ArchivDeutsches Ärzteblatt1-2/2001Kongressbericht: Organmangel limitiert Erfolge der Transplantationsmedizin

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Kongressbericht: Organmangel limitiert Erfolge der Transplantationsmedizin

Dtsch Arztebl 2001; 98(1-2): A-47 / B-43 / C-43

Schlitt, Hans J.; Jäger, Mark D.

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LNSLNS Die Bekämpfung des weltweiten Mangels an Spenderorganen sowie neue Strategien und klinische Umsetzungen zur Toleranzinduktion waren Hauptthemen des im August 2000 stattgefundenen Weltkongresses der Transplantation Society in Rom.
Toleranzinduktion
Die Hemmung kostimulatorischer Signale bei der Lymphozytenaktivierung durch Antikörper erscheint als aussichtsreicher Angriffspunkt zur selektiven Beeinflussung des Immunsystems. Die Hemmung dieser Aktivierungssignale könne, so die Auffassung einiger Referenten, unter bestimmten Umständen zur spezifischen Blockierung der Immunreaktion gegen ein gleichzeitig erkanntes Antigen führen. Durch Antikörper-basierte Manipulation von T-Zell-Aktivierung und klonale Deletion alloreaktiver T-Zellen über die Etablierung eines hämatopoetischen Chimärismus, ergeben sich erste Perspektiven für eine klinische Toleranzinduktion. Ian Wilmut, Edinburgh, Schottland, referierte über die gentherapeutischen Möglichkeiten in der Organtransplantation. Wilmut vertrat die Überzeugung, dass die Klonierung des Schafes Dolly einen Forschungsschub in der Transplantationsforschung bewirke. Zum einen können genetische Modifikationen die hohe immunologische Barriere bei der Xenotransplantation von Geweben oder Zellen deutlich reduzieren, andererseits können durch diese Techniken Möglichkeiten zu erfolgreichem Tissue Engineering aus humanen Zellen geschaffen werden. In Anbetracht dieser bahnbrechenden Neuerungen sei es wichtig, einen allgemeinen Konsens durch offene Diskussionen der ethischen Probleme der Biomedizin herbeizuführen und diesen durch adäquate Gesetzesbeschlüsse in den jeweiligen Staaten umzusetzen.
Papst befürwortet Organspende
Auf dem Kongress rief der Papst zu einer höheren Organspendebereitschaft auf. Seiner Meinung nach sei die Organspende als Ausdruck der Nächstenliebe zu bewerten. Johannes Paul betonte, dass die weltweit angewandten Richtlinien der Hirntoddiagnostik zur Sicherstellung des Todes mit der katholischen Auffassung vom Tode nicht im Widerspruch stehen. Gegenüber der Xenotransplantation gab er zu bedenken, dass das transplantierte Organ weder die psychologische noch die genetische Integrität des Patienten beeinträchtigen dürfe. Neuerungen auf dem Gebiet des Tissue Engeneering und der Stammzelltransplantation dürfen sich nur auf Stammzellen von adulten Individuen und nicht von Embryonen als Ausgangsmaterial konzentrieren, so der Papst weiter.
William Payne, Präsident des United Network for Organ Sharing, USA, betonte, dass trotz steigender Transplantationszahlen und aktiver Lebendspendeprogramme in den USA die Patientenzahl auf den Wartelisten von 1998 bis 1999 um zwölf Prozent angestiegen sei. Ähnliche Entwicklungen finden sich in Europa, wenngleich hier in wenigen Ländern, wie zum Beispiel Spanien, durch intensive Bemühungen eine größere Spendebereitschaft erreicht werden konnte. Eine aufklärende gesellschaftliche Diskussion müsse das Bewusstsein in der Bevölkerung und der Ärzteschaft zur Organspende verbessern, forderte Payne.
Alternativen bei Organmangel
