ArchivDeutsches Ärzteblatt4/2001Antiretrovirale Therapie der HIV-Infektion

MEDIZIN

Antiretrovirale Therapie der HIV-Infektion

Dtsch Arztebl 2001; 98(4): A-175 / B-145 / C-141

Doerr, Hans W.; Brockmeyer, Norbert H.; Salzberger, Bernd; Marcus, Ulrich; Brodt, Hans Reinhard

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LNSLNS Zusammenfassung
Die antiretrovirale Therapie der HIV-Infektion hat sich in den letzten zwei Jahren aufgrund neuer Therapieoptionen und -strategien deutlich gewandelt. Die Empfehlungen zur antiretroviralen Therapie wurden daher in Abhängigkeit von klinischen, immunologischen und virologischen Parametern von einem deutsch-österreichischen Expertengremium überarbeitet. Eingebrachte Studienergebnisse betreffen insbesondere die Wertung der Kombinationstherapien von zwei nukleosidanalogen reverse Transkriptase-Inhibitoren (NRTI) in Kombination mit einem nichtnukleosidanalogen reverse Transkriptase-Inhibitor (NNRTI) oder einem Proteaseinhibitor und mit drei NRTI. Diese Kombinationen werden hinsichtlich ihrer therapeutischen Effektivität und ihres Nebenwirkungsprofils gewichtet. Für eine effektive Therapie sind eine Resistenztestung und eine Bestimmung von Plasmamedikamentenspiegeln bedeutsame Parameter, die für das Monitoring wichtig sind, sowie Faktoren, die einen Wechsel und eine Unterbrechung der Therapie indizieren, werden aufgezeigt.

Schlüsselwörter: HIV, antiretrovirale Therapie, Resistenztestung
Summary
Antiretroviral Therapy in HIV-Infections
During the last two years, antiretroviral therapy of HIV infections has changed dramatically.
Therefore a board of German and Austrian physicians experienced in antiretroviral research and HIV patient care revised the guidelines for antiretroviral therapy and treatment and have strongly been influenced by data from latest studies on clinical, immunological and viral parameters. These studies mainly investigated combination therapies such as two nucleoside reverse transcritase inhibitor (NRTI) with one protease inhibitor or one non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor with three NRTI. These combination therapies are evaluated in regard to their therapeutic effectiveness and their side effects. Resistance testing and drug monitoring are most important during therapy. Parameters which
necessitate a change in or interruption of therapy are discussed.

