzellen im Lymphknoten stark mit der Prognose assoziiert ist. Studien, welche gleichzeitig den Tumorzellnachweis im Knochenmark und im Lymphknoten führten, zeigten jedoch, dass diese Situationen biologisch keineswegs als vergleichbar angesehen werden können (3) und zudem statistisch keine Korrelation aufweisen. Somit erscheint die These der Autoren, dass die lymphatische Mikrodissemination ähnlich wie die im Knochenmark Indikator einer systemischen Dissemination ist, nur äußerst schwach belegt.
Den Autoren ist zuzustimmen, dass die weitere Phänotypisierung der disseminierten Tumorzellen eventuell eine Möglichkeit darstellt, um die prognostische und biologische Relevanz besser herauszuarbeiten. Dies erscheint sehr plausibel, wenn in die Betrachtung miteinfließt, dass der Pool der disseminierten Tumorzellen verschiedenste Tumorzellen mit unterschiedlichster metastatischer Kapazität umfasst. Einen ersten Ansatz hierzu konnte unsere Arbeitsgruppe mit der Definition des Urokinasetyp-Plasminogen-Aktivator-Rezeptors (u-PAR) bieten, der bei der Phänotypisierung zytokeratin-positiver Zellen im Knochenmark in der Lage war, eine deutliche Prognoseassoziation u-PAR-positiver Zellen aufzuzeigen und zudem mit der im Follow-up in Nachpunktionen beobachteten quantitativen Zunahme der Tumorzellzahl korrelierte (2). Eigene Längsschnittbeobachtungen legen ferner nahe, dass der klinische Verlauf mehr durch die dynamische Auseinandersetzung des Organismus mit den Zellen bedingt wird als durch die alleinige Tatsache des perioperativen Vorliegens einer Tumorzelldissemination (2). Aktuell weiterführende Analysen auf genetischer Ebene (zum Beispiel durch komparative Genomanalyse) sollten hier in der Lage sein, noch umfassender molekulare Marker zu definieren, die eine Abschätzung der individuellen metastatischen Relevanz dieser Zellen ermöglichen.
Es ist unseres Erachtens wichtig, darauf hinzuweisen, dass disseminierte Tumorzellen durchaus als Indikatoren einer minimalen residualen Tumorerkrankung nach kurativer operativer Beseitigung des Karzinomes betrachtet werden können. Das Vorliegen solcher disseminierter Tumorzellen kann allerdings nur als eine notwendige Voraussetzung, aber keinesfalls als hinreichende Bedingung für das Zustandekommen einer späteren metastasierten Erkrankung betrachtet werden. Der einfache Nachweis epithelialer Zellen im Knochenmark, sei es durch Immunzytochemie oder PCR, ist zum jetzigen Zeitpunkt kein wissenschaftlich fundierter Parameter, um daraus Therapieempfehlungen außerhalb von Studien ableiten zu können. Insbesondere fehlen bislang jegliche Daten dazu, dass über eine therapeutische Beeinflussung dieser minimal-residualen Erkrankung die Prognose des Patienten tatsächlich verbessert werden kann. Die bislang einzige vorliegende Studie von der Gruppe Riethmüller wurde ohne Stratifizierung hinsichtlich des Nachweises disseminierter Tumorzellen durchgeführt, ebenso erfolgte kein Monitoring disseminierter Tumorzellen, sodass die Annahme der Wirksamkeit des Antikörpers 17-1A gegen diese Tumorzellen ausschließlich auf Analogieschlüssen beruht. Wir stimmen den Autoren jedoch ausdrücklich zu, dass immuntherapeutische Ansätze (oder auch andere, zum Beispiel in Entwicklung befindliche Strategien des molekularen Targeting) generell hervorragende Instrumente sind, welche es gilt, in kontrollierten Studien stratifiziert anhand des Nachweises disseminierter Tumorzellen zu überprüfen.

Literatur
1. Funke I, Schraut W: Meta-analyses of studies on bone marrow micrometastases: an independent prognostic impact remains to be substantiated. J Clin Oncol 1998; 16 (2): 557–566.
2. Heiss MM, Allgayer H, Gruetzner KU et al.: Individual development and u-PA-receptor expression of disseminated tumor cells in bone marrow – A reference to early systemic disease in solid cancer. Nature Med 1995; 1 (10): 1035–1039.
3. Izbicki JR, Hosch SB, Pichlmeier U et al.: Prognostic value of immunohistochemically identifiable tumor cells in lymph nodes of patients with completely resected esophageal cancer. N Engl J Med 1997; 337 (17): 1188– 1194.
4. Pietsch AR, Allgayer H, Beyer BCM et al.: Minimal residuale Tumorerkrankung beim kolorektalen Karzinom: Prognostische Bedeutung des perioperativen Tumorzellnachweises und folgender Verlaufsuntersuchungen. In: Enke A et al., eds.: Langenbecks Arch Chir, Chirurg Forum 2000 f experim u klin Forschung. Berlin, Heidelberg: Springer: 119–121.

Priv.-Doz. Dr. med. Markus M. Heiss
Dr. med. Heike Allgayer, PhD
Dr. med. Ilona Funke
Prof. Dr. med. Dr. h. c. Friedrich W. Schildberg
Chirurgische Klinik und Poliklinik, Klinikum Großhadern
Ludwig-Maximilians-Universität München
Marchioninistraße 15, 81377 München

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