Bei Verwendung so genannter „suboptimaler“ Spenderorgane können verfügbare Organressourcen besser ausgeschöpft werden. Diese Organe weisen zum Zeitpunkt der Entnahme zwar partielle Funktionseinschränkungen auf, bei adäquater Behandlung und Anpassung von Empfängeranforderungen und Organbeschaffenheit müssen sie aber keinen eingeschränkten Transplantationserfolg darstellen. Für die Nierentransplantation bestehe darüber hinaus die Möglichkeit, bei einer relevanten Funktionseinschränkung des Spenderorgans beide Nieren auf einen Empfänger zu transplantieren („Doppel-Nierentransplantation“) und dadurch die eingeschränkte Funktion zu kompensieren.
Bei der Lebertransplantation konnte in den letzten Jahren eine neue Technik die Zahl verfügbarer Transplantate erheblich steigern. Dabei werde ausgenutzt, dass Lebergewebe sich hervorragend regenerieren könne. Beim so genannten „Splitting“ der Leber werde ein Spenderorgan operativ in zwei Teile geteilt, die dann in zwei verschiedene Empfänger (zum Beispiel ein kleines Kind und einen Erwachsenen, zum Teil aber auch in zwei Erwachsene) transplantiert werden können (Abbildung). Eine weitere Möglichkeit, den Spenderorganmangel zu verringern und Wartezei-
ten zu verkürzen, sei die Transplantation mittels Lebendspende. Dieses Verfahren sie für die Nierentransplantation schon seit langem etabliert und erbringe nicht nur zwischen Blutsverwandten sondern auch zwischen Ehepartnern und sich anders emotional Nahestehenden sehr gute Ergebnisse. Auch für die Lebertransplantation seien über die letzten Jahre die Aktivitäten der Lebendspende nicht nur für Kinder sondern auch für erwachsene Empfänger deutlich gestiegen. Die Lebendspende zur Lebertransplantation werde vor allem in Ländern ohne relevante Leichenspende (zum Beispiel Japan) breit angewandt; inzwischen gewinne sie jedoch auch in Europa und den USA an Bedeutung.
Die in der Entwicklung befindlichen künstlichen biologischen Organe können eine Alternative für den weltweiten Organmangel darstellen. Im Mittelpunkt stehe hierbei die künstliche Leber zur Überbrückung des akuten Leberversagens. Bisher konnte in ersten Studien allerdings nur gezeigt werden, dass durch den Bioreaktor mit porcinen Leberzellen keinerlei Verschlechterung bei den behandelten Patienten eintrat. Ein direkter Beweis für eine suffiziente Überbrückung durch den Reaktor könne noch nicht zweifelsfrei erbracht werden. John Fung, Pittsburgh, USA, stellte daher für die nahe Zukunft die Möglichkeit eines effektiven und dauerhaften Einsatzes der künstlichen Leber nicht zuletzt wegen der komplexen metabolischen Anforderungen zurück.
Die Verfügbarkeit transgener Organe, die menschliche komplement-regulierende Proteine exprimieren, ist ein wichtiger Schritt für die Xenotransplantation. Damit seien die immunologischen Probleme jedoch bei weitem noch nicht gelöst, sodass auf diesem Gebiet weiterhin hoher Forschungsbedarf bestehe. Eine Sorge bei der Xenotransplantation sei die potenzielle Transmission porciner endogener Retroviren (PERV) auf den Menschen, insbesondere nachdem kürzlich gezeigt wurde, dass nach porciner Pankreaszelltransplantation diese Viren in vivo auf Mäusezellen übertragen werden können. Ob die im Genom der Schweine integrierten Retroviren aber in den humanen Organismus übertragbar seien und ob sie dort irgendeine pathogene Relevanz besitzen, sei allerdings weiterhin unklar. Emmanuelle Cozzi, Cambridge, Großbritannien, stellte heraus, dass bei Patienten, die vitalem porcinen Gewebe ausgesetzt waren, beispielsweise bei Hauttransplantaten, von verschiedenen Forschergruppen bisher keinerlei Anzeichen für eine vergangene oder aktuelle PERV-Infektion gefunden werden konnten. Des Weiteren bewertete Cozzi die derzeitig erreichbaren Überlebenszeiten von porcinen Organen in Affen (circa zwei Monate) unter immunologischen Gesichtspunkten als ermutigend. Erste klinische Studien seien aber noch verfrüht, wenngleich die amerikanische Regulationsbehörde Federal Drug Administration (FDA) und das Center of Disease Control (Atlanta, USA) Pilotstudien unter genau definierten Bedingungen genehmigen könnten.