Keywords: HIV, antiretroviral therapy, resistance test



Die Hemmung der Virusreplikation durch eine antiretrovirale Therapie verhindert die Krankheitsprogression, führt zur Rückbildung HIV-bedingter Symptome und zu einer klinisch relevanten Immunrekonstitution (2, 8, 15, 19).
Die zentrale pathogenetische Hypothese, die besagt, dass die fortgesetzte Virusreplikation die Progression der HIV-Infektion bestimmt, hat sich bestätigt (13). Gerade die bessere Wirksamkeit der heute verfügbaren antiretroviralen Kombinationstherapien hat jedoch die Diskussion über den idealen Zeitpunkt des Beginns einer Therapie bei einer HIV-Infektion erneut angefacht. Die Zeitspanne einer einmal begonnenen Therapie hat sich wegen der guten Wirksamkeit und der immer unwahrscheinlicher erscheinenden Möglichkeit einer Eradikation des Virus deutlich verlängert.
Für eine späte Therapieeinleitung könnte sprechen, dass die Therapie heute mit komplizierten und fehleranfälligen Einnahmevorschriften verbunden ist und Fehler bei der Einnahme zu einer Unwirksamkeit späterer Therapien führen könnten. Darüber hinaus kann die tägliche Medikamenteneinnahme zu einer deutlichen körperlichen und psychischen Belastung werden, insbesondere wenn sie bei asymptomatischen Patienten zu einem stärkeren Krankheitsgefühl und einer deutlichen Minderung der Lebensqualität führt. Die Langzeitnebenwirkungen der Therapie sind ebenfalls zu berücksichtigen. Außerdem ist eine klinische Besserung und Immunrekonstitution noch bei Therapiebeginn in einem weit fortgeschrittenen Stadium der HIV-Erkrankung beobachtet worden.
Für einen frühen Therapiebeginn spricht, dass Aids eine schleichend beginnende Infektionskrankheit ist, und eine antiinfektiöse Therapie generell so früh wie möglich einzuleiten ist. Zudem könnten bei lange anhaltender Replikation des HIV ein „point of no return” des Immundefekts überschritten werden oder auch durch Spontanmutationen Viren mit höherer Pathogenität entstehen.
Einigkeit besteht über das Ziel, die Progression einer asymptomatischen HIV-Infektion so lange wie möglich zu verhindern sowie darüber, eine Therapie zu beginnen, bevor irreversible Schäden des Immunsystems eingetreten sind.
Mit abnehmender Gewichtung beruhen die hier gegebenen Empfehlungen auf der Beurteilung von randomisierten kontrollierten Studien mit klinischen Endpunkten (I), randomisierten kontrollierten Studien mit Labormarkern als Endpunkten (II) und der Auswertung von weiteren klinischen pathophysiologischen und pharmakologischen Daten durch ein Expertengremium (III) (Tabelle 1). Bei den verbleibenden Unsicherheiten, insbesondere über den besten Zeitpunkt des Therapiebeginns, ist auch ein breiter Konsens mit einem möglichen Irrtum behaftet. Diese Empfehlungen wurden von einem deutsch-österreichischen Expertengremium beraten und verabschiedet.
Therapieprinzipien
Eine Verminderung der Morbidität und Mortalität lässt sich bereits durch eine Senkung der Viruslast um circa ein bis zwei Zehnerpotenzen erreichen. Die Selektion von resistenten Virusmutanten lässt sich langanhaltend jedoch nur vermeiden, wenn die Replikation des HIV möglichst vollständig gehemmt wird. Dies erfordert eine hohe antivirale Aktivität der eingesetzten Medikamentenkombination. Die Tiefe des erreichten Nadirs (tiefster gemessener Wert) der quantitativ gemessenen HIV-RNA bestimmt wesentlich die Dauer der virologisch definierten Wirksamkeit einer Therapie. Die derzeit kommerziell erhältlichen Tests detektieren zuverlässig eine HIV-RNA-Kopienzahl von circa 50/ml Plasma. Im Vergleich zu einer Absenkung der Viruslast unter 400 HIV-Genomkopien pro ml Plasma bedeutet eine Reduzierung der Werte unter 50 /ml mit hoher Wahrscheinlichkeit eine länger anhaltende HIV-Suppression sowie eine langsamere Resistenzentwicklung (11, 21). Die wichtigste Ursache für eine fehlende Replikationshemmung ist eine Resistenz des HIV gegen die entsprechenden Substanzen. Punktmutationen in den Genabschnitten, die für die reverse Transkriptase oder die virale Protease kodieren, vermitteln eine solche Resistenz (10).
Bei Indikationsstellung einer antiretroviralen Therapie muss eine Abwägung möglicher Vor- und Nachteile im Dialog zwischen spezialisiertem Arzt und gut informierten Patienten vorgenommen werden. Dies gilt vor allem für Patienten mit hohen Zahlen an CD4+-Zellen (Tabelle 2). Mehrere Studien zeigen, dass die vorschriftsmäßige und regelmäßige Einnahme der Medikation eine wesentliche Voraussetzung für den Erfolg einer antiretroviralen Therapie ist (5). Die dafür notwendige hohe Compliance muss in Zusammenarbeit von Arzt und Patient erreicht werden.
