ArchivDeutsches Ärzteblatt3/2001NESP: Neues Protein verlängert Erythropoese

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NESP: Neues Protein verlängert Erythropoese

Dtsch Arztebl 2001; 98(3): A-120 / B-99 / C-92

Gabler-Sandberger, Elisabeth

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LNSLNS Das „Novel Erythropoiesis Stimulating Protein“ ist eine Weiterentwicklung des rekombinanten Erythropoetins mit verbesserter Pharmakokinetik.

Die Behandlung oder Prävention der renalen Anämie durch Substitution von Erythropoetin zu einem frühen Zeitpunkt der terminalen Niereninsuffizienz ist etablierter Standard. Die für die Patienten belastenden Symptome der Blutarmut, regelmäßige Bluttransfusionen und damit verbundene Infektions-Risiken sowie die transfusionsbedingte Eisenüberladung gehören damit der Vergangenheit an.
Nach europäischen Richtlinien wird empfohlen, so Dr. Fernando Carrera (Lissabon), die Behandlung mit rekombinantem Erythropoetin (r-HuEPO) bereits bei einem Hämoglobinwert von 11 g/dl zu beginnen und damit nicht nur den subjektiven Symptomen wie Schwäche, Müdigkeit und Frösteln vorzubeugen, sondern auch den anämiebedingten Organschäden.
Mit Erythropoetin können mehr als 90 Prozent der Fälle von renaler Anämie erfolgreich behandelt werden. Die für den Hämoglo-bin-Zielwert erforderliche Menge an rekombinantem Erythropoetin wird in der Regel dreimal wöchentlich verabreicht. Bei subkutaner Gabe werden etwa 20 Prozent weniger Erythropoetin benötigt als bei intravenöser Gabe. Die Applikation von Erythropoetin sollte nach Angaben von Prof. Jürgen Bommer (Heidelberg) durch die Patienten selbst, alternativ durch Betreuer, erfolgen.
Wissenschaftler des Unternehmens Amgen haben durch gezieltes Drug Design ein neues, rekombinantes Erythropoetin-Molekül mit veränderter Pharmakokinetik entwickelt, das den Namen NESP (Novel Erythropoiesis Stimulating Protein) trägt. Mit NESP wird es möglich sein, die Zahl der Erythropoetin-Injektionen mindestens um den Faktor drei zu reduzieren. Die Entwicklung von NESP basiert nach Angaben von Dr. Anthony Gringeri (Thousand Oaks, Kalifornien) auf der Beobachtung, dass r-HuEPO in verschiedenen Isoformen vorliegt, die sich durch die Zahl der Sialinsäure-Reste unterscheiden.
Die Modifizierung des Moleküls erfolgte so, dass keinerlei Änderungen in der Rezeptor-Bindungs-Domäne, der Tertiärstruktur und der Stabilität des Moleküls auftreten können. Ein weiteres bedeutendes Anliegen in der Entwicklung von NESP war, sicherzustellen, dass die Modifikation nicht zu einer erhöhten Immunogenität führte.
Präklinische Studien haben bewiesen, dass NESP die Erythropoese auf identische Weise stimuliert wie r-HuEPO. Die Bindung von Erythropoetin und NESP erfolgt an identische Rezeptoren der unreifen Vorstufen der roten Blutkörperchen. Der biologische Effekt des Erythropoetin auf die Erythropoese beschränkt sich nicht auf die Proliferation und Differenzierung der unreifen Vorstufen über die koloniebildende Einheit und Proerythrozyten zu den reifen Erythrozyten. Erythropoetin verhindert auch den Untergang der unreifen Vorstufen durch Hemmung der Apoptose.
Die Verweildauer von NESP im Serum ist dreimal so lang wie diejenige von r-HuEPO. Dies setzt sich, so Dr. Iain Macdougall (London) in einer klinisch bedeutsamen Verlängerung der Wirkdauer um. Mit der subkutanen Injektion von NESP in einer zu 100 IU/kg
r-HuEPO äquivalenten Dosis liegen die Wirkspiegel mindestens dreifach über dem für eine effiziente Stimulation der Erythropoese erforderlichen Basisspiegel. Die Gabe multipler Dosen von NESP führt nicht zur Kumulation. Die Wirkung von NESP ist Dosis-linear.
Nach den Resultaten der pharmakokinetischen Studie leitete Macdougall ab, dass NESP in einem Applikationsschema von einer Injektion pro Woche oder alle zwei Wochen einzusetzen ist. Prof. Dr. Björn Wikström (Uppsala) stellte die Ergebnisse von zwei randomisierten Studien vor, in denen NESP mit
r-HuEPO in der Erhaltungstherapie verglichen wurde. 522 mit Hämodialyse oder Peritonealdialyse behandelte Patienten, die auf r-HuEPO eingestellt waren, wurden 2 : 1 für Umstellung auf NESP oder Fortsetzung der r-HuEPO-Therapie randomisiert. NESP wurde bei 281 Patienten, die ihre Injektionen vorher zwei- bis dreimal wöchentlich erhalten hatten, einmal pro Woche gegeben. Bei 66 Patienten, die r-HuEPO nur einmal pro Woche erhalten hatten, erfolgte die Injektion von NESP alle zwei Wochen.
Die Dosis von NESP wurde als Äquivalent zur Peptidmasse von r-HuEPO bestimmt. Der Injektionsmodus (i. v. oder s. c.) wurde jeweils beibehalten. Die Studie wurde über 52 Wochen geführt. Am Ende der Studie waren 97 Prozent der Patienten, die NESP einmal wöchentlich erhielten, und 95 Prozent der Patienten, bei denen NESP alle zwei Wochen appliziert wurde, unabhängig vom Injektionsmodus befriedigend eingestellt.
In einer Studie mit ähnlichem Protokoll wurde der langfristige Verlauf der Hämoglobinspiegel ein Jahr verfolgt. Auch in dieser Studie waren 95 Prozent der Patienten mit NESP einmal pro Woche oder alle zwei Wochen gut eingestellt. Die Eisensubstitution erfolgt unter NESP in analoger Weise wie unter einem der verfügbaren Erythropoetine.
In der Meta-Analyse der Daten klinischer Vergleichsstudien ergaben sich keine Unterschiede in der Häufigkeit oder dem Spektrum unerwünschter Ereignisse unter r-HuEPO oder NESP. In keinem Fall konnten bei den etwa 1 500 mit NESP über einen Zeitraum von bis zu drei Jahren behandelten Patienten neutralisierende Antikörper gegen NESP nachgewiesen werden. Der offensichtliche Vorteil der selteneren Injektion für den Patienten wird ergänzt durch Ersparnis von Aufwand an Zeit und Material und seltenere Kontrollen der Hämoglobinwerte.

Dr. med. Elisabeth Gabler-Sandberger
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