Neue Immunsuppressiva
Monoklonale Antikörper als relativ spezifische Immunsuppressiva ohne breites Nebenwirkungsspektrum werden als viel versprechende Medikamente vor allem in der Induktionstherapie direkt nach der Organverpflanzung eingesetzt. Hierbei steht die Blockierung des IL-2-Rezeptors, der entscheidend für die T-Zell-Proliferation ist, im Vordergrund. In unterschiedlichen Kombinationsschemata wurden positive Resultate für die anti-IL-2-Rezeptor Antikörper Basiliximab und Daclizumab präsentiert, wodurch ihr zukünftiger Platz in der Induktionstherapie berechtigt erscheine. Weitere monoklonale Antikörper, die vor allem kostimulatorische Signale bei der T-Zell-Aktivierung blockieren (CD40 – CD40L oder CD28 – B7 Interaktionen), befinden sich derzeit in klinischen Studien. Da diese Substanzen nur T-Lymphozyten beeinflussen, die sich zum Zeitpunkt der Applikation in der Aktivierungsphase befinden, könnten sie eine neue Ära
der Immunsuppression eröffnen. Des Weiteren lieferte der Einsatz des Antikörpers Campath-1H (anti-CD52-Antikörper), der selektiv Lymphozyten depletiert, bereits überzeugende Resultate in der Knochenmarktransplantation beziehungsweise als Graft-versus-Host-Prophylaxe und befindet sich derzeit in klinischen Studien zur Induktionstherapie nach Nierentransplantation.
Ein neuer Wirkmechanismus, und damit eine neue Klasse von Immunsuppressiva, wird durch die Substanz FTY720 vertreten. FTY720 erhöhe die Ansammlung von Lymphozyten in Lymphknoten und Payrschen Plaques und verhindere dadurch die direkte T-Zell-Infiltration in transplantierte Gewebe. Jüngste Daten zum Wirkmechanismus lassen vermuten, dass FTY720 die Lymphozytenantwort auf spezielle Chemokine in sekundären lymphatischen Geweben erhöhen und so die Lymphozytenmigration zu entzündlichen Herden verhindern könnte. In therapeutischen Dosen beeinflusst FTY720 weder Lymphozytenaktivierung und -proliferation noch Gedächtnis-T-Zell-Funktionen gegenüber systemischen viralen und bakteriellen Infektionen, was einen eindeutigen Vorteil im Vergleich zur klassischen Immunsuppression bedeute. Bislang wurde in Tiermodellen ein deutlich verlängertes Transplantatüberleben durch die Behandlung mit FTY720 gezeigt. Derzeit befinde sich die Substanz in Phase-1-Studien für die klinische Anwendung bei nierentransplantierten Patienten. Sirolimus, welches auf dem amerikanischen Markt bereits zugelassen ist, beziehungsweise das abgeleitete Derivat RAD, befinden sich in Europa noch in Phase-3-Studien. In Kombinationstherapien mit anderen Immunsuppressiva wurden bislang optimistische Ergebnisse erzielt, allerdings bleibt abzuwarten, ob sich diese Substanzen durchsetzen werden. Weitere Neuerungen für etablierte Immunsuppressiva (Ciclosporin A, Tacrolimus, Mycophenolat Mofetil) bestehen vor allem in der Reduktion unerwünschter Nebenwirkungen unter Langzeitapplikation (wie Hypertension oder Hyperlipidämie) durch Umstellung auf andere Kombinationsschemata. Für die bislang im Langzeitverlauf weniger erfolgreiche Lungen­trans­plan­ta­tion wurden verbesserte lokale Applikationsarten wie beipielsweise ein Neoral Aerosol, eine spezielle galenische Form von Ciclosporin, entwickelt. Hiervon erhofft man sich verbesserte lokale Effekte.

Anschrift für die Verfasser:
Prof. Dr. med. Hans J. Schlitt
Klinik für Viszeral- und Transplantationschirurgie
Medizinische Hochschule Hannover
30623 Hannover
E-Mail: schlitt.hans@mh-hannover.de



Abbildung: Chirurgisch geteilte Leber eines Organsspenders für die Transplantation auf zwei Empfänger

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