Behandlungsindikationen
Bisher wurde in keinem Fall gezeigt, dass ein klinischer Nachteil für antiretroviral behandelte Patienten im Vergleich zu unbehandelten Patienten in irgendeinem Stadium besteht. Aus diesem Grund ist für kein Stadium eine Behandlung klar abzulehnen (Empfehlung der Klasse D oder E) (Tabelle 1).
Symptomatische Patienten
Die antiretrovirale Therapie verlangsamt die Progression der HIV-Erkrankung (klinische Manifestationen B und C der klinischen Klassifikation) eindrücklich, unabhängig vom Immunstatus. Deshalb ist hier eine Behandlungsindikation gegeben und allen Patienten aus diesen Gruppen sollte eine Therapie dringend empfohlen werden (A I).
Asymptomatische Patienten
Die Grenzen der Zahl von CD4+-Lymphozyten und der HIV-Last, bei denen eine Therapie begonnen werden sollte, können nur unscharf formuliert werden. Sie liegen nach den derzeitigen Erkenntnissen bei über 350 CD4+-Zellen/µl beziehungsweise zwischen 10 000 bis 20 000 HIV-RNA-Genomkopien/ml Plasma (13, 17, 25).
Asymptomatische Patienten mit weniger als 350 CD4+-Zellen/µl Blut haben unabhängig vom Ausmaß der Virusreplikation ein deutliches Risiko für eine immunologische und klinische Progression, das durch eine antiretrovirale Therapie vermindert werden kann (10, 11). Eine Behandlung für diese Patienten ist deshalb sinnvoll (A I).
Bei Patienten mit einer CD4+-Zellzahl zwischen 350 bis 500/µl und höherer Viruslast (> 10 000 bis 20 000) ist die Einleitung einer Therapie vor allem mit einer signifikanten Besserung der Surrogatmarker verbunden. Die Therapieindikation ist hier nicht eindeutig, die Therapie wird in der Regel jedoch empfohlen (B II).
Bei niedriger Viruslast (< 10 000 bis 20 000) sind Auswirkungen auf Surrogatmarker weniger deutlich und ein größerer Anteil der Experten ist zurückhaltender mit der Therapieempfehlung (B III). Patienten mit mehr als 500 CD4+-Zellen/µl sollten nur behandelt werden, wenn eine deutlich messbare Virusreplikation vorliegt (> 10 000 Genomkopien). Ein klinischer Vorteil für eine solche Behandlung konnte allerdings bisher nicht gezeigt werden (C II).
Die Therapieindikation für Patienten mit mehr als 500 CD4+-Zellen/µl, ohne oder mit nur geringer messbarer Virusreplikation, ist nicht belegt (4, 26). In diesem Stadium ist eine kurzfristige klinische Progression selten. Die Expertenmeinungen über die Indikation einer Behandlung variieren (C III).
Weitere Indikationen
Ein unbekannter Anteil von HIV-infizierten Patienten entwickelt kurz nach der Infektion und zeitnah gefolgt oder begleitet von der Serokonversion das so genannte akute retrovirale Syndrom. Es ist gekennzeichnet durch konstitutionelle Symptome, morbilliformes Exanthem, Lymphknotenschwellungen und hohe HIV-RNA-Werte. Daten aus Langzeitstudien zur antiretroviralen Kombinationstherapie bei diesen Patienten liegen noch nicht vor. Studien zur Monotherapie mit Zidovudin zeigten, dass die Viruslast rasch gesenkt werden kann (12), eine Verbesserung der Langzeitprognose durch eine Monotherapie jedoch anscheinend nicht resultiert (14). Diese Befunde lassen keine Rückschlüsse auf die Therapie mit Kombinationsregimen zu. Aus diesem Grund ist eine solche Behandlung vertretbar (C II). Bezüglich der Behandlungsdauer erlauben die vorliegenden Studien keine sichere Angabe eines minimal notwendigen oder maximal sinnvollen Zeitraums. Die Behandlung dieser Patienten sollte, wenn immer möglich, im Rahmen von klinischen Studien oder standardisierten Behandlungsprogrammen geschehen, um diese offene Frage zu klären (Tabelle 2).
Initiale Therapieregime
Bei der Auswahl der initialen Medikamentenkombinationen sind außer Viruslast und Krankheitsstadium weitere Faktoren wie besondere Lebensweise, Komorbidität und andere notwendige Therapien zu berücksichtigen. Für eine wirksame Initialtherapie stehen folgende Optionen zur Verfügung (Tabelle 3):
- Kombination eines Proteaseinhibitors (PI) mit zwei nukleosidanalogen reverse Transkriptase-Inhibitoren (NRTI)
- Kombination eines nichtnukleosidanalogen reversen Transkriptase-Inhibitors (NNRTI) mit zwei NRTI
- Kombination von drei NRTI.
Der Stellenwert von Hydroxyurea und Adefovir in der Initialtherapie ist derzeit noch nicht geklärt. Beide Substanzen sind für diese Indikation bisher wenig untersucht und nicht zugelassen. Sie fallen deshalb aus der weiteren Betrachtung heraus.
Kombinationen mit Proteaseinhibitoren
Kombinationen aus zwei NRTI plus ein bis zwei PI führen im Vergleich zu einer stärkeren und länger anhaltenden Reduktion der Viruslast und zum stärkeren und länger anhaltenden Anstieg der CD4+-Zellen, als zweifache Nukleosidanalogakombinationen. Die Wirksamkeit der PI-Kombinationen ist im Gegensatz zu den anderen Optionen auch bei Patienten mit einem weit fortgeschrittenen Immundefekt nachgewiesen worden (9, 24).
Nachteile der gegenwärtig verfügbaren PI sind eine ungünstige Pharmakokinetik, die die Einnahme einer großen Zahl von Tabletten in engen Zeitintervallen erfordert und die Nebenwirkungen und Medikamenteninteraktionen. Metabolische Störungen wie Lipodystrophie, Insulinresistenz und Diabetes werden unter PI-Kombinationen häufiger als unter anderen Kombinationen beobachtet.
Kombinationen mit nichtnukleosidanalogen reversen Transkriptase-Inhibitoren
Für NNRTI in dreifacher Kombinationstherapie liegen mittlerweile Daten einer Vergleichsstudie mit Efavirenz plus Zidovudin (AZT) plus Lamivudin (3TC) versus Indinavir plus AZT plus 3TC über eine Dauer von 48 Wochen vor. Die Kombination mit Efavirenz war in allen Analysen auch bei Patienten mit mehr als 100 000 Kopien/ml Plasma der Kombination mit Indinavir bezüglich des Anteils der Patienten mit nicht nachweisbarer HIV-Last und der Verträglichkeit überlegen (22). Auch zur Kombination von Stavudin/Didanosin (d4T/ddI) und Nevirapin in der Initialtherapie zeigen Daten einer kontrollierten Studie, dass der Einsatz dieser Kombination zu ähnlichen Ergebnissen führt wie der Einsatz von d4T/ddI und Indinavir. Diese Studien wurden allerdings an Kollektiven mit nicht weit fortgeschrittenem Immundefekt durchgeführt und können vorläufig nicht auf Patienten mit weit fortgeschrittenem Immundefekt (zum Beispiel CD4+-Zellzahl < 100/µl) übertragen werden. Hierzu sind weitere Daten zur Effektivität erforderlich.
Vorteile der NNRTI-Kombinationen sind bessere Pharmakokinetik (Nevirapin wird zweimal täglich,
Efavirenz einmal täglich gegeben) und geringere Zahl von Tabletten. Efavirenz und Nevirapin werden ebenfalls über das Cytochrom-P450-System metabolisiert, Interaktionen mit anderen Medikamenten sind aus diesem Grund auch hier vorhanden, allerdings nicht so ausgeprägt wie bei Proteaseinhibitoren (18).
Kombinationen von drei Nukleosidanaloga
Zu dreifachen NRTI-Kombinationen liegen bisher zwei Studien mit einer noch kurzen Beobachtungszeit vor. Die Aktivität und Verträglichkeit einer Kombination Abacavir/AZT/ 3TC (dreifach NRTI) war in einer placebokontrollierten Vergleichsstudie (über 48 Wochen) vergleichbar der dreifachen Kombination Indinavir/Combivir (23). Die Kombination Didanosin/Stavudin/Lamivudin war in einer offenen randomisierten Studie in ihrer antiviralen Wirksamkeit bei niedriger Viruslast vergleichbar den Kombinationen Didanosin/Stavudin/Crixivan und Didanosin/Stavudin/Nevirapin. Vorteile der dreifachen NRTI-Kombination sind die einfache Dosierung (minimal zweimal täglich zwei Kapseln) und geringe Interaktionen mit anderen Therapeutika (18).
Bewertung
Die ersten beiden Therapieoptionen sind bezüglich ihrer antiretroviralen Wirksamkeit vergleichbar. Die Immunrekonstitution bei Patienten in weit fortgeschrittenem Krankheitsstadium wurde unter PI-freien Medikamentenkombinationen bisher nicht in gleichem Ausmaß belegt. Unterschiede im Nebenwirkungsspektrum sind vorhanden.
Als klinisch additiv wirksam mit Nukleosidanalogakombination haben sich bisher nur die Proteaseinhibitoren Indinavir, Ritonavir und Saquinavir erwiesen, allerdings nur für Patienten mit einer Zellzahl unter 350 CD4+-Zellen/mm3. Aufgrund dieser Daten sollte bei diesen Patienten mit weit fortgeschrittenem Immundefekt bei Therapiebeginn, wenn möglich, ein Proteaseinhibitor Bestandteil der initialen Kombination sein. Dreifache Nukleosidanalogakombinationen sollten aufgrund der noch kurzen Laufzeit der entsprechenden Studien nur als Alternative eingesetzt werden, wenn eine Therapie mit Proteaseinhibitoren oder NNRTI nicht durchführbar ist (17) (Tabelle 4).
Verlaufskontrollen und Monitoring
Die wichtigsten Laborparameter für die Verlaufsbeurteilung einer HIV-Infektion sind die quantitative Bestimmung der CD4+-Lymphozyten und der HIV-RNA. Sie sollten zum Zeitpunkt der Diagnosestellung und anschließend in circa zwei- bis dreimonatigen Abständen bestimmt werden, und zwar mit dem jeweils sensitivsten erhältlichen Test. Die Einleitung und Umstellungen einer Therapie sind Indikationen für kurzfristigere Kontrollen.
Bei Patienten unter Therapie, deren HIV-RNA unterhalb der Nachweisgrenze (zurzeit 50 Genomkopien/ml) liegt, sollte die Viruslast circa alle zwei bis drei Monate kontrolliert werden. Eine signifikante Veränderung der Virusreplikation ist ab einer Änderung von 0,5 bis 0,7 Zehnerpotenzen (entsprechend Veränderungen um den Faktor drei bis sechs) anzunehmen. Signifikante Veränderungen der CD4+-Werte sind ab einem Abfall von 30 Prozent für Absolutwerte oder um drei Prozent für Relativwerte anzunehmen. Insbesondere Messungen, die Anlass zu einer Neubewertung der Therapie geben, sollten kurzfristig wiederholt werden. In der Regel sind jedoch Messungen im Abstand von weniger als vier Wochen nicht notwendig.
Therapieerfolg und -versagen
Ein Therapieerfolg kann frühestens nach vier Wochen, oft erst nach drei Monaten und in Einzelfällen erst nach sechs Monaten beurteilt werden. Ein Absinken der HIV-Replikation unter die Nachweisgrenze ist als Therapieerfolg zu werten. Ein geringerer Abfall der HIV-RNA (eine Zehnerpotenz) nach vier Wochen oder das Ausbleiben des Abfalls unter die Nachweisgrenze innerhalb von maximal sechs Monaten, ist ein ungenügender Therapieerfolg und sollte Anlass sein, additive oder alternative Therapieregime zu erwägen.
Eine relevante Einbuße der Wirksamkeit liegt wahrscheinlich vor, wenn die HIV-RNA über den Nadir des Abfalls ansteigt. Von einem sekundären Versagen der Therapie ist auszugehen, wenn die HIV-RNA wieder auf einen Wert ansteigt, der nur noch eine Zehnerpotenz unterhalb des Ausgangswerts liegt.
Hinweise auf eine ungenügende Wirksamkeit sind ferner ein signifikanter Abfall der CD4+-Lymphozyten sowie eine weitere klinische Progression. Insbesondere ein Therapieversagen nach dem letzten Kriterium zu bewerten ist oft nicht einfach. Eine antiretrovirale Therapie kann virologisch wirksam, das Immunsystem aber bereits so schwer geschädigt sein, dass trotzdem eine opportunistische Erkrankung auftritt. Auch kann die Immunrekonstitution durch eine begonnene antiretrovirale Therapie zur Exazerbation von Erkrankungen führen (so genannte Immunrekonstitutionssyndrom).
Resistenztestung
Bei einem Teil der Patienten kommt es unter Therapie zu einem Wiederanstieg der Viruslast. Eine der Hauptursachen für das Therapieversagen ist eine Resistenzentwicklung gegen die eingesetzten Medikamente. Ein sinnvoller Wechsel der antiretroviralen Therapie in dieser Situation ist ohne Kenntnis der Virusresistenz schwierig. Zum einen ist die Zahl der möglichen sinnvollen Medikamentenkombinationen deutlich kleiner als die der auf dem Markt befindlichen Präparate, zum anderen sind für eine Reihe von Medikamenten Kreuzresistenzen beschrieben.
Zur Bestimmung der Resistenz sind genotypische und phänotypische Verfahren etabliert, die sich gegenseitig ergänzen. Der Nachweis entsprechender Resistenzmutationen auf der einen Seite und die funktionelle Testung der Virushemmung durch die antiretroviralen Substanzen auf der anderen Seite erlauben eine detaillierte Ermittlung wirksamer beziehungsweise unwirksamer Medikamente und somit eine gezielte Therapie (1, 3, 6, 16).
Während die Durchführung einer HIV-Resistenztestung vor dem Beginn einer antiretroviralen Therapie aufgrund des derzeitigen Wissenstands noch nicht als zwingend notwendig angesehen wird (C III), gibt es Konstellationen, in denen eine Resistenztestung durchgeführt werden sollte. Dies ist der Fall vor einem notwendigen Therapiewechsel aufgrund von Unwirksamkeit des bisherigen therapeutischen Regimes A II sowie bei Verdacht auf HIV-Infektion mit einem primär resistenten Virus (zum Beispiel bei einem antiretroviral vorbehandelten Patienten als vermuteter Infektionsquelle) (B III).
Serumspiegelbestimmung
Bei Versagen einer antiretroviralen Therapie sollte immer auch eine mangelnde Compliance oder Bioverfügbarkeit als möglicher Grund erwogen und ausgeschlossen werden. Serumkonzentrationen der PI und NNRTI weisen eine klare Korrelation mit Wirkungen und Nebenwirkungen auf. Serumspiegelkontrollen von NRTI sind nicht sinnvoll. Die Bestimmung von Serumspiegeln von PI und NNRTI können vor allem bei Hinweisen auf Absorptionsstörungen und bei komplexen Wirkstoffkombinationen, die zu Interaktionen führen können, sinnvoll sein (Tabelle 5).
Therapiewechsel und -unterbrechung
Änderungen der Therapie können aufgrund von Unwirksamkeit und Nebenwirkungen notwendig werden. Eine klare Definition eines Versagens einer antiretroviralen Therapie kann derzeit nicht gegeben werden. Eine Reihe von Experten sehen jeden kontrollierten Wiederanstieg der HIV-RNA vom nicht messbaren in den messbaren Bereich als Versagen an. Die konservativste Definition geht von einem Wiederanstieg in den Bereich von weniger als einer Zehnerpotenz unterhalb des Ausgangswerts aus. Das bei einem Therapieversagen auszuwählende Alternativregime sollte einen Wechsel möglichst aller Substanzen beinhalten sowie den Einsatz einer neuen Substanzklasse. Nicht entschieden werden kann derzeit, ob eine Fortsetzung einer virologisch unwirksamen Therapie einen Vorteil darstellt im Vergleich zum Absetzen, falls keine Möglichkeit zum sinnvollen Wechsel mehr besteht. Insbesondere Entscheidungen über Zweit- und Alternativtherapien erfordern Spezialkenntnisse und sollten nur von besonders erfahrenen und informierten Ärzten getroffen werden.
Eine Umstellung einer wirksamen Therapie bei Patienten mit schweren Nebenwirkungen ist selbstverständlich möglich. Dies ist die einzige klinische Situation, in der zum Austausch nur eines Medikaments geraten werden kann. Bei notwendigen Therapieunterbrechungen sind alle Substanzen gleichzeitig (gegebenenfalls unter Beachtung der pharmakologischen Daten) abzusetzen (B III). Unterbrechungen oder Pausen der antiretroviralen Therapie werden derzeit in mehreren Studien auf ihre Langzeitwirkung untersucht. Pausen außerhalb von Therapiestudien können nicht empfohlen werden.
Schwangere und Kinder
Es liegen Empfehlungen zur antiretroviralen Therapie bei HIV-infizierten Kindern vor (27). Zur Therapie in der Schwangerschaft und zur Postexpositionsprophylaxe nach HIV-Exposition sind deutsch-österreichische Empfehlungen verfasst worden (7, 20).
Die vorstehende Text wurde erarbeitet im Auftrage der Deutschen Aids-Gesellschaft (DAIG) und der Österreichischen Aids-Gesellschaft (ÖAG) sowie der Arznei­mittel­kommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ), der Deutschen Arbeitsgemeinschaft niedergelassener Ärzte in der Versorgung von HIV- und Aids-Patienten (DAGNÄ), der Deutschen Cochrane-Gruppe, der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie, der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft (DDG), der Deutschen Gesellschaft für Infektiologie (DGI), der Deutschen Gesellschaft für Innere Medizin (DGIM), der Deutschen Gesellschaft für Krankenhaushygiene (DGKH), der Deutschen Gesellschaft für Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie (DGMKG), der Deutschen Gesellschaft für Pneumologie (DGP), der Deutschen STD-Gesellschaft (DSTDG), der Deutschen Gesellschaft für Transfusionsmedizin und Immunhämatologie (DGTI), der Deutschen Vereinigung zur Bekämpfung der Viruskrankheiten (DVV) und der Kommission für Antivirale Chemotherapie der Gesellschaft für Virologie (GfV), der Deutschen Aids-Hilfe (DAH), Projekt Information, des Nationalen Referenzzentrums für Retroviren (NRZ), Erlangen und des Robert Koch-Instituts (RKI) unter der Mitarbeit von: C. Ambrecht, Düsseldorf, K. Arastèh, Berlin, A. Bader, Stuttgart, T. Berg, Potsdam, J. Bogner, München, W. Brockhaus, Nürnberg, N.H. Brockmeyer, Bochum, H.R. Brodt, Frankfurt (M.), H. Busch, Münster, H.W. Doerr, Frankfurt (M.), S. Dupke, Berlin, L. Ebert, Berlin, S. Esser, Essen, B. Fleckenstein, Erlangen, F.-D. Goebel, München, J. Gölz, Berlin, I. Grosch-Wörner, Berlin, L. Gürtler, Greifswald, M. Hartmann, Heidelberg, E.-B. Helm, Frankfurt, H. Jäger, München, H. Jablonowski, Salzgitter, J. Jarke, Hamburg , P. Kern, Ulm, H. Knechten, Aachen, T. Körner, Hannover, K. Korn, Erlangen, A. Kramer, Greifswald, R. H. Kriegel, Berlin, M. Kurowski, Berlin, M. L’age, Berlin, J. v. Lunzen, Hamburg, U. Marcus, Berlin,T. Mertens, Ulm, V. Miller, Frankfurt, A. Moll, Berlin, B. Pfeil, Leipzig, A. Plettenberg, Hamburg, H. Rasokat, Köln, T. Remè, Hamburg, A. Rieger, Wien, J. Rockstroh, Bonn, H. Rübsamen- Waigmann, Wuppertal, B. Ruf, Leipzig, J.A. Rump, Freiburg, A. Sakrauski, München, B. Salzberger, Köln, T. Schaberg, Rotenburg, I. Schedel, Hannover, B. Schmied, Wien, B. Schmidt, Erlangen, R.E. Schmidt, Hannover, H.-H.. Schmitz, Hamburg, H. Schöfer, Frankfurt (M.), M. Schrappe, Köln, S. Staszewski, Frankfurt (M.), I. Steidl, München,H.-J. Stellbrink, Hamburg, A. Stoehr, Hamburg, M. Stoll, Hannover, E. Tschachler, Wien, N. Vetter, Wien, B. Vielhaber, Berlin, A. Werner, Langen, R. Zangerle, Innsbruck.
zZitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 2001; 98: A 175–181 [Heft 4]

Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das über den Sonderdruck beim Verfasser und über das Internet (www.aerzteblatt.de) erhältlich ist.

Anschrift für die Verfasser:
Prof. Dr. med. Norbert H. Brockmeyer
Deutsche Aids-Gesellschaft (DAIG)
Dermatologische und Allergologische Klinik
der Ruhr-Universität
Gudrunstraße 56, 44791 Bochum


1 DAIG, Klinik für Dermatologie und Allergologie (Direktor: Prof. Dr. med. Peter Altmeyer) der Universität Bochum
2 Klinik I für Innere Medizin (Direktor: Prof. Dr. med. Volker Diehl) der Universität zu Köln
3 Institut für Medizinische Virologie (Direktor: Prof. Dr. med. Hans W. Doerr) der Universität Frankfurt/Main
4 Robert Koch-Institut (Direktor: Prof. Dr. med. Reinhard Kurth), Berlin
5 Medizinische Klinik III/Infektiologie (Direktor: Prof. Dr. med. Dieter Hoelzer) der Universität Frankfurt/Main


´Tabelle 2
Therapieindikationen und -empfehlung
Klinisch CD4+-Lymphozyten/µl HIV-RNA/ml Therapieempfehlung*
HIV-assoziierte Sympto- Alle Werte – A I
me und Erkrankungen
(CDC: B, C)
Asymptomatische < 350 – A I
Patienten
(CDC: A) 350–500 > 10 000–20 000 B II
Genomkopien
< 10 000–20 000 B III
Genomkopien
> 500 > 10 000–20 000 C II
Genomkopien
< 10 000–20 000 C III*
Genomkopien
Akutes retrovirales Alle Werte Alle Werte C II
Syndrom
* Die vorliegenden Studien sind nicht ohne weiteres anzuwenden auf Patienten mit niedriger Viruslast. Einige Experten würden in diesen Gruppen eine Therapie befürworten, viele Experten würden hier derzeit eine Therapie zurückstellen und den klinischen und Laborparameterverlauf
zunächst beobachten. CDC, Centers for Disease Control and Prevention; * siehe Tabelle 1


´Tabelle 1
Graduierung von Therapieempfehlungen
I II III
Auf der Basis mindestens Auf der Basis von Nach Expertenmeinung
einer randomisierten Studie Surrogatmarker-
mit klinischen Endpunkten* Studien
A Eindeutige Empfehlung A I A II A III
B Im Allgemeinen ratsam B I B II B III
C Vertretbar C I C II C III
D Im Allgemeinen abzulehnen D I D II D III
E Eindeutige Ablehnung E I E II E III
* Klinische Endpunktstudien werden aufgrund der geänderten Zulassungsbedingungen der Federal Drug Administration (FDA) und der European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (EMEA) für neue Substanzen nicht mehr durchgeführt



´Tabelle 3
Antiretrovirale Stoffklassen, Substanzen und Dosierung
Substanz beziehungsweise Handels- Wichtigste Diät- Dosis*1
Substanzgruppe name Nebenwirkungen Vorschrift
Reverse Transkriptase Selten
Inhibitoren – Laktatazidose – –
Nukleosidanaloga
Didanosin Videx Pankreatitis, Nüchtern 2 x 200 mg
Neuropathie einnehmen 2 x 2 Tbl.
Lamivudin Epivir Kopfschmerz – 2 x 150 mg
2 x 1 Tbl.
Stavudin Zerit Neuropathie, – 2 x 40 mg
Pankreatitis 2 x 1 Kps.
Zalcitabin Hivid Neuropathie, – 3 x 0,75 mg
orale Ulzera 3 x 1 Tbl.
Zidovudin Retrovir Neutropenie, Anämie – 2 x 250 mg
2 x 1 Kps.
Lamivudin Combivir Kopfschmerz – 2 x 150 mg +
Zidovudin Neutropenie, Anämie 300 mg, 2 x 1 Tbl.
Abacavir Ziagen Hypersensitivitäts- – 2 x 300 mg
syndrom 2 x 1 Tbl.
Protease-Inhibitoren*2 Glucoseintoleranz –
Fettstoffwechselstörung
Lipodystrophiesyndrom
*5
Indinavir Crixivan Nephrolithiasis, Nüchtern be- 3 x 800 mg
Hyperbilirubinämie ziehungsweise 3 x 2 Kps.
fettreduziert
einnehmen
Nelfinavir Viracept Diarrhö, Übelkeit Nicht nüchtern 3 x 750 mg
einnehmen 3 x 3 Tbl.
Saquinavir Invirase*3 Diarrhö, Übelkeit Mit protein-/ 2 x 400–600 mg
(meist mild) fettreicher 2 x 2–3 Kps.*3
Fortovase Kost 3 x 1 200 mg
einnehmen 3 x 6 Kps.
Ritonavir Norvir Diarrhö, Übelkeit 2 x 600 mg
Hypertriglyzeridämie 2 x 7,5 ml
Amprenavir Agenerase Diarrhö, Kopfschmerz, Nüchtern be- 2 x 1 200 mg
Arzneiexanthem ziehungsweise 2 x 8 Kps.
fettreduziert
einnehmen
Reverse Transkriptase Arzneireaktionen – –
Inhibitoren –
nichtnukleosidisch
Nevirapin Viramune Arzneiexanthem – 2 x 200 mg
2 x 1 Tbl.
Efavirenz*4 Sustiva, Psychotrope NW; – 1 x 600 mg
Stocrin Arzneiexanthem 1 x 3 Kps.
Delavirdin Rescriptor Arzneiexanthem – 3 x 400 mg
3 x 4 Tbl.
*1 Normale Nierenfunktion, Körpergewicht > 60 kg
*2 Alle Proteaseinhibitoren sind Inhibitoren des Cytochrom P450, Ritonavir ist der potenteste Inhibitor, einige Isoenzyme werden durch
Ritonavir auch induziert
*3 nur in Kombination mit erprobtem weiteren PI
*4 unterschiedliche Handelsnamen in Deutschland und Österreich
*5 Die Pathogenese des Lipodystrophiesyndroms ist noch ungeklärt. Lipodystrophiesyndrome werden auch, wenngleich seltener, bei Patienten beobachtet, die nicht mit Proteaseinhibitoren, sondern mit PI-freien Kombinationstherapien behandelt werden.



´Tabelle 4
Basiskombinationen und Kombinationspartner
Nukleosidanaloga Therapie- plus Proteaseinhibitor Therapie-
empfehlung*6 oder NNRTI oder empfehlung*6
dritter NRTI
Empfohlene Zidovudin + Lamivudin A I Indinavir A I/II*1
Zidovudin + Didanosin A I Ritonavir A I/II*1
Zidovudin + Zalcitabin C I Nelfinavir A II
Stavudin + Lamivudin A II Saquinavir SGC A II
Stavudin + Didanosin A II Nelfinavir und C II*2
Saquinavir (SGC)
Saquinavir (HGC) B II
und Ritonavir
Efavirenz A II
Indinavir + Ritonavir B II
Zidovudin + Lamivudin A I Abacavir B II*2, *3
Stavudin + Didanosin A II Nevirapin B II*2, *3
Delavirdin C II*2, *3
Stavudin + Didanosin C II*2, *3
+ Lamivudin
Im Allgemeinen 2 NRTI (s.o.) Ohne Kombination D II
2 NRTI (s.o.) Saquinavir HGC ein D II
keine oder zwei PI D II
Eindeutig Didanosin + Zalcitabin E III
Zidovudin + Stavudin E II Jeder
Zalcitabin + Stavudin E III Kombinationspartner
*1 Klinische Endpunktstudien mit Indinavir und Ritonavir (Evidenzgrundlage 1) nur für Patienten mit CD4+ < 200/µl, beziehungsweise mit CD4+ < 100/µl, ansonsten Evidenz 2 für beide
*2 Daten nur für kurze Beobachtungsdauer vorhanden beziehungsweise noch nicht ausreichend
*3 Es liegen wenig Daten zur Therapie von Patienten mit fortgeschrittenem Immundefekt (CD4 < 350/mm3) und Nukleosid-NNRTI-Kombinationen vor
*4 Klinisch wirksam, jedoch kurze Wirkdauer
*5 Bei den aufgeführten NRTI-Kombinationen additive Nebenwirkungen, identische Resistenzmechanismen oder kompetitive Phosphorylierung
*6 siehe Tabelle 1
NNRTI, Nichtnukleosidanaloge Reverse Transkriptase-Inhibitoren; NRTI, Nukleosidanaloge reverse Transkriptase-Inhibitoren; SGC, Softgel capsule; HGC, Hartgel capsule; PI, Proteaseinhibitor



´Tabelle 5
Interaktionen: Proteaseinhibitoren + Nichtnukleosidanaloge reverse Transkriptase-
Inhibitoren
Indinavir Ritonavir Saquinavir Nelfinavir Nevirapin Delavirdin Efavirenz
(IDV) (RTV) (SQV) (NFV) (NVP) (DLV) (EFV)
IDV IDV 5x­ IDV« IDV 50 %­ IDV 28 %­ IDV 40 %­ IDV 30-
RTV« SQV 4–7x­ NFV 80 %­ NVP« DLV« 35 %¯
RTV RTV« RTV« RTV 15 %¯ RTV 70 %­ RTV 20 %­
SQV 20x­ NFV 1,5x­ EFV 20 %­
SQV SQV 3–5x­ SQV 25 %¯ SQV 5x­ SQV 60 %¯
NFV 20 %­ NVP <5 %¯ EFV 10 %¯
NFV NVP 10%¯ NFV 2x­ NFV 26 %­
50 %­
NFV 10 %­ DLV 50 %¯
NVP keine Daten keine Daten
DLV keine Daten
EFV
PI, Proteaseinhibitor; NNRTI, Nichtnukleosidaler reverse Transkriptase-Inhibitor;­ , Serumkonzentrationserhöhung; «, keine Wechselwirkung; ¯, Serumkonzentrationsabnahme
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